Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Фармакологическое исследование тилорона в эксперименте

Диссертация: Фармакологическое исследование тилорона в эксперименте
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Одной из задач хирургов и травматологов является поиск и применение новых методов и подходов в лечении-и восстановлении повреждений кожных покровов различной этиологии в целях ускорения репаративных процессов, что в итоге будет способствовать скорейшему выздоровлению пострадавших. Тилорон обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, бактерицидным действием и таким образом, возможно, может… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ДЕРМАТОЗОВ
    • 1. 2. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
    • 1. 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТИЛОРОНА
    • 1. 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПЕРФТОРАНА

Фармакологическое исследование тилорона в эксперименте (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы

На рубеже XX и XXI веков регистрируется прогрессивный рост заболеваемости дерматозами, что делает актуальным разработку новых методов их лечения. Дерматозы — собирательное обозначение, объединяющее различные врождённые и приобретённые патологические состояния кожи, обусловленные как экзогенными, так и эндогенными причинами. В современной' литературе описано около 2000 дерматозов. В зависимости от нозологической формы изменения кожи могут иметь локальный или распространенный характерпротекать остро либо хронически с рецидивирующим или непрерывно прогрессирующим течением [3]. Особенно быстрый рост распространенности дерматозов регистрируется в индустриально развитых странах. Болезни кожи и подкожной клетчатки, по данным Федеральной службы государственной статистики, занимают в Российской Федерации третье место по количеству диагнозов, установленных впервые в жизни. По результатам зарубежных исследований, 10% первичных обращений к врачам общей практики обусловлены дерматологическими заболеваниями. В США каждый тринадцатый пациент посещает врача в связи с кожными заболеваниями [95]. Причём в структуре кожной патологии отмечается тенденция к значительному удельному росту хронических дерматозов. По литературным данным в 4867% течение дерматологических заболеваний носит хронический характер с фазами обострений или персистирующую подострую форму [34]. Тенденция к хронизации и торпидности течения заболеваний объясняется появлением новых этиологических факторов и снижением иммунологического статуса в популяции [2].

В клинической практике врачи часто сталкиваются с контактной гиперчувствительностью кожи, которая проявляется в виде воспаления, возникающего после непосредственного воздействия на кожу различных экзогенных химических веществ: дерматотоксичностью обладают многочисленные химические вещества, применяемые на производстве, в сельском хозяйстве, быту, фармацевтике. Контактный дерматит встречается у 10% населения, т. е 650 млн. людей. Показатель заболеваемости контактным дерматитом в разных странах варьирует в зависимости от степени индустриализации и воздействия различных химических факторов' [95]. Одним из клинических проявлений сосудистой и неврологической патологии являются ишемические и нейротрофические расстройства кожи преимущественнонижних конечностей. Рост сосудистых и неврологических заболеваний в промышленно развитых странах в последнее время принимает характер пандемии, приобретая в связи с этим особо актуальную медицинскую и социальную роль. Хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей страдает около 2−3% населения планеты. В США и Западной Европе данный диагноз установлен у 6,3 млн. лиц. При этом* действительное число данных больных 18,5 млн.(9,5% населения старше 50 лет). У большого количества этих больных возникают трофические нарушения кожи [110].

Примерно в половине случаев, при первом обращении больного по поводу диабета, у него уже имеются признаки трофических изменений нижних конечностей. При длительно существующем сахарном диабете почти у 80% лиц наблюдаются различные дерматозы, связанные с нарушением обмена веществ, снижением защитной функции кожи и нарушением микроциркуляции. В настоящее время в мире насчитывается более 150 миллионов больных сахарным диабетом. При сахарном диабете 2 типа поражение артерий нижних конечностей встречается в 3−5 раз чащечем у людей без сахарного диабета. Течение атеросклероза при сахарном диабете гораздо агрессивнее, частота критической ишемии нижних конечностей значительно выше, чем в остальной популяции. Поражение сосудов при сахарном диабете делится на макроангиопатию (артерии) и микроангиопатию (капилляры и артериолы). Снижение движения крови в микрососудистом русле на фоне поражения, как магистральных артерий, так и капилляров, приводит к развитию некроза участков тканей кожи стопы. Трофические нарушения кожи голеней и стоп при сахарном диабете возникают как в результате диабетических ангиопатий, так и вследствие поражения нервов — диабетической полинейропатии. Одновременное наличие патологии сосудов, диабетического поражения нервов, трофических расстройств стопы обусловили появление специфического термина — «диабетическая стопа». Усугубляет этот процесс снижение иммунитета и присоединяющаяся инфекция. По данным Американской «Диабетической Ассоциации различные* формы диабетической стопы развиваются у 70% больных диабетом [Л 08].

За*, последнее время (для, решения проблемы дерматозов предложено много новых высокоэффективных препаратов, существенно повысивших лечебные возможности врача, однако в ряде клинических форм отмечается резистентность к проводимой терапии [34].

