Разработка методов синтеза производных фаскаплизина — цитотоксического алкалоида из губки Fascaplysinopsis sp

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

По результатам исследований можно сделать следующие основные выводы.

1. На основе известного метода синтеза фаскаплизина исходя из триптамина и о-бромфенилуксусной кислоты разработана последовательность синтетических операций, применимая для получения его производных с заместителями в циклах, А и Е.

2. Осуществлен первый синтез природных бромпроизводных фаскаплизинаалкалоидов 10-бромфаскаплизина, 3,10-дибромфаскаплизина и 3-бромфаскаплизина, а также его хлорзамещенного аналога 3 -хлорфаскаплизина.

3. Показано, что алкалоид гомофаскаплизин С под действием надкислот превращается в фаскаплизин, что открывает новый путь синтеза фаскаплизина, перспективный для получения его производных с заместителями в цикле, А исходя из замещенных фенилгидразинов.

4. Разработан новый двухстадийный метод синтеза фаскаплизина исходя из Р-карболина, перспективный для получения его производных с заместителями в цикле Е.

5. Впервые показано, что микроволновое облучение может быть использовано для активации реакции Минисци — важного метода ацилирования я-дефицитных гетероциклических систем.

6. Исходя из Р-карболина осуществлен целенаправленный синтез 9-бензоил-З-хлорфаскаплизина, который по данным молекулярного докинга является перспективным ингибитором фермента циклинзависимой киназы 4.

Очевидным направлением развития данной работы является применение разработанных методов для получения широкого набора производных фаскаплизина с целью проведения их всестороннего биотестирования и установления функциональной зависимости между строением исследуемых соединений и проявляемой ими биологической активностью.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ED50 Эффективная доза, которая обеспечивает требуемый результат у 50% используемых в эксперименте единиц (людей, животных и т. д.).

1С5о Концентрация лиганда, необходимая для ингибирования биологического процесса на 50%.

ГЖХ Газожидкостная хроматография.

ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография.

MPLC Жидкостная хроматография среднего давления.

CDK Циклинзависимая киназа.

ТСХ Тонкослойная хроматография.

ЯМР Ядерный магнитный резонанс.

ЯМР-1]! и 13С Спектроскопия ЯМР на протонах и ядрах углерода.

КССВ Константа спин-спинового взаимодействия.

COSY Корреляционная спектроскопия.

НМВС Гетероядерная корреляция через много связей.

HSQC Гетероядерная одноквантовая корреляция.

NOESY Спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера уш. с Уширенный синглет д Дублет т Триплет дд Дублет дублетов ддц Дублет дублета дублетов.

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ.

Интеркаляция: вклинивание соединений между парами оснований ДНК, что препятствует расплетению её цепей и нарушает процессы транскрипции и репликации.

Апоптоз: процесс программируемой клеточной смерти, в результате которого клетка фрагментирует на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной.

Ангиогенез: процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани.

Амплификация: процесс образования дополнительных копий участков хромосомной ДНК, как правило, содержащих определенные гены либо сегменты структурного гетерохроматина.

Миелосупрессия: уменьшение количества образующихся в костном мозге клеток крови. Может развиться у человека после курса химиотерапии или в результате анемии, инфекции или кровотечения.

Нейтропения: заболевание крови, характеризующееся пониженным количеством нейтрофилов в крови.

Молекулярный докинг: метод молекулярного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой.

Метод молекулярной динамики: расчетный метод, в котором временная эволюция системы взаимодействующих атомов или частиц отслеживается интегрированием их уравнений движения.

1. Roll, D. М. Fascaplysin, an unusual antimicrobial pigment from the marine sponge Fascaptysinopsis sp. / D. M. Roll, С. M. Ireland // J. Org. Chem.- 1988, — V. 53. P. 3276−3278.

2. The biosynthetic gene cluster for the antitumor rebeccamycin: characterization and generation of indolocarbazole derivatives / C. Sanchez, I. A. Butovich, A. F. Brana, J. Rohr, C. Mendez, J. A. Salas // Chem. Biol.- 2002, — V. 9, — P. 519−531.

3. Characterization of the biosynthetic gene cluster of rebeccamycin from lechevalieria aerocolonigenes ATCC 39 243 / H. Onaka, S. Taniguchi, Y. Igarashi, T. Furumai // Biosci. Biotechnol. Biochem.- 2003. V. 67, — P. 127−138.

