Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Исследование аэродинамических характеристик лекарственных препаратов для ингаляций

Диссертация: Исследование аэродинамических характеристик лекарственных препаратов для ингаляций
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Готовят порошковый ингалятор, как указано в инструкции по медицинскому применению. При включенном насосе и закрытом двустороннем клапане вставляли мундштук ингалятора в адаптер. Высвобождали порошок в прибор, открыв клапан на необходимое время, Т (± 5%). Повторяли процедуру 9 раз (всего отбирали 10 доз). Через 5 с после последнего высвобождения отключали насос. Разбирали прибор. Отсоединяли… Читать ещё >

Содержание

  • Список используемых сокращений
  • Актуальность темы
  • Цель исследования
  • Задачи исследования
  • Научная новизна
  • Практическая значимость и внедрение в практику
  • Положения, выносимые на защиту
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Лекарственные средства для ингаляций: определения, терминология и современное состояние
    • 1. 2. Номенклатура препаратов для ингаляционного введения в РФ
    • 1. 3. Стандартизация препаратов для ингаляций
    • 1. 4. Инструментальная оценка аэродинамической эффективности ингаляционных лекарственных форм
  • Выводы по главе
  • Глава 2. Материалы и методы
    • 2. 1. Перечень и краткая характеристика препаратов для ингаляций, отобранных для анализа
    • 2. 2. Методика определения респирабельной фракции аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества беклометазона дипропионат
    • 2. 3. Валидация методики определения количественного содержания беклометазона дипропионата методом ВЭЖХ
    • 2. 4. Методика определения респирабельной фракции аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества сальбутамол или сальбутамола сульфат
    • 2. 5. Валидация методики определения количественного содержания сальбутамола методом ВЭЖХ
    • 2. 6. Методика определения респирабельной фракции порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества будесонид
    • 2. 7. Валидация методики определения количественного содержания будесонида методом ВЭЖХ
    • 2. 8. Методика определения респирабельной фракции порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества формотерола фумарат
    • 2. 9. Валидация методики определения количественного содержания формотерола фу Марата методом ВЭЖХ
  • Выводы по главе
  • Глава 3. Изучение аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц аэрозолей для ингаляций дозированных
    • 3. 1. Результаты анализа аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества беклометазона дипропионат
    • 3. 2. Результаты анализа аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества сальбутамол или сальбутамола сульфат
  • Выводы по главе
  • Глава 4. Изучение аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц порошков для ингаляций дозированных
    • 4. 1. Результаты анализа порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества будесонид
    • 4. 2. Результаты анализа порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества формотерола фумарат, и комбинированного порошка, содержащего будесонид и формотерола фумарат
  • Выводы по главе
  • Глава 5. Разработка нормативной документации
    • 5. 1. Разработка ОФС «Лекарственные формы для ингаляций»
    • 5. 2. Разработка ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц»
  • Выводы по главе

Исследование аэродинамических характеристик лекарственных препаратов для ингаляций (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Заболеваемость бронхиальной астмой в мире составляет от 2, до 15% от общей численности населения [36]. В РФ распространённость данной нозологии среди взрослого населения достигает 7%, у детей этот показатель составляет около 10%. При этом, согласно отчету рабочей группы по глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы, смертность от бронхиальной астмы в РФ превосходит среднемировое значение болеечем в 3 раза [3]. Ингаляционный путь введения является предпочтительным для препаратов, применяющихся, при астме, хронической обструктивной болезни легких и других пульмонологических заболеваниях и патологических процессах [2, 30, 92]. Так как лекарственные препараты поступают непосредственно в легкие, ингаляционный путь введения позволяет препаратам быстрее оказывать лечебное действие, снижать дозу препаратов и добиваться более благоприятного соотношения эффективности и безопасности по сравнению с системной терапией. Вг-агонисты длительного действия и ингаляционные кортикостероиды (ИКС) стали основой схем терапии, воздействуя, соответственно, на симптомы заболевания и лежащие в его основе воспалительные процессы [1, 30, 31].

Актуальность темы

В нашей стране в настоящий момент зарегистрировано более 100 препаратов для ингаляций, из них всего четверть выпускается отечественными производителями. Несмотря на относительно невысокий процент ингаляционных препаратов среди номенклатуры других лекарственных средств, их социальная значимость чрезвычайно высока [24, 70]. Так, в список жизненно-необходимых и важнейших лекарственных средств входит более 75% из всех ингаляционных препаратов, обращающихся в настоящий момент на рынке. При этом данные лекарственные средства крайне востребованы. Потребность только в аэрозоле сальбутамола в РФ составляет более 12 млн. упаковок в год [24]. Для подобного широкомасштабного производства лекарственных средств, предназначенных для длительного, часто пожизненного применения, особенно актуален выпуск стабильно качественных, эффективных и безопасных препаратов [22]. Кроме того, появление новых производственных площадок, замена озонразрушающих хладонов 11 и 12 на альтернативные пропелленты в существующих аэрозолях, расширение спектра выпускаемых препаратов, диктуют необходимость выработки единого методического подхода к обеспечению качества, эффективности и безопасности ингаляционных лекарственных средств.

