Разработка научных и экспериментальных основ получения лекарственных препаратов с использованием высокомолекулярных соединений

Актуальность темы

.

Развитие химического синтеза, получение высокоочищенных лекарственных веществ и полимерных соединений в сочетании с высоким уровнем современных технологий создали исключительные возможности для применения высокомолекулярных соединений (ВМС) для создания лекарственных форм. В настоящее время большинство готовых лекарственных средств содержат в своем составе высокомолекулярные компоненты. При этом последние могут выполнять функции вспомогательных веществ либо быть активными действующими веществами.

Высокомолекулярные вспомогательные вещества. В состав любого лекарственного препарата (ЛП) входят вспомогательные вещества, роль которых не ограничивается лишь образованием лекарственной формы (ЛФ) и обеспечением ее стабильности. Собственная фармакологическая активность вспомогательных веществ, как правило, незначительна по сравнению с активностью лекарственного вещества. В то же время их' нельзя рассматривать как индифферентные для макроорганизма компоненты, особенно если они несут биофармацевтические функции обеспечения биоэквивалентности и необходимых фармакокинетических свойств ЛП.

В последние десятилетия фармацевтическая технология поднялась на качественно новый уровень, позволяющий расширить возможности создания новых эффективных лекарственных препаратов путем коррекции фармакокинетических характеристик лекарственных веществ. Использование полимерных вспомогательных компонентов в сочетании с современными технологическими приемами конструирования ЛФ позволяют рассматривать последние как продукты взаимодействия ЛВ и ВМС, отличающиеся по своим биофармацевтическим параметрам от исходных материалов. В таких лекарственных формах ВМС могут обеспечить эффективное проявление действия лекарственного средства путем модификации процессов: высвобождения (пролонгаторы и др.), всасывания (промоторы), локализации действия, а также повышение стабильности (стабилизаторы, эмульгаторы и др.), эффективности, безопасности и пр. Они создают определенную структуру лекарственной формы, определяют профиль высвобождения действующего вещества в терапевтической дозе, обеспечивают оптимальный фармакологический эффект лекарственного средства, его стабильность до момента реализации (при производстве, хранении и использовании).

Многообразие функциональных нагрузок, направленных на обеспечение заданного биологического действия лекарственного средства, позволяет рассматривать ВМС как корректоры, активные компоненты лекарственного препарата, что и обусловливает необходимость их научно-обоснованного выбора и технологического использования.

Высокомолекулярные лекарственные вещества. При создании современных лекарственных препаратов традиционно основное внимание уделяется лекарственным веществам, их фармакологическому действию, химической природе и физическим свойствам (характер кристаллической структуры, полиморфизм, растворимость, скорость растворения). Высокомолекулярные лекарственные средства, обладая уникальными биологическими свойствами, обосновывающими их фармакологические использование, могут иметь специфические свойства, которые следует учитывать при разработке лекарственной формы. Например, полипептиды, будучи активными компонентами лекарственного препарата, требуют особого внимания исследователей и специальных технологических приемов при разработке лекарственной формы и показателей качества вследствие особенностей структуры. Кроме того, обладая специфическим комплексом физико-химических свойств, высокомолекулярные лекарственные вещества могут придать лекарственному препарату дополнительные положительные характеристики.

Следовательно, представляет интерес исследование аспектов создания необходимых для медицинской практики лекарственных препаратов в различных лекарственных формах, содержащих высокомолекулярные компоненты различного назначения. Для обеспечения стандартности и эквивалентности лекарственных препаратов, пол.' ченных на различных производствах необходима разработка научно-методологических основ использования высокомолекулярных компонентов в технологии создания лекарственных средств.

Целью настоящей работы является разработка и экспериментально-теоретическое обоснование научно-методологических основ использования высокомолекулярных соединений в технологии получения готовых лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

Изучить потенциал ВМС в лекарственных препаратах в качестве лекарственных средств и вспомогательных веществ.