4. Novel sponge-derived amino acids. 12. Tryptophan-derived pigments and accompanying sesterterpenes from Fascaplysinopis reticulata / C. Jimenez, E. Quinoa, M. Adamczeski, L. M. Hunter, P. Crews // J. Org. Chem.- 1991.-V. 56. P. 3403−3410.

5. Jimenez, C. Novel marine sponge alkaloids 3. p-Carbolinium salts from Fascaplysinopsis reticulata / C. Jimenez, E. Quinoa, P. Crews // Tetrahedron Lett.-1991.-V. 32. P. 1843−1846.

6. Schmidt, E. W. Palauolol, a new anti-inflammatory sesterterpene from the sponge Fascaplysinopsis sp. from Palau / E. W. Schmidt, D. J. Faulkner // Tetrahedron Lett.- 1996. V. 37. P. 3951−3954.

7. A new bioactive sesterterpene and antiplasmodial alkaloids from the marine sponge Hyrtios cf. erecta I G. Kirsch, G. M. Konig, A. D. Wright, R. Kaminsky // J. Nat. Prod.- 2000. V. 63. P. 825−829.

8.

Список литературы

оформлен в соотвествии с ГОСТ 7.1−2003 БИБЛИОГРАФИЧЕСКАЯ ЗАПИСЬ.

9. БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ Общие требования и правила составления.

10. Cytotoxic alkaloids from the marine sponge Thorectandra sp. / R. D. Charan, Т. C. McKee, K. R. Gustafson, L. K. Pannell, M. R. Boyd // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 5201−5204.

11. Попов A. M. Физиологическая активность фаскаплизина необычного пигмента из морских тропических губок / А. М. Попов, В. А. Стоник // Антибиотики и химиотерапия.-1991.-Т. 36, № 1, — С. 96−98.

12. Противоопухолевая и цитостатическая активности низкомолекулярных метаболитов из морских тропических губок / А. М. Попов, Т. Н. Макарьева, С. А. Федореев, В. А. Стоник // Химиотерапия опухолей в СССР, — 1991. Т. 56.-С. 61−66.

13. Bharate, S. B. Chemistry and biology of fascaplysin, a potent marine-derived CDK 4 inhibitor / S. B. Bharate, S. Manda, N. Mupparapu, N. Battini, R. A. Vishwakarma // Mini Rev Med Chem.- 2012, — V. 12 (7).- P. 650−664.

14. Fascaplysin exert anti-tumor effects through apoptotic and anti-angiogenesis pathways in sarcoma mice model / X. Yan, H. Chen, X. Lu, F. Wang, W. Xu, H. Jin, P. Zhu // Eur J Pharm Sci.- 2011. V. 43, — P. 251−259.

15. Tziveleka, L. A. natural products with anti-hiv activity from marine organisms / L. A. Tziveleka, C. Vagias, V. Roussis // Curr. Top. Med. Chem.- 2003, — V. 3. P. 1512−1535.

16. Klinkert, M. Q. The use of anticancer drugs in antiparasitic chemotherapy/ M. Q. Klinkert, V. Heussler // Mini Rev. Med. Chem.- 2006. V. 6, — P. 131−143.

17. Direct effects of fascaplysin on human umbilical vein endothelial cells attributing the anti-angiogenesis activity / Y. L. Zheng, X. L. Lu, J. Lin, H-M. Chen, X. J. Yan, F. Wang, W-F. Xu // Biomed Pharmacother.- 2010, — V. 64. P.527−533.

18. Hormann, A. DNA binding properties of the marine sponge pigment fascaplysin / A. Hormann, B. Chaudhuri, H. Fretz // Bioorg. Med. Chem.- 2001. V. 4, — P. 917 921.

19. Lin, J. Fascaplysin, a selective CDK 4 inhibitor, exhibit antiangiogenic activity in vitro and in vivo / J. Lin, X-J. Yan, H-M. Chen // Cancer Chemother. Pharmacol.-2007.-V. 59. P. 439−445.

20. Inhibition of cyclin-dependent kinase 4 (Cdk4) by fascaplysin, a marine natural product / R. Soni, L. Muller, P. Furet, J. Schoepfer, C. Stephan, S. Zumstein-Mecker, H. Fretz, B. Chaudhuri // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2000.-V. 275, — P. 877−884.