Первостепенной характеристикой препаратов для ингаляций, отражающей их биофармацевтические свойства и позволяющей судить об их фармакологической эффективности, является респирабельная фракция, т. е. количество лекарственного вещества, предположительно проникающего в легкие во время ингаляции. Для определения респирабельной фракции используют аэродинамическое фракционирование с помощью импакторов или импинджеров, с последующим прямым определением содержания действующего вещества в полученных фракциях, независимо от наличия вспомогательных веществ [20, 23].

До настоящего момента аэродинамические характеристики отечественных препаратов для ингаляций не исследовалисьсоответственно, не проводился сравнительный анализ аэродинамических свойств лекарственных средств зарубежного и отечественного производства, и не изучалось влияние сторонних факторов на эффективность препаратов in vitro. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Информационно-аналитическое и экспериментальное обоснование методических подходов к стандартизации лекарственных препаратов для ингаляций.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Задачи исследования.

1. Изучить рынок препаратов для ингаляций в РФ и определить перечень лекарственных средств для дальнейших исследований.

2. Осуществить информационно-аналитическое исследование нормативно-правовой базы, регламентирующей качество лекарственных средств для ингаляций в РФ и за рубежом, провести сравнительный анализ требований, предъявляемых к качеству ингаляционных препаратов, находящихся в обращении на территории РФ:

3. Разработать унифицированные методики оценки респирабельных фракций аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих беклометазона дипропионат и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и формотерола фумарат, осуществить их валидацию.

4. В ходе экспериментальных исследований, с помощью каскадного импактора Андерсена, получить профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц и рассчитать респирабельные фракции испытуемых образцов. Экспериментально изучить влияние различных факторов на аэродинамические характеристики лекарственных средств для ингаляций.

5. Разработать проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII издания.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное экспериментальное изучение аэродинамических характеристик препаратов для ингаляций отечественного и зарубежного производства (аэрозоли для ингаляций дозированные, порошки для ингаляций дозированные).

Экспериментально проведен анализ влияния различных факторов на профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц ингаляционных лекарственных средств.

Разработаны и валидированы методики определения респирабельных фракций аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества беклометазона дипропионат и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества будесонид и формотерола фумарат. Впервые разработаны проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII.

Практическая значимость и внедрение в практику.

1. Подготовленные ОФС будут включены в ГФ XII (3 часть) в качестве российского национального стандарта качества.

2. Разработанная методика определения респирабельной фракции в аэрозолях, содержащих сальбутамол, будет включена в проект ФСП на препарат «Сальбутамол, аэрозоль для ингаляций дозированный 100 мкг/доза» производства ОАО «Мосхимфармпрепараты им. H.A. Семашко».

3. Разработанная методика определения респирабельной фракции в порошках, содержащих будесонид, используется при внутрипроизводственном контроле качества, препарата «Бенакорт, порошок для ингаляций дозированный 200 мкг/доза» (ЗАО «Пульмомед») — в дальнейшем предполагается включение раздела «Респирабельная фракция» в ФСП для рутинного контроля.

4. Полученные данные для препарата «Беклоспир, аэрозоль для ингаляций дозированный 50, 100 и 250 мкг/доза» производства ОАО.

Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга" представлены в Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств как часть отчета по доклиническим исследованиям препаратав дальнейшем предполагается включение раздела «Респирабельная фракция» в ФСП для рутинного контроля, производителю предложено! использовать разработанную методику определения респирабельной фракции для аэрозолей, содержащих беклометазона дипропионат.

Апробация работы. Апробация, работы состоялась на расширенном заседании Секции № 2 Ученого Совета ФГБУ «НЦ ЭСМП» 24 июня 2010 г. Результаты исследований были доложены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Публикации по^работе. По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 3 — з рекомендованных ВАК Минобразования России периодических изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, главы, посвященной разработке нормативной документации, общих выводов, списка использованной литературы и приложений. Содержит 150 страниц машинописного текста, 41 таблицу и 34 рисунка. Библиографический указатель включает 105 источников литературы, из которых 28 опубликовано на русском и 77 — на иностранных языках. Приложение содержит список работ, опубликовнных по теме диссертации, проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций», «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц», протоколы экспериметнальных исследований, копии писем о внедрении результатов работы в практическую деятельность.

Общие выводы.

1. Изучение состояния фармацевтического рынка препаратов для ингаляций и проведенное информационно-аналитическое исследование нормативно-правовой базы, регламентирующей качество ЛС для ингаляций в России и за рубежом, показало несопоставимость национальных стандартов и положений общих статей ведущих зарубежных фармакопей.