Исследовать процессы и параметры взаимодействия лекарственных веществ с высокомолекулярными компонентами при создании традиционных лекарственных форм и лекарственных форм на основе полимерных систем доставки: растворов, таблеток с модифицированным высвобождением.

Создать эффективные и безопасные жидкие лекарственные препараты с использованием ВМС. Разработать методики оценки их эффективности.

— Реализовать потенциал ВМС при создании твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением (пролонгированных и гастрорезистентных). Разработать параметры оценки качества препаратов и способы стабилизации к действию желудочного сока пищеварительных ферментов, как представителей высокомолекулярных биологически активных соединений, изучить влияние технологических факторов на процессы высвобождения лекарственных веществ из предложенных лекарственных форм.

— Разработать композиции, технологии получения и исследовать полимерные микроносители (микросферы) с ЛВ для создания лекарственных форм с регулируемыми биофармацевтическими характеристиками. Изучить механизмы и теоретически обосновать процессы создания микроносителей, определить их характеристики.

— На основании анализа теоретических и экспериментальных исследований разработать научно-методологические основы создания лекарственных препаратов, содержащих высокомолекулярные компоненты.

— Разработать проекты НД на созданные препараты: Пентоксифиллин, глазные каплиДиалинз, раствор для первичной очистки контактных линзмногофункциональные системы для очистки и хранения контактных линзПанкреатин и «пектинлиаза», таблетки растворимые в кишечникеЭтмозин, таблетки пролонгированные. Создать рекомендации для разработки технологических регламентов и технологических инструкций получения предложенных лекарственных форм и препаратов.

Научная новизна.

Разработан алгоритм создания современных готовых лекарственных средств и препаратов с использованием ВМС в качестве лекарственных и вспомогательных компонентов. Предлагаемая методология обосновывает объединение всех этапов технологического процесса в единую цепь и может быть рекомендована как типовая.

На основании результатов исследования процессов создания полимерных микроносителей и изучения их характеристик установлены оптимальные технологические параметры их производства и профили высвобождения лекарственных веществ.

Впервые проведено изучение технологий получения полимерных ферментных микросфер методом добавления смешивающего компонента. На основании экспериментальных результатов исследований свойств нативных ферментных препаратов (ФП) предложена система оценки качества пероральных гастрорезистентных лекарственных форм на основе полимерных носителей. Разработаны способы защиты от инактивации желудочным соком включенных в полимерный носитель протеаз, амилазы, липазы. Новизна проведенных исследований подтверждена двумя авторскими свидетельствами СССР.

Созданы гастрорезнстентные таблетки на основе композиционного полимерного носителя (КПН-1), содержащие панкреатин и «пектинлиазу» -новый ферментный препарат пектолитического действия. Новизна исследования подтверждена патентом Российской Федерации.

Разработан пролонгированный препарат этмозина в форме таблеток на основе КПН-1.

В результате проведенных исследований впервые разработан состав и технология получения глазных капель с пентоксифиллином для лечения заболеваний, связанных с нарушениями микроциркуляции. Разработана эффективная система средств для улучшения контактной коррекции зрения, препараты которой содержат высокомолекулярные компоненты и обладают протекторным действием. Теоретически и экспериментально обоснована система требований к препаратам для очистки и хранения контактных линз. Приоритет исследований подтвержден патентом Российской Федерации.

Практическая значимость.

На основании проведенных комплексных исследований разработаны проекты нормативной документации (ФСП, ТУ) на лекарственные формы и препараты, а также созданы рекомендации для составления технологических регламентов и инструкций:

Разработаны и согласованы с производствами проекты ФСП на созданные лекарственные формы:

— Панкреатин и «пектинлиаза», таблетки растворимые в кишечнике, полученные на основе Интерпол имерого комплекса КПН-1 (ЗАО «Фармапек»);

— Этмозин таблетки пролонгированные, полученные на основе интерполимерного комплекса КПН-1 (ЗАО «Фармапек»);

— Пентоксифиллин, глазные капли (ЗАО «Диафарм»);

Разработаны и утверждены в установленном порядке Комитетом по науке и технике ТУ 9398−001−27 952 591−01 на раствор, предназначенный для очистки и дезинфекции контактных линз. Разработаны и согласованы с ЗАО.