21. Cyclin-dependent kinases: a family portrait / M. Malumbres, E. Harlow, T. Hunt, T. Hunter, J. M. Lahti, G. Manning, D. O. Morgan, L. Tsai, D. J. Wolgemuth // Nat. Cell Biol.- 2009. V. 11. P. 1275−1276.

22. Morgan, D. O. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors / D. O. Morgan It Ann. Rev. Cell Dev. Biol.- 1997.-V. 13, — P. 261−291.

23. Sherr, C. J. Living with or without cyclins and cyclin-dependent kinases / C. J. Sherr, J. M. Roberts // Genes Dev.- 2004. V.18. P. 2699−2711.

24. Cell cycle regulation in the G1 phase: a promising target for the development of new chemotherapeutic anticancer agents / T. Owa, H. Yoshmo, K. Yoshimatsu, T. Nagasu // Curr. Med. Chem.- 2001, — V. 12. P. 1487−1503.

25. Structure of the RbC-terminal domain bound to E2F1-DP1: A mechanism for phosphorylation-induced E2 °F release / S. M. Rubin, A. Gall, N. Zheng, N. P. Pavletich // Cell.- 2005, — V. 123. P. 1093−1106.

26. Echalier, A. Recent developments in cyclin-dependent kinase biochemical and structural studies / A. Echalier, J. A. Endicott, M. E. Noble // Biochim. Biophys. Acta.- 2010.-V. 1804.-P. 511−519.

27. Chen, H. H. Identification and characterization of the CDK12/cyclin LI complex involved in alternative splicing regulation / H. H. Chen, Y. C. Wang, M. J. Fann // Mol. Cell Biol.- 2006.-V. 26. P. 2736−2745.

28. CDK13/CDC2L5 interacts with L-type cyclins and regulates alternative splicing / H. H. Chen, Y. H. Wong, A. M. Geneviere, M. J. Fann // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2007. V. 354. P. 735−740.

29. Mailand, N. CDKs promote DNA replication origin licensing in human cells by protecting Cdc6 from APC/C-dependent proteolysis / N. Mailand, J. F. Diffley // Cell.- 2005, — V. 122, — P. 915−926.

30. Cyclin-dependent kinases phosphorylate human Cdtl and induce its degradation / E. Liu, X. Li, F. Yan, Q. Zhao, X. Wu // J. Biol. Chem.- 2004. V. 279. P. 1 728 317 288.

31. Cyclin-dependent kinases regulate the antiproliferative function of Smads / I. Matsuura, N. G. Denissova, G. Wang, D. He, J. Long, F. Liu // Nature.- 2004.-V. 430. P. 226−231.

32. Coupling of the cell cycle and myogenesis through the cyclin D1 -dependent interaction of MyoD with cdk4 / J. M. Zhang, Q. Wei, X. Zhao, B. Paterson // J. EMBO.-1999. V.18. P. 926−933.

33. Cyclin-dependent kinase inhibitors block leukocyte adhesion and migration / L. Liu, B. Schwartz, Y. Tsubota, E. Raines, H. Kiyokawa, K. Yonekawa, J. M. Harlan, L. M. Schnapp // J. Immunol.- 2008.-V. 180.-P. 1808−1817.

34. CDK4 and CDK6 delay senescence by kinase-dependent and pl6INK4aindependent mechanisms / M. Ruas, F. Gregory, R. Jones, R. Poolman, M.

35. Starborg, J. Rowe, S. Brookes, G. Peters // Mol. Cell Biol.- 2007. V. 12. P. 42 734 282.

36. Modulation of reelin signaling by cyclin-dependent kinase / T. Ohshima, H. Suzuki, T. Morimura, M. Ogawa, K. Mikoshiba // Brain Res.- 2007. V. 1140, — P. 84−95.

37. Cdk5 regulates the phosphorylation of tyrosine 1472 NR2B and the surface expression of NMDA receptors / S. Zhang, L. Edelmann, J. Liu, J. E. Crandall, M. A. Morabito // J. Neurosci.- 2008. V. 28, — P. 415−424.

38. Fisher, R. P. Secrets of a double agent: CDK 7 in cell-cycle control and transcription / R. P. Fisher II J. Cell. Sci.- 2005. V. 118, — P. 5171−5180.