Увеличение числа больных, их социальная дезадаптация придают особую научно — практическую и социальную значимость-вопросам лечения дерматозов. Это диктует необходимость постоянного поиска новых препаратов, применение которых позволит повысить качество терапии. В современной клинической практике существенно возросли требования к качеству лекарственных препаратов, используемых в терапии дерматозов: Они должны активно воздействовать на этиологию и патогенез заболевания, хорошо переноситься, иметь высокий профиль безопасности, обладать длительным действием, не требующим’многократного применения, и не ограничивать. социальную и профессиональную активность пациента и, как следствиеэтого, существенно улучшать качество жизни [37]. При этом неотъемлемой частью комплексного лечения дерматозов, а иногда и наиболее важным направлением является наружная терапия. Топические препараты, непосредственно воздействуя на очаг поражения, эффективно дополняют системное лечение. При наружном нанесении достигается максимально интенсивное влияние на патологический очаг, с незначительными системными проявлениями, а, следовательно, минимальными побочными действиями [93].

Цель исследования:

Изучение противовоспалительной и репаративной активности тилорона при различных путях введения на экспериментальных моделях патологии кожи.

Основные задачи исследования:

1. Провести исследования по определению ЛД50 и категории токсичности тилорона в соответствии с международной системой классификации токсичности веществ GHS (Globally Harmonised Integrated Classification System for Human Health and Environmental Hazards of Chemical Substances and Mixtures: Acute toxicity hazard categories) [117].

2. Разработать экспериментальные модели химически индуцированного облигатными раздражителями простого контактного дерматита и нейротро-фических изменений кожи.

3. Провести исследование противовоспалительного и репаративного эффекта тилорона при различных путях введения на экспериментальных моделях патологии кожи.

4. Определить эффективность комбинации тилорона с перифокальным подкожным обкалыванием перфтораном на экспериментальных моделях па—тологии кожи.

5. На основании полученных данных сформулировать рекомендации по клиническому применению тилорона при патологии кожи.

Научная новизна

Ввиду отсутствия литературных данных впервые определены ЛД50 и категория токсичности тилорона при ректальном, подкожном и внутримышечном введении по международной системе классификации токсичности веществ GHS соответствующие 3 категории токсичности. Разработаны новые экспериментальные модели простого контактного дерматита и патологических изменений кожи при денервации и нарушении кровоснабжения, которые могут быть рекомендованы для неклинических исследований лекарственных препаратов. Разработана оригинальная методика трансабдоминальной катетеризации тонкого кишечника для длительного энтерального введения исследуемых веществ. Проведено исследование противовоспалительного и репаративного эффекта тилорона при различных путях введения в виде монотерапии и в комбинации с подкожным перифокальным обкалыванием перфтораном на экспериментальных моделях патологии кожи.

Впервые доказана терапевтическая 'эффективность тилорона при наружном, подкожном и тонкокишечном введении в* виде монотерапии и в комбинации с перфтораном на экспериментальной, модели* патологии кожи, вызванной нарушением иннервации и кровоснабжения:

Научно-практическая значимость исследования

Выполненное исследование по изучению эффективности различных лекарственных форм тилорона на экспериментальной модели патологии кожи вызванной нарушением кровоснабжения и иннервации является обоснованием целесообразности проведения их клинических испытаний. Разработанные экспериментальные модели простого химического контактного дерматита, патологических изменений кожи при локальном нарушении артериального кровотока, и иннервации пригодны для изучения ранозаживляющих эффектов, как физических агентов, так и фармакологических веществ. Разработанная методика трансабдоминальной катетеризации тонкого кишечника может быть использована в практике физиологических исследований и неклинического испытания энтеральных лекарственных средств. Полученные данные о синергизме терапевтического эффекта комбинации тилорона с перифокальным подкожным обкалыванием перфтораном при патологии кожи могут служить основанием для дальнейших клинических исследований. Выявленный достоверный терапевтический эффект трансабдоминального введения тилорона в тонкий кишечник, является обоснованием разработки ки-шечнорастворимых (защищенных) пероральных лекарственных форм тилорона. Можно предположить увеличение эффективности защищенных пероральных форм тилорона и при других патологических состояниях. Доказана неэффективность мази тилорона при экспериментальном простом контактном дерматите и пероральных и инъекционных форм тилорона при ожоговой ране.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведённых исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии, биохимии и микробиологии* ПятГ-ФА (акты об’использовании результатов НИР, составленные на основе информационного письма «Фармакологическое исследование тилорона в эксперименте» от 20 апреля 2011 года). Основные положения, выносимые на защиту:

1. ЛД50 тилорона при однократном внутримышечном введении является1 180 мг/кг, при однократном подкожном введении 300 мг/кг, при ректальном введении 800 мг/кг. Тилорон при ректальном, подкожном и внутримышечном введении относится к 3 категории токсичности в соответствии с международной системой классификации токсичности веществ GHS.

