Клинико-конституциональные взаимосвязи при остром лимфобластном лейкозе у детей

Актуальность проблемы. Злокачественные опухоли кроветворной ткани у детей представляют серьёзную медико-социальную проблему. Одним из самых распространенных злокачественных процессов детского возраста, на долго которого приходится до 30% всех онкологических заболеваний у детей является острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) (Карачунский А.И., 1999; Тепаев Р. Ф., 2003; Писарева Л. Ф. с соавт., 2004; Friedmann A.M., Weinstein Н. J., 2000; Pui C.H., 2004).

С современных позиций OJIJI определяется как клинически гетерогенное клональное злокачественное новообразование из незрелых лимфопоэтических предшественников, имеющих определенные генетические и иммунофенотипичес-кие характеристики (Воробьёв А.И., 2002; Байдун JI.B., 1997; Волкова М. А., 2001; Белогурова М. Б., 2002; Мякова Н. В., 2004; Scheinberg D.A., 1997). Современные стандарты терапии OJIJI у детей, сформированные в последние десятилетия, перевели заболевание из разряда «фатальных» в категорию «излечиваемых» на 70−80% (Карачунский А.И., 1995; Владимирская Е. Б., 1998; Дурнов Л. А., 2001).

К настоящему времени проблема лейкозогенеза достаточно широко освещена в литературе (Румянцев А.Г., Владимирская Е. Б., 1995; Алексеев Н. А., 1998; Дурнов Л. А., 2001; Sinnett D. et al., 2000; Wen W. et al., 2002; Joseph T. et al., 2004; Pui C.H., 2004; Taub J.W., 2004). Однако до настоящего времени наименее изученной остаётся роль конституциональных факторов в возникновении, особенностях течения и исходов опухолевого процесса. В то же время, учение о конституциях является фундаментальной теорией познания человека, что основано на представлении о соматопсихической целостности человеческого организма. Морфофеноти-пические особенности индивидуума необходимо учитывать не только в качестве предиктора возникновения заболевания, но и как фактора, определяющего особенности клиники и течения мультифакториальных болезней (Студеникин М.Я., 1979; Агаджанян Н. А. с соавт., 1995; Корнетов Н. А., 1997, 1998, 2004; Никитюк Б. А., Корнетов Н. А., 1998; Мороз В. М., Никитюк Б. А., 1998). В настоящее время накоплены данные о клинико-конституциональных закономерностях при сердечно-сосудистых, эндокринных, психических заболеваниях, патологии желудочно-кишечного тракта, как у взрослых, так и у детей (Корнетов Н.А., 1986; Губина-Вакулик Г. И., 1995; Лукоянов Ю. Е., 1995; Загромова Т. А., 1996; Шитьковская Е. П., 2001; Смирнов Н. И., 2002; Андреева А. Ю., 2004; Цатурян Л. Д., 2004; Raud-sepp L., Jurimae Т., 1995). Однако при злокачественных новообразованиях у детей, и в частности при ОЛЛ, не проводились целенаправленные исследования в рамках современных подходов, принятых в клинической антропологии. Отсутствуют работы, в которых бы был проведён анализ конституциональной предрасположенности к злокачественным заболеваниям у детей, клинического полиморфизма и особенностей исхода заболевания у больных с различными соматотипологическими характеристиками. Хотя отдельные указания на предрасположенность к острым лейкозам детей с повышенным физическим развитием и своеобразным оформлением черт лица в виде наклонности к макросомии встречаются в литературе (Кис-ляк Н.С., 1972; Воронцов И. М., 1975; Алексеев Н. А., Воронцов И. М., 1988). Исходя из этого, несомненный научный интерес представляет изучение роли конституционального фактора при ОЛЛ, в частности в определении макроморфологиче-ских и психодинамических характеристик больных, а также исследование особенностей современного клинического течения, побочных проявлений химиотерапии и исходов ОЛЛ у пациентов с различным конституционально-морфологическим типом телосложения. Можно полагать, что дифференцированная оценка клинико-конституциональных взаимосвязей при ОЛЛ у детей даст возможность выделить конституционально-зависимые признаки болезни и факторы риска, позволит индивидуализировать прогноз и терапию, а это в свою очередь улучшит результаты лечения заболевания. В связи с этим данное исследование представляет не только научный интерес, но имеет и практическую значимость.

Цель исследования. Установить частоту возникновения, современные особенности клинического течения и исходов OJIJI, характеристики черт темперамента в зависимости от конституционального типа телосложения пациентов для обоснования новых факторов риска возникновения и прогноза заболевания. Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости основных конституционально-морфологических типов у больных OJIJI в сравнении с группой здоровых детей и пациентов с тромбоцитопенической пурпурой.

2. Провести анализ преморбидного фона и клинических проявлений OJIJI в зависимости от конституциональных типов телосложения больного.

3. Определить частоту и тяжесть побочных эффектов химиотерапии в зависимости от конституционально-морфологического профиля больного.

4. Выявить взаимосвязь антропометрических характеристик больного с особенностями клинических проявлений, течением и исходом заболевания.

5. Изучить особенности характеристик темперамента у детей с OJIJI с различными морфофенотипами конституции.