39. Conaway, R. C. Function and regulation of the Mediator complex / R. C. Conaway, J. W. Conaway // Curr. Opin. Genet. Dev.- 2011. V. 2, — P. 225−230.

40. Wang, S. Cyclin-dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology / S. Wang, P. M. Fischer // Trends Pharmacol. Sci.- 2008. V. 29. P. 302−313.

41. CDK13, a new potential human immunodeficiency vims type 1 inhibitory factor regulating viral mRNA splicing / R. Berro, C. Pedati, K. Kehn-Hall, W. Wu, Z.

42. Klase, Y. Even, A. M. Geneviere, T. Ammosova, S. Nekhai, F. Kashanchi // J. Virol.- 2008, — V. 82. P. 7155−7166.

43. Cdkl is sufficient to drive the mammalian cell cycle / D. Santamaria, C. Barriere, A. Cerqueira, S. Hunt, C. Tardy, K. Newton, J. F. Caceres, P. Dubus, M. Malumbres, M. Barbacid // Nature.- 2007. P. 448. P. 811−815.

44. Malumbres, M. Mammalian cyclin-dependent kinases / M. Malumbres, M. Barbacid // Trends Biochem. Sci.- 2005, — V. 30. P. 630−641.

45. Ciemerych, M. A. Cell cycle in mouse development / M. A. Ciemerych, P. Sicinski // Oncogene.- 2005. V. 24. P. 2877−2898.

46. Loss of Cdk4 expression causes insulindeficient diabetes and Cdk4 activation results in beta-islet cell hyperplasia / S. G. Rane, P. Dubus, R. V. Mettus, E. J. Galbreath, G. Boden, E. P. Reddy, M. Barbacid //Nat. Genet.- 1999. V. 22, — P. 4452.

47. Targeted disruption of CDK4 delays cell cycle entry with enhanced p27(Kipl) activity / T. Tsutsui, B. Hesabi, D. S. Moons, P. P. Pandolfi, K. S. Hansel, A. Koff, H. Kiyokawa // Mol. Cell Biol.- 1999, — V. 19, — P. 7011−7019.

48. Mettus, R. V. Characterization of the abnormal pancreatic development, reduced growth and infertility in Cdk4 mutant mice I R. V. Mettus, S. G. Rane i I Oncogene.- 2003. V. 22. P. 8413−8421.

49. Pituitary hypoplasia and lactotroph dysfunction in mice deficient for cyclin-dependent kinase-4 / D. S. Moons, S. Jirawatnotai, A. F. Parlow, G. Gibori, R. D. Kineman, H. Kiyokawa// Endocrinology.- 2002. V. 143, — P. 3001−3008.

50. Cdkl, but not Cdk2, is the sole Cdk that is essential and sufficient to drive resumption of meiosis in mouse oocytes / D. Adhikari, W. Zheng, Y. Shen, N. Gorre, Y. Ning, G. Halet, P. Kaldis, K. Liu // Hum. Mol. Genet.- 2012. -V. 21, — P. 2476−2484.

51. The different roles of cyclin D1-CDK4 in STP and mGluR-LTD during the postnatal development in mice hippocampus area CA1 / C. Li, X. Li, W. Chen, S. Yu, J. Chen, H. Wang, D. Ruan // BMC Dev Biol.- 2007. V 7, — P. 57.

52. Cdk4 is indispensable for postnatal proliferation of the anterior pituitary / S. Jirawatnotai, A. Aziyu, E. C. Osmundson, D. S. Moons, X. Zou, R. D. Kineman, H. Kiyokawa // J. Biol. Chem.- 2004. V. 279. P. 51 100−51 106.

53. Monaco, E. A. Role of protein kinases in neurodegenerative disease: cyclin-dependent kinases in Alzheimer’s disease / E. A. Monaco, M. L. Vallano // Front. Biosci.- 2005. V. 10. P. 143−159.

54. CDK/GSK-3 inhibitors as therapeutic agents for parenchymal renal diseases / S. H. Obligado, O. Ibraghimova-Beskrovnaya, A. Zuk, L. Meijer, P. J. Nelson // Kidney Int.- 2008.-V. 73, — P. 684−690.

55. Disruption of the cyclin D/cyclin-dependent kinase/INK4/retinoblastoma protein regulatory pathway in human neuroblastoma / J. Easton, T. Wei, J. M. Lahti, V. J. Kidd // Cancer Res.- 1998. V. 58, — P. 2624−2632.