2. Разработанные экспериментальные модели простого контактного дерматита, патологии кожи при нарушении артериального кровотока^ и иннервации, трансабдоминального дуоденального катетера могут быть рекомендованы для физиологических и неклинических исследований.

3. Тилорон при наружном, подкожном и дуоденальном введенииюказыва-ет выраженное противовоспалительное и репаративное действие на экспериментальной модели патологии кожи, вызванной нарушением кровоснабжения и иннервации.

4. Доказана неэффективность мази тилорона при экспериментальном простом контактном дерматите, пероральных и инъекционных форм тилорона при ожоговой ране, внутрижелудочного введения водного раствора тилорона при патологии кожи вызванной денервацией и нарушением кровоснабжения.

5. Выявленный достоверный терапевтический эффект трансабдоминального введения тилорона в тонкий кишечник, при экспериментальной патологии кожи, служит обоснованием разработки кишечнорастворимых (защищенных) пероральных лекарственных форм тилорона.

6. Выявлен синергизм при комбинированном использовании тилорона и перфторана при патологии кожи.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии, в филиале Учреждения Российской Академии Наук Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова (ФИБХ) и Пущинском Государственном Университете (Пущ-ГУ).

Апробация работы и публикации результатов исследования

Материалы диссертации доложены на Второй научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009 г.), 14-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых учёных «Биология — наука XXI века» (Пущино, ' • 2010 г.), XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2010 г.), II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010 г.), Конференции «Информация о лекарственных средствах — качественному использованию лекарств» (Казань, 2010 г.).

По результатам исследования опубликовано 10 работ, в том числе 4 в изданиях рекомендуемых ВАК, также планируется публикация в 2011 году статьи «Исследование терапевтической активности тилорона в различных формах» в рекомендованном ВАК журнале «Цитокины и воспаление».

По результатам исследования получен патент, регистрационный № 2 423 971 «Способ ускорения заживления кожных повреждений, вызванных денервацией и нарушением кровоснабжения». Авторы Бондаренко Д. А., Му-рашев А.Н., Межбурд Е. В. Опубликован 20.07.2011 года. Объём и структура работы

ВЫВОДЫ

1. Максимальная толерантная доза тилорона при" однократном внутримышечном введении 90 мг/кг. Максимальная толерантная. доза тилоро-на при однократном подкожном? введении 150 мг/кг. Максимальная толерантная доза тилорона при ректальном введении 400 мг/кг. Величина ЛД50 тилорона при внутримышечном введении составила 180мг/кг, при подкожном введении ЗООмг/кг, при ректальном введении- 800мг/кг. Исходя из полученной величины. ЛД50 в: соответствии, с: международной: системой классификации токсичностивеществ ОНБ тилорон при внут-' римышечиом. подкожном и ректальном введении относится к 3 категории токсичности.

2. Разработанные методики моделирования, простого химического контактного дерматита на мышах СБ-1 путем кожных аппликацийводных растворов формальдегида и патологических изменений кожи > ступни задних лап у крыс ББ при перерезке бол ьшеберцового нерва и перевязке подколенной' артерии позволяют создавать модели патологии пригодные для изучения ранозаживляющих эффектов, как физических агентов, так: ш фармакологических веществ при проведении неклинических испытаний.

3. На экспериментальной модели ожоговой раны у крыс БВ не выявлено достоверного ранозаживляющего действия инъекционной: и перораль-ной форм тилорона.

4. Исследование, проведенное на мышах стока СО-1, не выявило терапевтической эффективности мази тилорона при экспериментальном простом контактном дерматите.

5. При внутрижелудочном введение тилорона крысам стока БЕ): не получено достоверного терапевтического эффекта на модели патологии кожи вызваннойнарушением кровоснабжения и иннервации у крыс стока по сравнению с контрольной группой.

6. Выявлен достоверный терапевтический эффект тилорона в форме мази и парентерального раствора на модели патологии кожи вызванной нарушением кровоснабжения и иннервации у крыс стока ЭБ. Более выраженную эффективность имели аппликации мази тилорона.

7. Разработана оригинальная методика трансабдоминальной катетеризации двенадцатиперстной кишки крыс для курсового введения лекарственных средств. Предложенная методика трансабдоминальной катетеризации тонкого кишечника может быть использована в практике физиологических исследований и неклинического испытания энтеральных лекарственных средств.

8. Проведенные исследования выявили достоверный терапевтический. эффект водного раствора тилорона при трансабдоминальном введении в двенадцатиперстную кишку в сравнении с интактными животными и контрольными группами, получавшими плацебо, при патологии кожи вызванной денервацией и нарушением кровообращения у крыс серии БР. Полученные результаты являются теоретическим обоснованием разработки кишечнорастворимых (защищенных) пероральных лекарственных форм тилорона. Можно предположить увеличение эффективности защищенных пероральных форм тилорона и при других патологических состояниях.

9. При совместном применении перифокального подкожного обкалывания перфтораном с аппликациями мази тилорона на экспериментальной модели патологии кожи у крыс стока 80 получено статистически достоверное сокращение сроков излечения по сравнению с монотерапией тилороном в виде мази и парентерального раствора.