2. Разработанные и валидированные унифицированные методики определения ИР с помощью каскадного импактора Андерсена аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих БДП и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и ФФпозволяют охарактеризовать и стандартизовать лекарственные препараты для ингаляций по показателю «Респирабельная фракция».

3. В ходе экспериментальных исследований аэрозолей для ингаляций дозированных показана существенная разница между значениями ЯБ воспроизведенных и оригинальных препаратов БДП и сальбутамола. При этом воспроизведенные препараты БДП, по сравнению с оригинальным препаратом, демонстрировали как более низкие, так и более высокие значения ИБ. Показано отсутствие значимого влияния дозировки на величину ЫР. В ряде случаев показано существенное влияние спейсеров на значение Ю7 — использование спейсеров при изначально низких значениях ЛБ способно существенно увеличить данный параметроднако при изначально высоком значении, использование спейсера практически не увеличивает М7.

4. В ходе экспериментальных исследований порошков для ингаляций дозированных выявлено, что профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц в препаратах будесонида и ФФ существенно различаютсяа при сопоставимых условиях проведения испытания, полученные значения RF ниже, чем в аэрозолях. Показано, что использование капсул большего размера для порошков для ингаляций дозированных способно увеличить значение RF, однако данный вопрос требует изучения при разработке каждого конкретного препарата. Также показано, что профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц одних и тех же веществ в монопрепаратах и в комбинированном препарате одного производителя отличаются друг от другапри этом RF отличаются несущественно, что говорит о сопоставимой аэродинамической эффективности монои комбинированных препаратов.

5. При проведении сравнительной оценки аэродинамических показателей JIC для ингаляций зарубежного и отечественного производства показано, что все изученные препараты отечественного производства соответствуют требованиям, предъявляемым к аналогичным препаратам зарубежного производства, что в значительной степени подтверждает готовность перехода отечественного производства к новым критериям в стандартизации ингаляционных JIC.

6. Впервые разработаны проекты ОФС для включения в ГФ XII издания: «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц».

Заключение

.

Методика определения будесонида методом ВЭЖХ в диапазоне применения методики соответствует критериям приемлемости для валидационных характеристик: правильность, сходимость (повторяемость) и линейность.

2.8. Методика определения респирабельной фракции порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества формотерола фумарат.

Оборудование:

1. Каскадный импактор Андерсена, производства Copley Scientific Limited, Великобритания.

2. Высокоёмкостной насос (вакуумный) Model НСР 5, производства Copley Scientific Limited, Великобритания.

3. Регулятор потока Model ТРК 2000, производства Copley Scientific Limited, Великобритания.

4. Измеритель потока Model DFM 2000, производства Copley Scientific Limited, Великобритания.

5. ВЭЖХ-хроматограф Agilent 1200, состоящий из 4-х компонентного насоса, УФ-детектора, термостата колонок, автоматического пробоотборника, дегазатора.

6. Колонка для ВЭЖХ: LiChrospher 100 RP-18, длиной 150 мм, внутренним диаметром 4,0 мм, размер частиц 5 мкм.

7. Аналитические весы ViBRA XFR-205DRE, специальный класс точности, НПВ 92 г, НмПВ 0,001 г, дискретность 0,1 г.

8. Ванна ультразвуковая Bandelin Sonorex Super.

9. Программное обеспечение INTERLAB Chemstation RUS (Ver. A. 10.02., v.4.45.). Программное обеспечение для систем химического анализа Agilent Technologies.

10.Стандартное лабораторное оборудование.

Реактивы и стандартные образцы:

1. Стандартный образец формотерола фумарата дигидрата USP RS (100,0% (Ci9H24N204)2 • С4Н404- 2Н20).

2. Ацетонитрил для хроматографии.

3. Натрия дигидрофосфата моногидрат, ч.д.а.

4. Фосфорная кислота 85%, ч.д.а.

5. Натрия гидроксида раствор 5 М.

6. Вода очищенная. Условия отбора проб:

— Прибор: каскадный импактор Андерсена.

— Скорость потока воздуха: 30,0 ±1,5 л/мин.

— Количество доз: 10.

— Продолжительность ввода дозы: 8 с (4 л воздуха).

— Растворитель: смесь воды и ацетонитрила в объемном соотношении 68: 32.

Испытуемые растворы.

На нижнюю ступень импактора помещали бумажный фильтр, собирали импактор. Нажатием на прибор сверху, при включенном насосе, проверяли систему на герметичность. Адаптер закрепляли на входном порте таким образом, чтобы конец мундштука ингалятора находился на одном уровне с горизонтальной осью входного порта, а сам ингалятор был ориентирован вертикально. Проверку системы регулирования скорости потока осуществляли согласно проекту ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» (см. Приложение 2).

