Разработка и исследование мази из эфирного масла душицы мелкоцветковой на основе бентонита

Актуальность проблемы. За последние годы в мире ясно очертилась тенденция ускоренного роста потребностей в медикаментах. Значительная часть этих потребностей удовлетворяется препаратами, полученными из лекарственного сырья природного происхождения. Проверка 20 тысяч рецептов, выданных в Республике Таджикистан (РТ) за один год, показала, что 43% из них — это именно лекарства, полученные из сырья растительного и минерального происхождения. О росте потребностей в этих лечебных средствах, в том числе производимых из эфирномасличных растений, говорят и факты всё- более усиливающегося спроса на них на мировом рынке, а также непрерывное увеличение цен на такие лекарства.

Одним из факторов, влияющих на популярность природных лечебных средств и возвращение к ним, является то, что они, несомненно, отвечают одному из наиболее правильных направлений в развитии лечебного дела, а также соответствуют важной проблеме современности — проблеме охраны окружающей среды.

Таджикистан разнообразен: по условиям, благоприятствующим развитию растительного мира. Низкие и высокие равнины и речные долины, высочайшие цепи гор, разнообразие почвенных условий и климата, сравнительно большое количество солнечных дней в году — это существенные факторы для формирования растительного богатства республики.

Несмотря на сравнительно малую площадь, в Таджикистане произрастает около 4500 видов высших растений [98], в то время как в Англии, по площади намного превосходящей РТ, имеется лишь 1500 видов. По предварительным подсчётам, около 1500 видов лекарственных растений, произрастающих в Таджикистане, применяется в народной медицине республики и лишь небольшая часть их используется в научной медицине.

Из лекарственного сырья нерастительного происхождения особенным богатством отличается минеральное сырьё- республики, из которого наиболее перспективным для фармацевтического производства на данном этапе оказались местные бентонитовые глины (БГ).

После приобретения суверенитета в Таджикистане, при Министерстве здравоохранения (МЗ) республики, был создан Научно-экспериментально-производственный фармацевтический Центр по разработке новых лекарственных препаратов на основе местного сырья (НЭПФЦ), что позволило интенсифицировать фитохимические и технологические исследования. Значительная научно-исследовательская работа (НИР) по изучению отечественных лечебных растений и минералов привела к накоплению знаний и опыта, на базе которых создаётся промышленное производство как классических, так и новых лечебных средств из сырья природного происхождения.

Поэтому, расширение исследований местного сырья, с целью его использования для производства лекарственных препаратов, свидетельствует об актуальности данной диссертационной работы, её- практическом значении для фармацевтической отрасли.

Диссертационная работа «Разработка и исследование мази из эфирного масла душицы мелкоцветковой на основе бентонита» является составной частью исследований, проводимых НЭПФЦ в тесном многолетнем сотрудничестве с научными учреждениями СНГ, особенно с Московской медицинской академией им. И. М. Сеченова.

Цель и задачи исследования

Основной целью настоящей работы является создание новой лекарственной формы на основе перспективного местного сырья. Для этого необходимо было решить следующие основные задачи:

— изучить необходимые при. разработке новой лекарственной формы химические, физико-химические и технологические свойства бентонитовых глин Таджикистана (БГТ) как фармацевтического сырья, перспективного для этой цели;

— выделить эфирное масло (ЭМ) из душицы мелкоцветковой и исследовать его химический состав;

— провести комплекс физико-химических и биофармацевтических исследований, необходимых при разработке рационального состава и технологии мази из ЭМ душицы мелкоцветковой на основе БГТ;

— изучить микробиологическую и фармакологическую активность субстанции и мази из ЭМ душицы мелкоцветковой на основе БГТ;

— изучить стабильность мази при её- хранении;

— подготовить нормативно-техническую документацию на сырьё- и разрабатываемую лекарственную форму.

Научная новизна и теоретическая значимость результатов исследований. Впервые в отечественной практике показана возможность комплексного исследования сырья местного происхождения для получения лекарственных препаратов. Доказана пригодность БГТ для использования в фармацевтической науке и производстве. Установлена зависимость качества бентонитов от степени их набухания, содержания щелочных и щелочноземельных элементов. В результате комплекса физико-химических и биофармацевтических исследований ЭМ душицы мелкоцветковой и БГТ получена лекарственная форма — мазь «Субинак». Она рекомендуется как противомик-робное и бактерицидное средство. Изучена стабильность разработанной мази и определён срок её- годности.

Практическая значимость работы. Доказана практическая ценность для фармацевтического производства природного сырья Таджикистана — БГ и ЭМ душицы мелкоцветковой. Впервые установлено, что наиболее пригодными к использованию в качестве мазевых основ являются бентониты, выявленные в месторождениях Гулён, Султанабад и Чоркух. Впервые получено ЭМ (и изучен его химический состав) из душицы мелкоцветковой как фармакологически ценного сырья, имеющего потенциальные запасы в Республике Таджикистан и поэтому являющегося перспективным для фармацевтического производства. Определены характеристики предлагаемого для технологических процессов сырья — ЭМ душицы мелкоцветковой и местных БГ. Разработаны состав и технология мази из этого сырья, получившей название «Субинак». Проведено доклиническое изучение разрабатываемой лекарственной формы (прил. 7, 8). Подготовлена нормативно-техническая документация на сырьё-, используемое при производстве мази «Субинак» и на саму мазь, на основании которой составлена Временная фармакопейная статья (ВФС, прил. 3). Составлены лабораторный и производственный регламенты на мазь «Субинак» (прил. 4 и 9). Получен акт о внедрении научно-технической разработки в производство на базе фармацевтической фабрики МЗ РТ (прил. 6). Результаты диссертационных исследований внедрены в учебный процесс в Таджикском государственном медицинском университете им. Абуали ибн Сино (прил. 10) и на кафедре фармакологии с курсом технологии лекарств факультета последипломного профессионального образования провизоров Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (прил. 11).