6. Оценить прогностическую значимость конституционально-морфологического фактора на исход OJIJI у детей.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-антропометри-ческое обследование больных OJIJI на основании изучения взаимосвязей преморбидного фона, современных клинических проявлений, характера течения заболевания и соматотипических характеристик больных, что позволило выделить конституционально-зависимые признаки болезни. Исследована структура конституционально-морфологических типов больных OJIJI и обнаружено увеличение удельного веса пациентов с дигестивным соматотипом. Установлена наибольшая выраженность побочных эффектов химиотерапии при лечении по протоколу ALL-BFM-90m у детей с дигестивным типом телосложения. Выделен новый фактор риска развития рецидива заболевания. Впервые показана зависимость исхода OJIJI от соматотипической дифференциации больных, при этом выявлен существенно более неблагоприятный прогноз у детей с дигестивным морфофенотипом конституции, что проявлялось снижением показателей бессобытийной и общей выживаемости у этих больных. Дифференцированы и описаны типологические черты темперамента у детей с OJIJI.

Практическая значимость работы. Результаты исследования существенно расширяют представления о роли конституционального фактора при OJIJI. Полученные данные формируют новые представления о закономерных связях между соматотипическими показателями больных и особенностями клинических проявлений, течения и исходов OJIJI у детей, определяя возможность выделения конституционально-зависимых признаков заболевания. Разработан новый самостоятельный неблагоприятный прогностический фактор риска при OJIJI. Включение конституционально-морфологических характеристик в анализ исходов OJIJI у детей позволит индивидуализировать прогноз и формировать адекватную терапевтическую стратегию. Описанные индивидуальные психотипологические особенности пациентов с OJIJI позволят повысить эффективность психологической помощи данной категории больных с целью профилактики развития психических расстройств и социальной дезадаптации как в остром периоде заболевания, так и на этапе реабилитации.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу гематологического отделения детской клиники СибГМУ. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета и поликлинической педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней СибГМУ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150летию со дня рождения академика И. П. Павлова (Томск, 1999), межрегиональной конференции молодых учёных (Самара, 2002), 10-й научно-практической конференции по гастроэнтерологии (Томск, 2002), V Сибирском международном физиологическом съезде (Томск, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы. Из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАКом, 2 работы — в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 рисунком и 16 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 187 отечественных и 102 иностранных источников.

ВЫВОДЫ.

1. Установлены отличительные черты конституционально-морфологической структуры пациентов, страдающих ОЛЛ. Среди детей с ОЛЛ обнаружено статистически значимое увеличение удельного веса пациентов с дигестивным соматотипом и снижение количества детей с торакально-мышечным типом телосложения по сравнению с контролем. Сопоставление ОЛЛ и тромбоцитопенической пурпуры показало, что при лейкозе у больных чаще отмечался дигестивный тип телосложения, и реже — торакально-мышечный морфофенотип.

2. Выявлены следующие особенности физического развития при различных конституционально-морфологических типах у больных с ОЛЛ: при дигестивном типе конституции у детей чаще определяется избыточная масса тела и преобладание поперечного ростадля пациентов с торакально-мышечным соматотипом характерны нормальные показатели питания ребёнка и мезоморфияпри астеноидном морфофенотипе чаще выявляется микросоматический тип, дисгармоничное физическое развитие, дефицит массы тела, долихоморфия. Отмечается повышение доли детей с дисгармоничным физическим развитием при ОЛЛ.

3. Определены конституционально предпочтительные клинические проявления ОЛЛ у детей: для больных с дигестивным типом телосложения характерно начало лейкоза в более позднем возрасте, преобладание в клинической картине значительной спленомегалии, выраженного костно-суставного, геморрагического и интоксикационного синдромовпациентам с торакально-мышечным конституциональным типом свойственна значительная периферическая лимфаденопатия.

4. Частота осложнений химиотерапии при ОЛЛ неодинакова при различных типах конституции. Большая частота и степень их выраженности сопряжена с дигестивным морфофенотипом в виде тяжёлых стоматитов, труднопереносимой рвоты, ге-патотоксичности, панкреатопатии, периферической нейропатии.

5. Существенно более плохой прогноз острого лимфобластного лейкоза отмечается у больных с дигестивным соматотипом, а именно — частое (37,5%) развитие рецидивов заболевания и самые низкие показателями общей (54,2%) и бессобытийной (50%) выживаемости.

6. Существуют различия черт темперамента у здоровых детей и больных острым лимфобластным лейкозом. Выявленные характеристики темперамента при лейкозах ассоциированы с типом телосложения: у пациентов с дигестивным соматотипом выражены гипокинетические расстройства с дефицитом внимания и неритмичным, импульсивным реагированием.

7. Конституционально-морфологический статус больного можно характеризовать как новый прогностический фенотипический маркер ОЛЛ у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При постановке диагноза острого лимфобластного лейкоза больным рекомендуется проведение соматотипологической диагностики с оценкой конституционально-морфологического статуса ребёнка.

2. Конституционально-морфологический тип больного острым лимфобластным лейкозом необходимо учитывать при формировании групп риска развития рецидива заболевания. Принадлежность пациента к дигестивному соматотипу следует считать неблагоприятным фактором при определении прогноза заболевания.

3. Конституциональная принадлежность больного с острым лимфобластным лейкозом должна учитываться при разработке новых протоколов полихимиотерапии и принципов сопроводительного лечения с интенсификацией терапии для категории больных с дигестивным типом телосложения.

4. Выявленные типологические особенности темперамента больных (повышенная отвлекаемость, нарушение моторной активности) требуют своевременной профилактики развития психических расстройств и социальной дезадаптации у детей с острым лимфобластным лейкозом. Необходимо внедрение консультативной психиатрии в практику работы детского гематологического отделения и индивидуализация проводимых психологических корректирующих мероприятий в зависимости от конституционально-морфологического статуса больного в остром периоде заболевания и на этапе реабилитации.