56. In B-cell chronic lymphocytic leukemias, 7q21 translocations lead to over expression of the CDK6 gene / S. Hayette, I. Tigaud, E. Callet-Bauchu, M. Ffrench,.

57. S. Gazzo, K. Wahbi, M. Callanan, P. Felman, C. Dumontet, J. P. Magaud, R. Rimokh // Blood.- 2003. V. 102. P. 1549−1550.

58. Ortega, S. Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer / S. Ortega, M. Mahimbres, M. Barbacid // Biochim. Biophys. Acta.- 2002. V. 1602, — P. 73−87.

59. Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer / Q. Yu, E. Sicinska, Y. Geng, M. Ahnstrom, A. Zagozdzon, Y. Kong, H. Gardner, H. Kiyokawa, L. N. Harris, O. Stal, P. Sicinski // Cancer Cell.- 2006. V. 9, — P. 23−32.

60. Cyclin-dependent kinase 4 expression is essential for neu-induced breast tumorigenesis / H. K. Reddy, R. V. Mettus, S. G. Rane, X. Grana, J. Litvin, E. P. Reddy // Cancer Res.- 2005, — V. 65. P. 10 174−10 178.

61. Lys61. N-Ras is able to induce full activation and nuclear accumulation of Cdk4 in NIH3T3 cells / P. Villalonga, E. Rius, O. Bachs, N. Agell // Oncogene.- 2000.-V. 19. P. 690−699.

62. Tetsu, O. Proliferation of cancer cells despite CDK2 inhibition / O. Tetsu, F. McCormick // Cancer Cell.- 2003, — V. 3. P. 233−245.

63. CDK inhibitors in cancer therapy: what is next? / M. Malumbres, P. Pevarello, M. Barbacid, J. R. Bischoff// Trends Pharmacol. Sci.- 2008.-V. 29. P. 16−21.

64. Young, R. J. Suarez, A. D. Colevas, M. R. Grever // Blood.- 2007. V. 109.-P. 399−404.

65. Sharma, P. S. Inhibitors of cyclin dependent kinases: useful targets for cancer treatment / P. S. Sharma, R. Sharma, R. Tyagi // Curr Cancer Drug Targets.- 2008.-V. 8. P. 53−75.

66. Recent research in selective cyclin-dependent kinase 4 inhibitors for anti-cancer treatment / N. Liu, H. Fang, Y. Li, W. Xu // Curr. Med. Chem.- 2009.-V. 16.-P. 4869−4888.

67. Cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitors: perspectives in cancer therapy and imaging / F. Graf, B. Mosch, L. Koehler, R. Bergmann, F. Wuest, J. Pietzsch // Mini Rev. Med. Chem.- 2010. V. 10. P. 527−539.

68. Shafiq, M. I. Fascaplysin as a specific inhibitor for CDK4: insights from molecular modeling / M. I. Shafiq, T. Steinbrecher, R. Schmid // PLoS ONE.- 2012. V. 7 (8).- P. e42612.

69. Design, synthesis and biological activity of new CDK4-specific inhibitors, based on fascaplysin / C. Aubry, A. J. Wilson, P. R. Jenkins, S. Mahale, B. Chaudhuri, J-D. Marechal, M. J. Sutcliffe // Org. Biomol. Chem.- 2006. V. 4. P. 787−801.

70. New fascaplysin-based CDK4-specific inhibitors: design, synthesis and biological activity / C. Aubry, P. R. Jenkins, S. Mahale, B. Chaudhuri, J-D. Marechale // Chem. Commun.- 2004.-V. 15. P. 1696−1697.

71. Inhibition of cancer cell growth by cyclin dependent kinase 4 inhibitors synthesized based on the structure of fascaplysin / S. Mahale, C. Aubry, P. R. Jenkins, J-D. Mare’chal, M. J. Sutcliffe, B. Chaudhuri // Bioorg. Chem.- 2006. V. 34, — P. 287 297.

72. Synthesis, crystal structure and biological activity of ?-carboline based selective CDK4-cyclin D1 inhibitors / M. D. Garcia, A. J. Wilson, D. P. G. Emmerson, P. R. Jenkins, S. Mahaleb, B. Chaudhuri // Org. Biomol. Chem.- 2006. V. 4. P. 44 784 484.