Диафарм" ТУ 9398−002−27 952 591−02 на раствор для вторичной очистки и хранения контактных линз.

Материалы исследований использованы при разработке: проекта опытно-промышленного регламента на технологию комплексных таблеток с ферментными препаратами — панкреатином и «пектинлиазой», а также таблеток с этмозином, полученных на основе интерполимерого комплекса КПН-1 (ЗАО «Фармапек»), технологических инструкций на получение растворов для очистки и хранения контактных линз (ЗАО «Диафарм»).

Результаты теоретических и экспериментальных исследований используются в лекционном курсе по фармацевтической технологии ММА им. И. М. Сеченова для студентов дневного и вечернего отделений, интернов.

Положения, выносимые на защиту.

Результаты разработки методологических основ использования ВМС в качестве лекарственных средств, их носителей и корректоров фармакокинетических характеристик лекарственных препаратов в форме традиционных лекарственных форм и лекарственных форм, полученных на основе микроносителей.

Данные комплексных физико-химических, биологических, биофармацевтических исследований по разработке композиций и технологии получения традиционных лекарственных форм с высокомолекулярными компонентами: глазных капель, систем для очистки контактных линз, таблеток с модифицированным высвобождением.

Теоретическое и экспериментальное обоснование процессов получения полимерных микроносителей как систем доставки лекарственных веществ. Результаты исследований полимерных микросфер с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ, а также микросфер гастрорезистентных с пищеварительными ферментами.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (главы 2−6), общих выводов, библиографии и приложений. В работе 56.

Выводы.

1. Разработаны методологические основы применения ВМС в технологии изготовления готовых лекарственных средств. Построена многостадийная система рационального использования ВМС: в качестве лекарственных средств, их носителей и корректоров фармакокинетических характеристик лекарственных препаратов в форме традиционных лекарственных форм и лекарственных форм, полученных на основе микроносителей.

2. Созданы жидкие лекарственные препараты, содержащие высокомолекулярные компоненты: глазные капли с пентоксифиллином и комплексная система средств для ухода за контактными линзами (раствор для первичной очистки, многофункциональный раствор для вторичной очистки и хранения, многофункциональный раствор для проведения всех этапов ухода). Установлены нормы и показатели качества разработанных средств, предложены методики их анализа. Приоритет разработок защищен патентом РФ «Очищающий раствор для контактных линз», № 2 166 785, 2001 г.

3. Разработаны и исследованы лекарственные препараты в форме таблеток с модифицированным высвобождением на основе композиционного полимерного носителя КПН-1, представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленоксида (пролонгированные таблетки с этмозином, гастрорезистентные таблетки с ферментными препаратами — панкреатином и «пектинлиазой»). На основании изучения физико-химических и биохимических свойств ферментных препаратов, как представителей высокомолекулярных лекарственных средств, представлены параметры оценки качества пероральных гастрорезистентных лекарственных форм в процессе их разработки (активность, высвобождение, остаточная активность после инкубации в кислой среде). Приоритет разработок защищен патентом РФ «Лекарственное средство для улучшения пищеварения», № 2 172 170,2001 г.

4. Изучены возможности создания полимерных микроносителей, предназначенных для создания гастрорезистентных лекарственных форм и лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. Предложены способы стабилизации ферментных препаратов к инактивации желудочным соком. Разработки защищены авторскими свидетельствами СССР: «Способ получения микрокапсулированной липазы» № 1.112.056, 1984 и «Способ получения иммобилизованной альфа-амилазы» № 1.212.051, 1985.