На основании проведенных исследований можно рекомендовать:

1. Проведение клинических исследований мази тилорона и парентеральной формы тилорона при нарушении иннервации и кровоснабжения кожи.

2. Разработку кишечнорастворимых (защищенных) лекарственных форм тилорона для перорального применения с целью повышения его биодоступности.

3. Клиническое испытание комбинированного применения мази тилорона и перифокального парентерального введения перфторана при патологии кожи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования было установлено, что максимальной толерантной дозой испытуемого объекта тилорон при однократном внутримышечном введении является доза 90 мг/кг, при однократном подкожном введении испытуемого объекта тилорон максимальная толерантная дозировка 150 мг/кг, величина максимальной толерантной дозы испытуемого объекта тилорон при ректальном введении составляет 400 мг/кг. Величина ЛД50 тилорона при внутримышечном введении составила 180мг/кг, при подкожном введении ЗООмг/кг, при ректальном введении 800 мг/кг. Ак-тометрические исследования, проведенные с целью объективизации эффектов тилорона на психомоторное поведение животных, показали, что при внутримышечном введении отмечалось дозозависимое угнетение поведения и снижение спонтанной (горизонтальной) двигательной активности с последующим их восстановлением на следующие сутки. Не имелось достоверных отличий между контрольными и подопытными группами в динамике поведения и двигательной активности при подкожном и ректальном введении тилорона, оцениваемых по тесту в ОП.

Исходя из полученной величины ЛД5о в соответствии с международной системой классификации токсичности веществ GHS (Globally Harmonised Integrated Classification System for Human Health and Environmental Hazards of Chemical Substances and Mixtures: Acute toxicity hazard categories) тилорон при внутримышечном, подкожном и ректальном введении можно отнести к 3 категории токсичности.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ТИЛОРОНА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ПАТОЛОГИИ КОЖИ

4.1. ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТИЛОРОНА НА МОДЕЛИ ОЖОГОВОЙ РАНЫ

Одной из задач хирургов и травматологов является поиск и применение новых методов и подходов в лечении-и восстановлении повреждений кожных покровов различной этиологии в целях ускорения репаративных процессов, что в итоге будет способствовать скорейшему выздоровлению пострадавших. Тилорон обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, бактерицидным действием и таким образом, возможно, может стимулировать регенераторные процессы в целом, укорачивая сроки эпителизации-раны. Учитывая выше изложенное, можно понять, что актуальность данного исследования, несомненно, имеет место. Биологическая активность тестируемого препарата по стимуляции регенераторных процессов в области повреждения тканей, исследовалась на модели ожоговой раны у крыс в сравнении с контрольными животными, аналогичные раны которых обрабатывались физиологическим раствором5. Предполагаемый эффект тестируемого препарата определялся по выбранным критериям, характеризующим репаративный процесс в> целом и в сравнении с течением репарации раны у животных из контрольной группы. В" качестве основных критериев оценки течения процесса заживления раны использовались сроки заживления раны, площадь раны в выбранные временные точки.

Цель исследования — сравнительный анализ ранозаживляющей активности субстанции тилорон при введении зондом в желудок и при подкожном введении вокруг раневой поверхности на экспериментальной модели ожога у крыс 8Б.

4.1.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ЖИВОТНЫЕ

Исследования были выполнены на 48 аутбредных белых половозрелых самцах крыс стока БО массой 300−350 грамм. К началу введения веществ | возраст животных составлял 11−12 недель. Прибывшие животные до начала исследования были помещены в отдельную комнату содержания на период адаптации при групповом содержании в клетках. Во время этого периода у животных контролировали проявление признаков отклонения в состоянии здоровья. Животных распределяли по группам, используя в качестве критерия массу тела. Начальная средняя масса тела была одинаковой в каждой группе, и индивидуальная масса животных не отличалась более чем на 10% от средней массы животных одного пола (табл.16).