Готовят порошковый ингалятор, как указано в инструкции по медицинскому применению. При включенном насосе и закрытом двустороннем клапане вставляли мундштук ингалятора в адаптер. Высвобождали порошок в прибор, открыв клапан на необходимое время, Т (± 5%). Повторяли процедуру 9 раз (всего отбирали 10 доз). Через 5 с после последнего высвобождения отключали насос. Разбирали прибор. Отсоединяли пресепаратор, адаптер и мундштук, промывали их растворителем. Аккуратно извлекали фильтр и улавливающие пластины, помещали их в чашки Петри, прибавляли растворитель (растворитель должен полностью покрывать пластины), обрабатывали 3 мин ультразвуком, извлекали пластинки, промывали их определенными порциями растворителя (общий объем растворителя не должен превышать 40 мл), количественно переносят смывы в отдельные мерные колбы вместимостью 25 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали (испытуемые растворы). Перед вводом в хроматограф раствор фильтровали через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. Раствор фосфорной кислоты.

14,7 мл фосфорной кислоты концентрированной помещали в мерную колбу вместимостью 500 мл, доводили объем водой до метки, перемешивали. Раствор натрия дигидрофосфата ¦

3,0 г натрия дигидрофосфата моногидрата помещали в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяли в воде, доводили объем раствора водой до метки, перемешивали. Буферный раствор рН 3,2.

100 мл раствора фосфорной кислоты помещали в мерный цилиндр вместимостью 2 л, доводили объем до 1000 мл раствором натрия дигидрофосфата. Доводили значение рН раствора до (3,20 ± 0,05) с помощью раствора натрия гидроксида или раствора фосфорной кислоты. Условия хроматографирования:

— Колонка: LiChrospher 100 RP-18, 150×4,0 мм, 5 мкм.

— Подвижная фаза: смешивали 680 мл буферного раствора рН 3,2 и 320 мл ацетонитрила, дегазировали.

— Скорость потока подвижной фазы: 0,5 мл/мин.

— Детектирование: УФ, 214 нм.

— Температура колонки: 40 °C.

— Объем ввода: 20 мкл.

— Время регистрации хроматограммы: 24 мин.

Стандартный раствор

Около 16 мг (точная навеска) стандартного образца формотерола фумарата дигидрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в растворителе, обрабатывали 5 мин ультразвуком, охлаждали. Доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 1,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. Перед вводом в хроматограф раствор фильтровали через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Ход анализа, проверка пригодности хроматографической системы Уравновешивали систему ВЭЖХ до получения стабильной базовой линии. Регистрировали хроматограмму холостого раствора (растворителя). Не должно быть «мешающих» пиков в аналитической области. Регистрировали не менее 5 последовательных хроматограмм стандартного раствора. Ожидаемое время удерживания пика формотерола — 4,7 мин. Должны выполняться следующие условия:

Относительное стандартное отклонение (13 Э) площадей пика формотерола не более 2,0%.

Фактор асимметрии пика формотерола не более 2,0.

Эффективность колонки, рассчитанная по пику формотерола, не менее 30 000 теоретических тарелок.

После проверки пригодности хроматографической системы регистрировали хроматограммы испытуемых растворов.

Расчеты.

Содержание формотерола фумарата дигидрата на каждой стадии импактора (X,), в процентах от заявленной дозировки, рассчитывали по формуле:

A xmtxPx IxVxlOO sm st ~~ Ast xlOOx 50×50 xZCx 10' где: Asm — площадь пика формотерола на хроматограмме испытуемого раствора;

Ast — площадь пика формотерола на хроматограмме стандартного раствораmst — навеска стандартного образца формотерола фумарата дигидрата, мкг;

Р — содержание формотерола фумарата дигидрата в стандартном образце, %;

V — объем мерной колбы, использованной при приготовлении испытуемого раствора, мл;

LC — заявленное количество формотерола фумарата дигидрата в дозе, мкг. Респирабельную фракцию (RF), в процентах, рассчитывали по формуле:

RF = X2 +ХЪ +Х4 +Х5 +Х6, где Х{ — определенное содержание формотерола фумарата дигидрата на /'-ой стадии импактора, в процентах от заявленной дозировки. Типичные хроматограммы стандартного и испытуемого растворов представлены на рис. 14, 15. uV.

50000min.

Рисунок 14. Типичная хроматограмма стандартного раствора. иУ.

150 000ооооо.

50 000о1.

0.0.

2.5.

5.0.

7.5.

Рисунок 15. Типичная хроматограмма испытуемого раствора.

2.9. Валидация методики определения количественного содержания.

Валидационные характеристики, критерии приемлемости В соответствии с «Руководством по валидации методик анализа лекарственных средств» [27] для аналитических методик определения количественного содержания необходимо определить такие валидационные характеристики, как: правильностьсходимость (повторяемость) — линейностьдиапазон применения.