73. Investigations on the reactivity of fascaplysin. Part I. Aromatic electrophilic substitutions occur at position 9 / H. Fretz, K. Ucci-Stoll, P. Hug, J. Schoepfer, M. Lang // Helv. Chim. Acta.- 2000. V. 83. P. 3064−3068.

74. Investigations on the reactivity of fascaplysin Part II General stability considerations and products formed with nucleophiles / H. Fretz, K. Ucci-Stoll, P. Hug, J. Schoepfer, M. Lang // Helv. Chim. Acta.- 2001, — V. 84. P. 867−873.

75. Posner, T. Beitrage zur Kenntnis der Indigo-Gruppe, П.): Uber einen neuen, aus Indigo und Malonester entstehenden Kupenfarbstoff / T. Posner, G. Pyl // Ber.-1923.-Bd 56,-S. 31−44.

76. Posner, T. Beitrage zur Kenntnis der Indigo-gruppe, IV.: Uber einen neuen aus Indigo und Phenylessigester entstehenden Kupenfarbatoff / T. Posner, W. Kemper //Ber.- 1924.-Bd. 57. S. 1311−1315.

77. Андин, А. H. Реакция индигомалонового эфира с диметилсульфатом / Андин А. Н&bdquoСоколов А. Д. // Жури, орган, химии.- 2012.-Т. 48, № 8, — С. 1131−1132.

78. Harley-Meson, J. Formation of a benzindolopyrrolocoline system by oxidative cyclization / J. Harley-Meson, W. R. Waterfield // Chem. Ind. (London).- 1960.-V. 13,-P. 1478.

79. Bergman, J. Reactions of indole-3-acetic acid derivatives in trifluoroacetic acid / J. Bergman, E. Koch, B. Pelcman // Tetrahedron Lett.- 1995, — V. 36. P. 3945−3948.

80. Carter, D. S. Synthesis of homofascaplysin c and indolo2,3-a.carbazole from ditryptophans / D. S. Carter, D. L. Van Vranken // J. Org. Chem. 1999.-V. 64. -P. 8537−8545.

81. Dubovitskii, S. V. Method for synthesis of 12/f-pyridol, 2-a:3,4−61diindoles. Total synthesis of homofascaplysin C / S. V. Dubovitskii // Tetrahedron Lett-1997.-V. 37, — P. 5207−5208.

82. Synthesis of homofascaplysin B, C and analogues by the photocyclization of 3-acyl-2-chloro-l-2-(indol-3-yl)ethyl.mdoles / Y. Dai, W. Zhang, K. Wang, W. Wang, W. Zhang // Tetrahedron.- 2013, — V. 69, — P. 1912;1918.

83. Gribble, G. W. Total syntheses of the marine sponge pigments fascaplysin and homofascaplisin B and C / G. W. Gribble, B. Pelcman // J. Org. Chem.- 1992,-V. 57. P. 3636−3642.

84. A short synthesis of the antimicrobial marine sponge pigment fascaplysin / P. Rocca, F. Marsais, A. Godart, G. Queguiner // Tetrahedron Lett.- 1993, — V. 34.-P. 7917−7918.

85. Iminophosphorane mediated syntheses of the fascaplisin alkaloid of marine origin and nitramarine / P. Molina, P. M. Fresneda, S. Garciazafra, P. Almendros // Tetrahedron Lett.- 1994,-V. 35.-P. 8851−8854.

86. Radchenko, O. S. A simple and practical approach to the synthesis of the marine sponge pigment fascaplysin and related compounds / O. S. Radchenko, V. L. Novikov, G. B. Elyakov // Tetrahedron Lett.- 1997.-V. 38. P. 5339−5342.

87. Regioselective photo-oxidation of l-benzyl-4,9-dihydro-3H-P-carbolines / M. D. Garcia, A. J. Wilson, D. P. G. Emmerson, P. R. Jenkins // Chem. Commun.- 2006,-V. 24. P. 2586−2588.

88. Silver catalyzed cascade synthesis of alkaloid ring systems: concise total synthesis of fascaplysin, homofascaplysin C and analogues / H. Waldmann, L. Eberhardt, K. Wittstein, K. Kumar // Chem. Commun.- 2010. V. 46. — P. 46 224 624.