Показать весь текст

Список литературы

  1. , В.П. Актуальная дерматология / В. П. Адаскевич, В. М. Козин. М.: Мед. лит., 2000. — 56с.
  2. , В.П. Кожные и венерические болезни / В. П. Адаскевич, В. М. Козин. М1: Мед. лит, 2009. — 678с.
  3. АМИКСИН: Применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний / Ф. И. Ершов и др. // Рекомендации для врачей М., 1998. -20с.
  4. Амиксин при профилактике и лечении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила / С. Я. Логинова и др. // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: тез. докл. 6 Рос.-Итал. конф. СПб, 2000. — С. 147.
  5. Антибактериальная активность препаратов интерферона и его индукторов / Н. Я. Спивак и др. // Микробиол. журн. 1999 — Т.61, № 1 — С. 32−45.
  6. , С.Ф. Опыт применения перфторана при лечении окклюзи-рующих заболеваний артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии / С. Ф. Багненко, Ю. М. Стойко, С. П. Нохрин // Перфторорганические соединения в биологии<�и медицине 2001. — С.128−129.
  7. , И.В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях /И.В.Березовская//Съезд токсикологов России (3,2008-Москва): тез.докл. — 138с.
  8. .А. Дифференциальная диагностика кожных болезней / Беренбейна Б. А., Студницина A.A. М.: Медицина, 1989. — 672с.
  9. , Г. Базисная и клиническая фармакология / Г. Бертрам. — М.: Бином, 2008. Т.2. — С.371−372, 544−546.
  10. , А. В. О синтезе 2,7-бис-2-(диэтиламино)этокси.-флуорен-9-он / Богатский А. В. Грень А. И. Литвинова Л. А. // Док. АН УССР. 1976. -№ 7. — С.610−612.
  11. Большая медицинская энциклопедия / под ред. Б. В. Петровского. — М.: Сов. Энциклопедия, 1978. Т.9. — С. 222−224, 288−291.
  12. , Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон. М.: Высш. шк., 1991. — С. 119−122.
  13. Влияние тилорона на системы перекисного окисления и антиперекис-ной защиты в норме и при гипоксии / Б. Н. Галкин и др. // Вопр. мед. химии. — 1990. — Т. 3 6, № 1. — С. 60−62.
  14. ГОСТ 12.1.007−76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Госкомитет СССР по стандартам, 1981. — 6с.
  15. , С.С. Методические принципы определения интерферонового статуса / С. С. Григорян, Ф. И. Ершов // Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. — С.147−155.
  16. , Е.Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е. Ю. Гусев, В. А. Черешнев, Л. Н. Юрченко // Цитокины и воспаление. 2007. — Т.6, № 4. — С. 9−21.
  17. , М. Руководство по иммунофармакологии / М. Дейл, Д. Формен. -М.: Медицина, 1998.- 196с.
  18. Дерматология по Томасу Фицпатрику (атлас-справочник) / К. Вулф и др. М.: Практика, 2007. -1248с.
  19. , В.П. Современные иммуномодуляторы для клинического применения / В. П. Добрица, Н. М. Ботерашвили, Е. В. Добрица // Руководство для врачей. СПб.: Политехника, 2001. — 251с.
  20. , Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекулы до лекарства) / Ершов Ф. И., Киселёв О. И. М.: Гэотар-Медиа, — 2005. — 356с.
  21. , Ф.И. От интерференции вирусов к интерфероновому статусу человека / Ф. И. Ершов, Л. А. Борецкий // Проблемы инфектологии. М., 1991.- С. 296−302.
  22. , Ф.И. Противовирусные средства / Ф. И. Ершов, Н. П. Чижов, Э. Б. Тазулахова. СПб, 1993.- 104 с.
  23. , Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф. И. Ершов. М., 1996. -240с.
  24. , И.Г. Амиксин в лечении больных хроническими вирусными гепатитами. / И. Г. Закиров, И. М. Хаертынова, И. В. Хуснутдинова // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: тез. докл. Рос.-Итал. науч. конф. СПб, 2000. — 91с.
  25. П.М. Экспериментальная модель аллергического дерматита / П. М. Залкан, Е. А. Иевлева // Актуальные вопросы профилактической дерматологии М., 1965. -106с.
  26. Изменение активности перекисного окисления липидов биомембран иммуноцитов и гепатоцитов мышей при введении им низкомолекулярныхиммуномодуляторов / Б. Н. Галкин, С.А. и др. // Докл. АН УССР, Сер. Б. —1985. —№ 9. —С. 65−68.
  27. , Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справочник / Н. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров. М.: Медицина, 1977. — 240с.
  28. Индукторы интерферонов / М. Г. Романцов // Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: материалы межд. науч. конф. СПб, 1998. — С. 271.
  29. Интерфероногены: Перспективы клинического применения / под ред. М. Г. Романцова. М.: Полисам, 1998. — 40с.
  30. , З.Г. Цитокины / З. Г. Кадакидзе // Практич. онкология. -2003. -Т.4, № 3.- С.131−139.
  31. , Э. Полициклические углеводороды / Э. Клар. М., 1971 — С. 4652, 292−301.