Характеристики правильности, сходимости (повторяемости) и линейности исследовались на 6 модельных растворах с концентрациями формотерола фумарата дигидрата в пределах от 0,2 до 20 мкг/мл, что включает весь предполагаемый диапазон концентраций действующего вещества в испытуемых растворах. формотерола методом ВЭЖХ,.

Приготовление растворов, использованных для валидации данной аналитической методики. Модельный раствор 1.

20,36 мг стандартного образца формотерола фумарата дигидрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, с помощью ультразвука растворяли в растворителе, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 10,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали (концентрация формотерола фумарата дигидрата 20,4 мкг/мл).

Модельный раствор 2.

21,20 мг стандартного образца формотерола фумарата дигидрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, с помощью ультразвука растворяли в растворителе, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали (концентрация формотерола фумарата дигидрата 10,6 мкг/мл).

Модельный раствор 3.

19,41 мг стандартного образца формотерола фумарата дигидрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, с помощью ультразвука растворяли в растворителе, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали (концентрация формотерола фумарата дигидрата 4,8 мкг/мл).

Модельный раствор 4.

21,63 мг стандартного образца формотерола фумарата дигидрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, с помощью ультразвука растворяли в растворителе, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали (концентрация формотерола фумарата дигидрата 1,1 мкг/мл).

Модельный раствор 5.

22,44 мг стандартного образца формотерола фумарата дигидрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, с помощью ультразвука растворяли в растворителе, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали (концентрация формотерола фумарата дигидрата 0,6 мкг/мл).

Модельный раствор 6.

19,95 мг стандартного образца формотерола фумарата дигидрата помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, с помощью ультразвука растворяли в растворителе, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 5,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали. 2,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили объем раствора растворителем до метки, перемешивали (концентрация формотерола фумарата дигидрата 0,2 мкг/мл).