89. Schumacher, R. W. Synthesis of didemnolines a-d, N9-substituted P-carboline alkaloids from the marine ascidian Didemnum sp. / R. W. Schumacher, B. S. Davidson // Tetrahedron.- 1999. V. 55, — P. 935−942.

90. Metal-Halogen Exchange of Bromoindoles / H. Ishida, Y. Chenn, A. P. Kozicowski, F. French // J. Org. Chem.- 1986.-V. 51. P. 5109.

91. Жунгиету, Г. И. Препаративная химия индола / Г. И. Жунгиету, В. А. Будылин, А. Н. Кост Кишенёв: Штиинца, 1975. 264 с.

92. Adamczyk, М. Synthesis of biological markers in fossil fuels. 2. Synthesis and carbon-13 NMR studies of substituted indans and tetralins / M. Adamczyk, D. S. Watt, D. A. Netzel // J. Org. Chem.- 1984, — V. 49, — P. 4226^1237.

93. Moodie, R. B. Electrophilic aromatic substitution. Part XV. 1 The kinetics, mechanism, and products of nitrodebromination in sulphuric acid / R. B. Moodie, K. Schofield, J. B. Weston // J. Chem. Soc., Perkm Trans. 2. 1976, — V. 9. P. 10 891 100.

94. A new method for the synthesis of the marine alkaloid fascaplysin / M. E. Zhidkov, О. V. Baranova, N. S. Rravchenko, S. V. Dubovitskii // Tetrahedron Lett.- 2010, — V. 51. P. 6498−6499.

95. Р-Карболины. Химия и нейробиология / В. И. Дуленко, И. В. Комиссаров, А. Т. Долженко, Ю. А. Николюкин Киев: Наукова думка, 1992. — 216 с.

96. Kermack, W. О. CLXXXV.-Harmine and harmaline. Part V. The synthesis of norharman / W. O. Kermack, W. H. Perkin, R. J. Robinson // Chem. Soc., Trans.-1921,-V. 119, — P. 1602−1642.

97. Bracher, F. P-Carboline alkaloids, Part 8. Regioselective homolitic acetylation of p-carbolines / F. Bracher, J. Daab // Synth. Commun. 1995. — V. 25. — P. 15 571 562.

98. Bracher, F. P-Carboline alkaloids 9 1. Total synthesis of the P-carboline alkaloids arenarine A and (±)-arenarine В / F. Bracher, A. Puzik // J. Heterocycl. Chem. -2004. V. 41, — P. 173−176.

99. Homolytic acylation of protonated pyridines and pyrazines with a-keto acids: the problem of monoacylation / F. Fontana, F. Minisci, M. C. Nogueira Barbosa, E. J. Vismara // J. Org. Chem.- 1991.-V. 56, — P. 2866−2869.

100. Gardini, G. P. Homolytic aromatic substitution: a simple route to the aldehydes of heteroaromatic bases / G. P. Gardini // Tetrahedron Lett.- 1972.-V. 40. P. 41 134 116.

101. Montmorillonite clay catalysis. Part 2. An efficient and convenient procedure for the preparation of acetals catalysed by montmorillonite K-10 / T.-S. Li, S.-H. Li, J.-T. Li, H.-Z. Li // J. Chem. Research (S).- 1997. V. 1, — P. 26−27.

102. Spenser, I. D. The structure of Np-alkyl-p-carbolme anhydro-bases / I. D. Spenser // J. Chem. Soc.- 1956, — P. 3659−3663.

103. The structure of CDK4/cyclin D3 has implications for models of CDK activation / T. Takaki, A. Echalier, N. R. Brown, T. Hunt, J. A. Endicott, M. E. Noble // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2009, — V. 106. P. 4171−4176.

104. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility / G. M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M. F. Sanner, R. K. Belew, D. S. Goodsell, A. J. Olson // J. Comput. Chem. -2009. V. 30. P. 2785−2791.

105. Органикум: В 2-х томах. T. l X. Беккер и др.: Пер. с нем. Ивойловой И. В-М: Мир, 1992, с. 487.1 13.

106. Сравнение данных спектров ЯМР Ни С синтетического и природного 3-бромфаскаплизина (3) в МеОН-сЦ

107. Сравнение данных спектров ЯМР Н и С синтетического и природного 10-бромфаскаплизина (4) в MeOH-d4.