Положения, выносимые на защиту:

1. Характеристики БГТ и ЭМ душицы мелкоцветковой как фармацевтического сырья.

2. Степень пригодности БГТ и ЭМ душицы мелкоцветковой для фармацевтической технологии.

3. Разработка лекарственной формы из ЭМ душицы мелкоцветковой на основе БГТ.

4. Биологическая оценка разработанной лекарственной формы из ЭМ душицы на основе БГТ.

5. Результаты определения показателей качества мази «Субинак».

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001 г.) — международной научной конференции «Экологические особенности биологического разнообразия» при Академии наук Республики Таджикистан (АН РТ), (Душанбе, 2002 г.) — республиканской конференции «Достижения в области химии и химической технологии» при институте химии АН РТ (Душанбе, 2002 г.) — республиканской научной' конференции «Актуальные проблемы производства лекарственных препаратов на основе местного сырья» при НЭПФЦ МЗ РТ (Душанбе, 2002 г.) — международной научно-практической конференции «Современное состояние водных ресурсов Таджикистана — проблемы и перспективы рационального использования» при АН РТ (Душанбе, 2003 г.).

Публикация материалов диссертации. По теме диссертации зарегистрирована в Национальном патентно-информационном центре РТ заявка на изобретение (per. № 3 000 788 от 10.06.2003 г.), подготовлены три ВФС и опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц, 9 рисунков, состоит из: введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследований, трёх глав экспериментальных исследований и их обсуждения, общих выводов, списка литературы, включающего 198 литературных источников, в том числе 76 на иностранных языках, и 11 приложений.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы.

В обзоре литературы (глава 1) проводится анализ отечественной и зарубежной литературы по проблеме современного состояния исследований бентонитовых глинистых минералов различных месторождений, использованию их в качестве мазевых основ, а также анализ сведений, касающихся биологической активности ЭМ из природного растительного сырья Таджикистана.

В главе 2 представлены характеристики объектов и методов исследования. Приведены методики физико-химического, технологического, микробиологического методов исследования БГ и ЭМ душицы мелкоцветковой и разрабатываемой лекарственной формы.

В главе 3 приводятся результаты подбора способа очистки БГТ, исследований химических и физико-химических характеристик бентонитов, их стандартизация.

В главе 4 представлена технология получения ЭМ душицы мелкоцветковой, его характеристики, стандартизация и результаты изучения его биологической активности.

Глава 5 посвящена разработке составов и технологии мази из ЭМ душицы мелкоцветковой на основе БГТ и изучению её- биофармацевтических, микробиологических и фармакологических характеристик, а также определению сроков годности мази.

В приложениях включены материалы, подтверждающие внедрение результатов исследований в практику.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. На основании химических и физико-химических методов анализа доказана перспективность использования в фармацевтической практике бентонитовых глин Таджикистана. Установлена идентичность минералогического состава бентонитов Таджикистана известным в мире бентонитовым глинам по содержанию в них монтмориллонита. Показано, что незначительные отличия их физико-химических и технологических свойств зависят от различий в количественном соотношении обменных катионов.

2. Проведено определение общей обменной ё-мкости исследуемых бентонитовых глин и выявлена их ионообменная (катионная) способность. Установлены наиболее высокие значения ё-мкости катионного обмена у бентонита Салтанабадского месторождения, связанные с большим содержанием в нем катионов натрия, что свидетельствовало о высоком качестве данного минерала.

3. Термогравиметрическим методом исследования установлены отличия свойств бентонитов различных месторождений Таджикистана по содержанию в них свободной, связанной и гидроксильной воды. Отмечено, что слабая набухаемость отдельных образцов глин связана с низким содержанием в них гидроксильной воды. Установлена прямопропорциональная зависимость степени набухаемости бентонитов от содержания в них гидроксильной воды. По показателю степени набухаемости и гелеобразования отобран наиболее перспективный для использования в качестве мазевой основы бентонит Сул-танабадского месторождения.

4. Доказана высокая противомикробная активность эфирного масла душицы мелкоцветковой. Показано, что противомикробная активность изучаемого эфирного масла не снижается при сорбировании его бентонитом Султанабадского месторождения, отобранным в качестве основного объекта исследования.

5. Проведена сравнительная оценка противомикробной активности мази с эфирным маслом душицы мелкоцветковой в сравнении с аналогичными по фармакологическому действию мазями, зарегистрированными в России и Таджикистане. Показано, что противомикробная активность разработанной мази на бентонитовой основе значительно превышает бактерицидность известных препаратов.

6. Результаты изучения фармакокинетических параметров разработанной лекарственной формы показали высокую скорость высвобождения эфирного масла душицы из бентонитовой основы, что свидетельствовало о правильности подбора состава потенциального лекарственного препарата «Субинак». Доклиническое исследование мази эфирного масла душицы, проведённые на двух видах животных, подтвердили высокий противомикробный эффект препарата.

7. В процессе хранения мази «Субинак» при повышенной температуре, температуре холодильной камеры и в естественных условиях установлен срок годности лекарственной формы, который составил не менее двух лет.

8. На основании проведенных физико-химических и биофармацевтических исследований, а также результатов изучения специфической активности бентонитов и эфирного масла душицы мелкоцветковой, разработан технологический регламент на получение мази из эфирного масла душицы мелкоцветковой на основе бентонита. Фармакопейным комитетом МЗ Таджикистана утверждены три ВФС на бентонит медицинский, масло душицы мелкоцветковой и мазь «Субинак».