Показать весь текст

Список литературы

  1. С.Н. Использование небулайзеров в клинической практике. // Русск Мед Журн (2001), т. 9 (5), стр. 189−196.
  2. С.Н. Новая бесфреоновая технология ингаляционной терапии. // ' Consilium Medicum (Пульмонол. Аллергол.) (2005), т. 7, № 1, стр. 2730.
  3. С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей. // Русск Мед Журн (Пульмонол. Аллергол.) (2002), т. 10 (5), стр. 255−261.
  4. .В. Практическое руководство по хроматографии. // М.: «Высшая школа» (1968), 634 стр.
  5. .И., Беляев В. В., Береговых В. В. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик. // Фармация (2008), № 7, стр. 09−14.
  6. Ф.В., Трапицина Т. В. Газожидкостная хроматография в фармацевтическом анализе. //Кишинёв: «Штиинца» (1978), 190 стр.
  7. Багирова B. JL, Гризодуб А. И., Чибиляев Т. Х. и др. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств // М. (2007), 48 стр.
  8. Г. И., Рейхарт Д. В., Гольдберг Е. Д., Изотов Б. Н., Родинко М. О., Хазанов В. А. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакопейном анализе. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины (2003), т. 135, № 1, стр. 7579.
  9. Ю.Бовтенко В. А., Безуглая Е. П., Ляпунов H.A., Столпер Ю. М. Валидация методик анализа препарата «Беклометазон, ингаляция под давлением». // ФАРМАКОМ (2009), № 2, стр. 78−87.
  10. Валідація аналітичних методик і випробувань (Державна Фармакопея України, 2.2.N.2. (вид. І), доповнення 2. // Харків: ДП «Науково-експертний фармакопейний центр» (2008), стр. 085−100.
  11. Государственная Фармакопея России издание XII. // М.: Научный Центр экспертизы средств медицинского применения (2008), 704 стр.
  12. Государственная Фармакопея СССР издание XI. Выпуск 1: Общие методы анализа. // М: Медицина (1987), 334 стр.
  13. И.Ф., Румянцева Н. Д., Слезко Н. И., Тимербаев А. Р. Хроматографические методы анализа. // М.: РХТУ (1988), 86 стр.
  14. Л.Д., Лифшиц Е. М. Механика (издание 4-е, исправл.). Т. 1: «Теоретическая физика». // М: Наука (1988), 215 стр.
  15. Лікарські засоби для інгаляції (Державна Фармакопея України, 2.2.N.2. (вид. І), доповнення 2. // Харків: ДП «Науково-експертний фармакопейний центр» (2008), стр. 298−303.
  16. H.A., Безуглая Е. П., Товмасян Е. К., Столпер Ю. М., Бовтенко В. А., Дашутина С. Л. Вопросы контроля качества лекарственных средств для ингаляции. // ФАРМАКОМ (2006), № 4, стр. 09−16.
  17. H.A., Бовтенко В. А., Безуглая Е. П., Столпер Ю. М. Аналитическое обеспечение фармацевтической разработки лекарственных средств для ингаляции под давлением. Выбор состава и упаковки. // ФАРМАКОМ (2008), № 3, стр. 65−77.
  18. И.Отраслевой стандарт «91 500.05.001.00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». // Утверждён Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 N 388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств».
  19. М.А., Лекан О. Я., Туманов А. Н., Гуменюк Г. Л., Игнатьева В. И. Современные доставочные устройства в управлении бронхиальной астмой. // Астма и аллергия (Украина) (2002), № 1, стр. 27−32.
  20. И.А., Виноградова H.A., Дигтярь A.B. Вопросы стандартизации ингаляционных лекарственных форм. // Фармация (2010), N5, стр. 21−24.
  21. И. А., Виноградова H.A., Дигтярь A.B. Перспективы стандартизации ингаляционных лекарственных форм в Российской
  22. Федерации. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии (2010), № 8, стр. 03−13.
  23. И.А., Виноградова Н. А., Дигтярь А. В. Разработка проекта ОФС «Лекарственные формы для ингаляций». // Фармация (2010), № 6, стр. 3−8.
  24. Н.В., Беляев В. В., Береговых В. В. Унификация основных валидационных документов. // Фармация (2009), № 4, стр. 21−24.
  25. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств (Под ред.: Н. В. Юргеля, А. Л. Младенцева, А. В. Бурдейна и др.- разработчики: В. Л. Багирова, А. И. Гризодуб, Т. Х. Чибиляев и др). // М.: Фармацевтическая промышленность (2007), 58 стр.
  26. О.И., Рудакова И. П., Самылина И. А. Проекты общих фармакопейных статей «Аэрозоли» и «Спреи». // Фармация (2009), № 3, стр. 3−5.
  27. Федеральный Закон «Об обращении лекарственных средств», принят ГД ФС РФ 24.03.2010, одобрен СФ ФС РФ 31.03.2010, подписан Президентом России 12.04.2010.
  28. Abdelrahim М.Е., Plant P., Chrystyn H. In-vitro characterisation of the nebulised dose during non-invasive ventilation. // J Pharm Pharmacol (2010), vol. 62, pp. 966−972.
  29. Andersen A.A. New sampler for the collection, sizing, and enumeration of viable airborne particles. // J Bacterid (1958), vol. 76, pp. 471−484.
  30. Asking L., Olsson B. Calibration at different flow rates of a multistage liquid impinger. // Aerosol Sci Technol (1997), vol. 27, pp. 39−49.
  31. Barr E.B., Newton G.J., Yeh H.-C. Nonideal collection characteristics of a cascade impactor with various collection substrates. // Environ Sci Technol (1982), vol. 16, pp. 633−635.
  32. Bennett W.D., Zeman K.L. Effect of body size on breathing pattern and fine-particle deposition in children. // J Appl Physiol (2004), vol. 97, pp. 821−826.
  33. Borgstrom L. In vitro, in vivo, ex vivo Veritas. // Allergy (1999), vol. 54, pp. 88−92.