5. На основании экспериментального изучения процессов создания полимерных микросфер химическими и физико-химическими методами, предложены технологические схемы их получения. Установлены наиболее значимые характеристики микросфер (количество полимера, диаметр частиц, наличие стабилизаторов, пролонгаторов и др.). Выявлены и исследованы технологические факторы, определяющие показатели их качества: режим перемешивания, природа смешивающего компонента и порядок его добавления в систему.

6. На основании проведенных комплексных исследований:

Разработаны и согласованы с производствами проекты ФСП на:

— Панкреатин и «пектинлиаза», таблетки растворимые в кишечнике, полученные на основе интерполимерого комплекса КПН-1;

— Этмозин таблетки пролонгированные, полученные на основе интерполимерного комплекса КПН-1;

— Пентоксифиллин, глазные капли;

Разработаны и утверждены в установленном порядке Комитетом по науке и технике ТУ 9398−001−27 952 591−01 на «Диалинз», раствор для очистки и дезинфекции контактных линз. Разработаны ТУ 9398−002−27 952 591−02 на раствор для вторичной очистки и хранения контактных линз.

Материалы исследований использованы при разработке: проекта опытно-промышленного регламента на технологию комплексных таблеток с ферментными препаратами — панкреатином и «пектинлиазой», а также таблеток с этмозином, полученных на основе интерполимерого комплекса КПН-1, технологических инструкций на получение растворов для очистки и хранения контактных линз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Регулирование биофармацевтическнх характеристик лекарственных препаратов с помощью высокомолекулярных корректоров.

Изучение научных публикаций и анализ собственных экспериментальных исследований позволил установить основные составляющие механизмов регуляции биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов как продуктов, созданных на основе ВМС:

— природа ВМС, его характер взаимодействия с биожидкостями и тканями организма (растворимсть, способность к энзиматической или гидролитической биодеградации);

— механизм высвобождения БАС (вымывание, диффузия);

— характер связи ВМС и БАС;

— вид средства доставки и его характеристики: структура, количественный состав, размеры;

— лекарственная форма и ее характеристики: состав (особенно имеет значение в случае введения в одну лекарственную форму средств доставки разной структуры), структура (наличие/отсутствие покрытия, полимерного каркаса и др.).

Детерминантами исследований по созданию лекарственных препаратов на основе ВМС служат задаваемые биофармацевтические параметры при условии непременного учета особенностей физиологии путей введения.

Каждый из названных параметров является средством для варьирования свойствами лекарственного препарата.

На основании изложенного становится возможным формирование целей назначения ВМС в составе ЛФ:

— в качестве ЛВ;

— для создания собственно ЛФ;

— для улучшения технологических свойств ЛВ и полупродуктов;

— в качестве корректоров биофармацевтических характеристик (обеспечения надлежащей эффективности ЛП путем регулирования вы.

— свобождения ЛВ при использовании);

— для обеспечения биоэквивалентности;

— для защиты ЛВ от деградации и увеличения стабильности ЛП при хранении и до момента реализации;

— защиты пациента от раздражающего действия ЛВ или других компонентов лекарственного препарата;

— для увеличения любого признака безопасности и переносимости. Очевидно, что большая часть представленных требований носит биологическую нагрузку и позволяет определить высокомолекулярные компоненты лекарственных форм как корректоры биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов. Проведенные экспериментальные и теоретические исследования позволяют сформулировать актуальные направления в биофармацевтических исследованиях ВМС, используемых для создания лекарственных препаратов:

— пересмотр требований к качеству ВМС и условиям их производства в соответствии современным взглядам на их значение;

— введение четких параметров стандартизации, установление квалификации «для использования в фармацевтических целях»;

— создание банка нормирующей документации с учетом современных взглядов на значение ВМС в составе лекарственного препарата;

— расширение номенклатуры, предусматривающее создание и использование ВМС с направленными технологическими и биофармацевтическими характеристиками;

— научно-обоснованный выбор рациональных ВМС и технологий при создании конкретных лекарственных препаратов.