  32. Клиническая дерматология. Руководство для врачей / под ред. Ю. К. Скрипкина. М.: Гэотар-Медиа. — 2009. — 1648с.
  33. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник М.:МИА, 2003.-С. 107−109.
  34. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи (атлас) / М. А. Пальцев и др. М.: Медицина, 2004. — 428с.
  35. Кожные болезни / под ред. A.A. Кубанова М.: Гэотар. Медицина, 1998.-178с.
  36. , Г. П. Физиология системы пищеварения / Г. П. Коротько. -Краснодар, 2009. С.217−330.
  37. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И. П. Западнюк и др. К.: Вища шк., 1983. — 350с.
  38. Лечение критической ишемии нижних конечностей методом целевой малообъемной гемоперфузии / С. Ф. Багненко и др. — СПб, 2003. 7с.
  39. , Д.Р. Клиническая фармакология / Д. Р. Лоуренс, П. Н. Беннит, М. Браун. М.: Медицина, 2002. — 380с.
  40. , И.К. К вопросу о роли индивидуального подбора имму-нокорректоров / И. К. Малашенкова, H.A. Дидковский, A.A. Левко // Фарма-тека. 2004. — № 4. — С. 118−122.
  41. Методология изучения системного воспаления / Е. Ю. Гусев и др. // Цитокины и воспаление. 2008. — Т. 7, № 1. — С. 15−23.
  42. Нейтрофилы и экстремальные воздействия / А. Н. Гребенюк и др. -СПб, 1998.-216с.
  43. Некоторые аспекты биохимии, химии, молекулярной биологии и генетики цитохрома Р-450 / Н. Я. Головенко // Совр. пробл. токсикологии. — 2001. —№ 3. —С. 17−23.
  44. , А.Н. Начала органической химии. / А. Н. Несмеянов, H.A. Несмеянов. М., 1970. — С.9−268.
  45. , И.В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И. В. Нестерова, Р.И. Се-пиашвили // Аллергология и иммунология. 2000. — Т.1, № 3.- С. 18−28.
  46. Новые пути синтеза хлоргидрата тилорона // РЖ Хи-мия.-свод.т./ВИНИТИ. 1976. — № 5-С.371−376.
  47. , А.Д. Анатомия крысы: лабораторные животные / А.Д. Ноз-драчев, E.JI. Поляков. СПб.: Лань, 2001. — 464с.
  48. Организационно-методические подходы к совершенствованию профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ / Е. П. Селькова и др. // Рус. мед. жур. 2002. — Т. 10, № 20. — С.931−934.
  49. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения / Т. А. Гуськова // Хим.-фармац. журн. 1990.- № 7. — С. 10−15.
  50. Перфторан в интенсивной терапии критических состояний: метод. рекомендации. Днепропетровск, 2000. — 40с.
  51. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино, 1997. — 250с.
  52. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино, 1999. — 286с.
  53. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте / И. М. Трахтенберг и др. М.: «Медицина», 1978. — 176с.
  54. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP) РД 64−126−91. М., 1992. —78с.
  55. Применение индуктора- интерферона Амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов: метод, рекомендации. М., 1999.1 — 10с.
  56. Прикладная иммунология / под ред. A.A. Сохина, Е. Ф- Чернушенко. -Киев- 1994. 54с.
  57. Противовирусная эффективность амиксина в отношении экспериментальной формы ГЛПС / С .Я. Логинова и др. // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: тез. докл. 6 Рос.-Итал. конф. СПб, 2000. — С.146.
  58. , A.C. Экспериментальный аллергический контактный дерматит /
  59. A.C. Рабен, О. Г. Алексеева, JI.A. Дуева. М.: Медицина, 1970. —190с.
  60. Регистр лекарственных средств России (PJIC). М., 2006. — 709с.
  61. Рекомендации по применению препарата АМИКСИН в клинической практике. Пособие для врачей М., 2007. — 46с.
  62. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике / JI.B. Лусс и др. // Иммунология. — 2000. — № 5. — С.34−38.
  63. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. М., 2005. — 827с.
  64. , Е.П. Эффективность Амиксина в профилактике ОРВИ / Е. П. Селькова, Г. Ю. Никитина // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: тез. докл. 6 Рос.-Итал. науч. конф. СПб., 2000. — С.230−231.
  65. , Е.П. Применение Амиксина для лечения ОРВИ / Е. П. Селькова, Т. Н. Пантюхова, М. Х. Турьянов // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: тез. докл. 6 Рос.-Итал. науч. конф. СПб., 2000. -С.237−238.
  66. , С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С. Н. Серебренникова, И. Ж, Семинский // Сиб. мед. журн. 2008.- № 6. С.5−8.
  67. , С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский // Сиб. мед. журн. 2008.- № 8. С.15−19.
  68. , A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. — Т.1, № 2.-С.9−16.
  69. , A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. — Т. З, № 2. — С. 16−23.