  34. Brand P., Friemel I., Meyer T., Schulz H., Heyder J., HauBinger K. Total deposition of therapeutic particles during spontaneous and controlled inhalations. // J Pharm Sci (2000), vol. 89, pp. 724−731.
  35. Brand P., Meyer T., Haussermann S., Schulte M., Scheuch G., Bernhard T., Sommerauer B., Weber N., Griese M. Optimum peripheral drug deposition in patients with cystic fibrosis. // J Aerosol Med (2005), vol. 18, pp. 45−54.
  36. Cheng K.H., Cheng T.S., Yeh H.C., Swift D.L. An experimental method for measuring aerosol deposition efficiency in the human oral airway. // Am Ind Hyg Assoc J (1997), vol. 58, pp. 207−213.
  37. Cheng K.H., Cheng T.S., Yeh H.C., Swift D.L. Measurement of airway dimensions and calculation of mass transfer characteristics of the human oral passage. // J Biomed Eng (1997), vol. 119, pp. 475−482.
  38. Cheng Y.-S., Yeh H.-C. Particle bounce in cascade impactors. // Environ Sci Technol (1979), vol. 13, pp. 1392−1396.
  39. Cheng Y.S., Zhou Y., Chen T.B. Particle deposition in a cast of human oral airways. // Aerosol Sci Technol (1999), vol. 31, pp. 286−300.
  40. Clark A.R. The use of laser diffraction for the evaluation of the aerosol clouds generated by medical nebulizers. // Int J Pharm (1995), vol. 115, pp. 69−78.
  41. Copley M. Pulmonary drug delivery: technology, regulation and testing. // Drug Deliv Technol (2008), vol. 8, pp. 60−67.
  42. Corcoran T.E., Hitron R., Humphrey W. Optical measurement of nebulizer sprays: a quantitative comparison of diffraction, phase doppler interferometry, and time of flight techniques. // J Aerosol Sci (2000), vol. 31, pp. 35−50.
  43. DeHaan W., Finlay W.H. In vitro monodisperse aerosol deposition in a mouth and throat with six different inhalation devices. // J Aerosol Med (2001), vol. 14, pp. 361−367.
  44. Dolovich M. New propellant-free technologies under investigation. // J Aerosol Med (1999), vol. 12, pp. S9-S17.
  45. Dunbar C.A., Hickey A.J., Evaluation of probability density functions to estimate particle size distributions of pharmaceutical aerosols. // J Aerosol Sci (2000), vol. 31, pp. 813−831.
  46. Dunbar C.A., Scheuch G., Sommerer K., DeLong M., Verma A., Batycky R. In vitro and in vivo dose delivery characteristics of large porous particles for inhalation. // Int J Pharm (2002), vol. 245, pp. 179−189.
  47. Dzubay T.G., Hines L.E., Stevens R.K. Particle bounce errors in cascade impactors. // Atmos Environ (1976), vol. 10, pp. 229−234.
  48. Edwards D.A., Hanes J., Caponetti G., Hrkach J., Ben-Jebria A., Eskew M.L., Mintzes J., Deaver D., Lotan N., Langer R. Large porous particles for pulmonary drug delivery. // Science (1997), vol. 276, pp. 1868−1871.
  49. Emmett C.P., Aitken J.R., Hannan W.J. Measurements of the total and regional deposition of inhaled particles in the human respiratory tract. // J Aerosol Sci (1982), vol. 13, pp. 549−560.
  50. European Standard EN 13 544−1:2001. Respiratory Therapy Equipment -Part 1: Nebulizing Systems and Their Components, 1st ed. Beuth, Berlin, 1999.
  51. Foord N., Black A., Walsh M. Regional deposition of 2.5−7:5 fim diameter inhaled particles in healthy male non-smokers. // J Aerosol Sci (1978), vol. 9, pp. 343−357.
  52. Frijlink W.H., de Boer A.H. Trends in the technology-driven development of new inhalation devices. // Drug Discov Today (2005), vol. 2, pp. 47−57
  53. Hassan M.S., Lau R.W. Effect of particle shape on dry particle inhalation: study of flowability, aerosolization, and deposition properties. // AAPS PharmSciTech (2009), vol. 10, pp. 1252−1262.
  54. Hinds W.C. Data analysis, Chapter 3. In: Lodge J.P., Chan L.T. (Editors) Cascade impactor: Sampling & Data Analysis. Akron, OH: American Industrial Hygiene Association, 1986, pp. 45−78.
  55. Hochrainer D., Holz H., Kreher C., Scaffidi L., Spallek M., Wachtel H. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat Soft Mist™ inhaler and pressurized metered-dose inhalers. // J Aerosol Med (2005), vol. 18, pp. 273−282.
  56. Holzner P.M., Muller B.W. Particle size determination of metered dose inhalers with inertial separation methods: Apparatus A and В (BP), Four stage impinger and Andersen Mark II cascade impactor. // Int J Pharm (1995), vol. 116, pp. 11−18.
  57. Kamiya A., Sakagami M., Hindle M., Byron P.R. Aerodynamic sizing of metered dose inhalers: An evaluation of the Andersen and Next Generation Pharmaceutical Impactors and their USP methods. // J Pharm Sei (2004), vol. 93, pp. 1828−1837.
  58. Kavouras I.G., Koutrakis P. Use of polyurethane foam as the impaction substrate/collection medium in conventional inertial impactors. // Aerosol Sei Technol (2001), vol. 34, pp. 46−56.
  59. Kwong W.T.J., Ho S.L., Coates A.L. Comparison of nebulized particle size distribution with Malvern laser diffraction analyser versus Andersen cascade impactor and low-flow Мафіє personal cascade impactor. // J Aerosol Med (2000), vol. 13, pp. 303−314.
  60. Lawson D. Impaction surface coatings intercomparison and measurements with cascade impactors. // Atmos Environ (1980), vol. 14, pp. 195−199.
  61. Lin C.T., Breysse P.N., Beth L.L., Swift D.L. Mouthpiece diameter affects deposition efficiency in cast models of the human oral airways. // J Aerosol Med (2001), vol. 14, pp. 335−341.
  62. Lippmann M. Regional deposition of particles in the human respiratory tract. In: Lee D.H.K., editor. Handbook of physiology Section 9: Reaction to environmental agents. Bethesda, MD: American Physiology Society, 1977, pp. 213−232.
  63. May K.R. The cascade impactor: an instrument for sampling course aerosols. // J Sci Instrum (1945), vol. 22, pp. 187−195.
  64. Merkus H.G., Marijnissen J.C.M., Jansma E.H.L. Droplet size distribution measurements for medical nebulizers by the forward light scattering technique. // J Aerosol Sci (1994), vol. 25, pp. S319-S320.
  65. Millner PD. Bioaerosols associated with animal production operations. // Bioresour Technol (2009), vol. 100 (22), pp. 5379−5385.
  66. Mitchell J., Newman S., Chan H.K. In vitro and in vivo aspects of cascade impactor tests and inhaler performance: a review. // AAPS Pharm Sci Tech (2007), vol. 8 (4), article El 10.
  67. Mitchell J.P., Nagel M.W., Nichols S., Nerbrink O. Laser diffractometry as a technique for the rapid assessment of aerosol particle size from inhalers. // J Aerosol Med (2006), vol. 19, pp. 409−430.
  68. MuhIenweg H., Hirleman E.D. Reticles as standards in laser diffraction spectroscopy. // Part Part Syst Charact (1999), vol. 16, pp. 47−53.
  69. Miiller R.H., Schuhmann R. Teilchengrobenmessung in der Laborpraxis, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1996, pp. 55−75.
  70. Newman S.P., Chan H.K. In vitro/in vivo comparisons in pulmonary drug delivery. // J Aerosol Med Pulm Drug Deliv (2008), vol. 21, pp. 77−84.
  71. Nichols S.C. Andersen cascade impactor: calibration and mensuration issues for the standard and modified impactor. // PharmEuropa (2000), vol. 12, pp. 584−588.
  72. Podczeck F. Optimization of the operation conditions of an Andersen-cascade impactor and the relationship to centrifugal adhesion measurements to aid the development of dry powder inhalations. // Int J Pharm (1997), vol. 149, pp. 51−61.
  73. Roberts D.L., Romay FJ. Relationship of stage mensuration data to the performance of new and used cascade impactors. // J Aerosol Med (2005), vol. 18, pp. 396−413.
  74. Shoyele S.A. Cawthorne S. Particle engineering techniques for inhaled biopharmaceuticals. // Adv Drug Del Reviews (2006), vol. 58, pp. 10 091 029
  75. Singh S., Loke Y.K. An overview of the benefits and drawbacks of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis (2010), vol. 5, pp. 189−195.
  76. Stahlhofen W., Gebhard J., Heyder J. Biological variability of regional deposition of aerosol particles in the human respiratory tract. / // Am Ind Hyg Assoc J (1981), vol. 42, pp. 348−352.
  77. Stahlhofen W., Gebhard J., Heyder J., Scheuch G. New regional deposition data of the human respiratory tract. // J Aerosol Sci (1983), vol. 14, pp. 186 188.
  78. Stein W.S., Olson B.A. Variability in size distribution measurements obtained using multiple Andersen Mark II Cascade Impactors. // Pharm Res (1997), vol. 14, pp. 1718−1725.
  79. Svartengren K., Lindestad A.P., Svartengren M., Bylin G., Philipson G., Camner P. Deposition of inhaled particles in the mouth and throat of asthmatic subjects. // Eur Respir J (1994), vol. 7, pp. 1467−1473.
  80. Swanson P.D., Muzzio F.J., Annapragada A., Adjei A. Numerical analysis of motion and deposition of particles in cascade impactors. // Int J Pharm (1996), vol. 142, pp. 33−51.
  81. Swift L.D. Apparatus and method for measuring regional distribution of therapeutic aerosols and comparing delivery systems. // J Aerosol Sci (1992), vol. 23, pp. 495−498.
  82. Tsai C.-J., Cheng Y.-H. Solid particle collection characteristics on impaction surfaces of different designs. // Aerosol Sci Technol (1995), vol. 23, pp. 96 106.
  83. Van Dyke R.E., Nikander K. Delivery of iloprost inhalation solution with the HaloLite, Prodose and l-neb adaptive aerosol delivery systems: an in vitro study. // Respir. Care (2007), vol. 52, pp. 184−190.
  84. Vaughan N.P. The Andersen impactor: calibration, wall losses and numerical simulation. // J Aerosol Sci (1989), vol. 20, pp. 67−90.
  85. Wanner A., Zighelboim A., Sackner M.A. Nasopharyngeal airway: a facilitated access to the trachea. For nasotracheal suction, bedside bronchofiberscopy, and selective bronchography. // Ann Intern Med (1971), vol.75 (4), pp. 593−595.
  86. Yang Y., Bajaj N., Xu P., Ohn K., Tsifansky M.D., Yeo Y. Development of highly porous large PLGA microparticles for pulmonary drug delivery. // BiomateriaL (2009), vol. 30 (10), pp. 1947−1953.
  87. Zanen P., Go L.T., Lammers J.-W. The optimal particle size for adrenergic aerosols in mild asthmatics. // Int J Pharm (1994), vol. 107, pp. 211−217.
  88. Ziegler J., Wachtel H. Particle size measurement techniques for pharmaceutical device development. // Drug Deliv Lungs (2001), vol. XII, pp. 54−57.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!