  70. , Ю.К. Кожа как орган иммунитета / Ю. К. Скрипкин, Е. М. Лезвинская // Вестн. дерматологии — 1989. — № 11. — С. 14—19.
  71. , Ю.К. Иммунология в дерматологии / Ю. К. Скрипкин, Г. Я. Шарапова, A.B. Резайкина и др. // Вестн. дерматологии — 1993. — № 4. — С. 4—13.
  72. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномо-дуляторов // Сборник научных трудов- М., 1994. 88с.
  73. , В.З. Производство и использование ароматических углеводородов / В. З. Соколов, Г. Д. Харлампович. М., 1980. — 123с.
  74. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., 2008. 720с.
  75. , С. Фармакокинетика тилорона в организме мышей при его внутривенном и пероральном введении / С. Сумрий, О. Жук, В. Карпинчик // Лжи Украши. — 2003. — № 9. — С. 74−77.
  76. Супероксидные основы патогенеза и терапии иммунных расстройств / под ред. В. В. Лебедева. -М, 2002. Т.1.- С.6−35.
  77. Топографо-анатомические особенности ветвления нервов задних конечностей крыс / A.A. Царев // Морфолопя. 2008. — Т. II, № 3. — С.81−83.
  78. Электронный ресурс. введ. 2010−12.04. Режим доступа: http://www.rg.ru/2010/04/14/lekarstva-dok.html -загл.с экрана
  79. , В.П. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии / В. П. Федотов, С. Б. Рыбалкин, М. Г. Романцов // Пособие для врачей СПб., 2005. — 78с.
  80. Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине // Всеармейская науч конференция: тез. док. СПб., 1997. — 152с.
  81. Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине // Всеармейская науч. конф.: тез. док. СПб., 1999. — 121с.
  82. Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника). -Пущино: Пущинский науч. центр, 1995. 246с.
  83. , Т. Особенности накопления ЗН-тилорона в лимфоидных органах мышей / Т. Филиппова, И. Чудотворова, Н. Карпинчик // Ліки України. — 2005. — № 4. — С. 74−77.
  84. , Т.О. Тилорон: Профиль биологической активности. Фармакологические свойства / Т. О. Филиппова, Н. Я. Головенко // Інтегративна антропологія. -2006. № 1(7) — С. 18−23.
  85. , Т.О. Тилорон: Профиль биологической активности. Фар-макокинетика, токсичность, механизмы действия / Т. О. Филиппова, Н. Я. Головенко // Інтегративна антропологія. 2006.- № 2(8) — С. 36−41.
  86. , И.С. От иммунорегуляции к иммунокоррекции / И. С. Фрейдлин. СПб., 1995. — 26с.
  87. , P.M. Современные имуномодуляторы. Классификация, механизм действия / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Рос. аллер. журн. — 2005. — № 4. —С. 30−43.
  88. , И.В. Заболевания кожи: диагностика, лечение, профилактика / И. В. Хамаганова // Рос. мед. журн. 2001. — Т.9, № 2. — С. 470−475.
  89. , Д.А. Фармакология / Д. А. Харкевич — М.: Медицина, 1996. -425с.
  90. , X. Общая органическая химия / X. Хиней М., 1981. — Т.1. — С. 314−455.
  91. , Т.П. Кожные болезни. Диагностика и лечение / Т. П. Хэбиф. -М.: МЕДпресс-информ, 2008. 672с.
  92. , Л.П. Индуктивная интерферонокоррекция / Л.П. Царев-ский, М. Г. Романцов. Калининград, 1997. — 256с.
  93. , В.А. Патофизиология / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков. — М.: Вече, 2001.-704с.
  94. , А.Б. Воспаление, адаптивная регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) / А. Б. Шехтер, В. В. Серов // Арх. патологии. 1991. — Т.53, № 7.- С.7−14.
  95. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов / P.M. Хаитов и др. М.: Ведфармаколком., 1999. -С.31−36.
  96. Экспериментальная хирургия / Ю. М. Лопухин. М.: Медицина, 1971 -С.60−69.
  97. , Л.С. Химия и технология промежуточных продуктов / Л. С. Эфрос, Л. В. Горелик. М., 1980. — 342с.
  98. , A.A. Иммунная система барьерных тканей в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. 2001. —Том 1 — С.261—299.
  99. Asakawa, T. Coloring conditions of thiobarbituricacid test for detecting lipid hydroperoxides / T. Asakawa, S. Matsushita // Lipids. 1980.-Vol.15. — P. 137 -140.
  100. Cantell, K. Development of antiviral therapy with alpha interferons: promises, false hopes and accomplishments / K. Cantell // Ann. Med. 1995. — Vol. 27, N. 1. — P. 23−28.
  101. Chandra, P. Tilorone hydrochloride: a specific probe for A T regions of duplex deoxyribonucleic acid / P. Chandra, M. Woltersdorf // Biochem. Pharmacol. — 1976. — Vol. 25, N. 8. — P. 877−880.
  102. Chandra, P. Tilorone hydrochloride: the drug profile / P. Chandra, G. J. Wright//Top. Curr. Chem.— 1977. — Vol. 72, N. 1, —P. 125−1481
  103. Chen, K.X. Energetics and stereochemistry of DNA complexation with the antitumor AT specific intercalators tilorone and m-AMSA / K.X. Chen, N. Gresh,
  104. B. Pullman//Nucleic Acids Res. — 1988. — Vol. 16, N. 7. — P. 3061−3073.
  105. Consensus Development Conference on Diabetic Foot Wound Care. // American Diabetes Association 1999. — N.22. — P. 1354−60.
  106. Decrease in the activity of the drug-metabolizing enzymes of rat liver following the administration of tilorone hydrochloride / G. A. Leeson et al. // Drug.Metab. Dispos. — 1976. — Vol. 4, N. 3. — P. 232−238:
  107. Dormandy, J. Predicting which patients will develop1 chronic critical leg ischemia / J. Dormandy, L. Heeclc, S. Vig // Seminars in Vascular Surgery. 1999. -Vol.12, N. 2. -P.138−141.
  108. Drobitch, R. K. Immunomodulation and drug acetylation: influence of the immunomodulator tilorone on hepatic, renal and blood N-acetyltransferase activity and' on hepatic cytosolic acetyl coenzyme A content / R. K. Drobitch, M. Tomilo,
  109. C. K. Svensson // Biochem. Pharmacol. — 1992. — Vol. 43-, N. 7. — P. 16 431 648.
  110. Effects of the immunomodulator tilorone on the acetylation of 2-aminofluorene and DNA-2-aminofluorene adducts in the rats / J. G. Chung et al. // Anticancer Res. — 2000. — Vol. 20, N. 1 A. — P. 467−473.
  111. Effectiveness of interferon alfa on incidence of hepatocellular carcinoma and decompensation in cirrhosis type C. European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP) / G. Fattovich et al. // J Hepatol. 1997. — N.l. — P. 201−205.
  112. Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome P-450 drug metabolizing systems / G. J. Mannering et al. //New York.: Acad.Sci., 1980. — Vol. 350, N. 2.-P. 314−331.
  113. Gaur, V. Subcellular distribution of C-tilorone hydrochloride in tissues of mice and rats / V. Gaur, P. Chandra // Naturwissenschaften. 1973. — Vol. 60, N. 5. -P. 263.
  114. GHS: Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, United Nations. 4, ed. — New York: United Nations Publication, 2009. -559p.
  115. Guide for Care and Use of Laboratory Animals. Washington,.: National Academy Press, 1996. 223p.
  116. Hadden, J.W. Immunostimulants / J.W.Hadden // Immunol. Today. — 1993. — Vol. 14, —P. 275−280.
  117. Hall, C.S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity / C.S. Hall // J. comp. physiol. Psychol. 1936. -Vol. 22. — P. 345−352.
  118. Hart, J. Inflammation p. I: Its role in the healing of acute wounds / J. Hart // J. Wound Care 2002. — Vol. 11(6) — P. 205−209 .
  119. Hiyama, Y. Dissociation between antiinflammatory action of tilorone and its interferon inducing activity / Y. Hiyama, K. Kuriyama // Agents Actions. 1991. -Vol. 33 (3−4)-P. 229−232.
  120. Hoenig, V. Hepatic disposition of tilorone hydrochloride in the rat / V. Hoe-nig, F. Preteux // Xenobiotica. 1977. — Vol. 7, N. 6. — P. 339−344.
  121. Kikkawa, Y. Protective effect of interferon inducers against hyperoxic pulmonary damage I Y. Kikkawa, S. Yano, L. Slcoza // Lab. Invest- — 1984. — Vol. 50, N. 1. — P. 62−71.
  122. Ma, J.Y. Modification of alveolar macrophage function with bis-basic ethers of fluorine and fluoren-9-substituted derivatives / J.Y. Ma, Y.H. Cheng, M.W. Barger // Exp. Lung Res. — 1995. — Vol.21, N.5. — P. 771−790.
  123. Morgan, E. T. Pretranslational suppression of cytochrome P-450h (TICI 1) gene expression in rat liver after administration of interferon inducers / E.T. Morgan, C.A. Norman // Drug Metab. Dispos. — 1990. — Vol.18, N5. — P. 649−653.
  124. Reed, L.J. A simple method of estimating fifty percent endpoints,/ L. J'. Reed, H. Muench // AJH. 1938. — Vol. 27. — P. 493−497.
  125. Side effects of high doses interferon therapy for chronic hepatitis / T. Oka-noue, S. Sakamoto et al. // C. J. Hepatol. 1996. — Vol. 25. — P. 283—291.
  126. Samuel- C.E. Antiviral actions of interferons / Samuel C.E. // Clin.Microbiol. 2001. — Vol.14, № 4. — P. 778−809.
  127. Terao, M. Molecular cloning of a cDNA coding for mouse liver xanthine dehydrogenase. Regulation of its transcript by interferons in vivo / M. Terao, G. Cazzaniga, P. Ghezzi // Biochem. J. — 1992. — Vol.283, N.3. — P. 863−870.
  128. Tsai, S.C. Hyporesponsiveness to Dog Interferon Induction in vitro / S.C. Tsai, M. Appel // J. Gen. 1983. — Vol. 64 — P. 2007−2012.
  129. Young, H.A. Seminars in Virology / Young H.A. 1995. — Vol.6. — P. 175 180. s
  130. Zinkovsky, V.G. Pharmacokinetics of a synthetic interferon inducer amixin in mice / V.G. Zinkovsky, O.V. Zhuk, S.K. Sumriy // Pharmacological Reports. -2007.-Vol.59.-P. 739−751.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!