Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки

Актуальность проблемы.

Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов. Среди гинекологических больных эта опухоль встречается у 10−35% женщин (12, 55). В настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты развития миомы матки у женщин в молодом возрасте. Немаловажен тот факт, что 24−27% оперируемых по поводу миомы матки больных составляют женщины репродуктивного возраста (54). Основным методом лечения миомы матки является оперативное вмешательство, однако в 50% случаев после проведенной радикальной операции утрачивается репродуктивная функция женщин, что отрицательно сказывается на демографической ситуации.

Патогенез миомы матки и механизмы, лежащие в основе быстрого роста опухоли остаются до конца неустановленными. Рядом исследователей было показано усиление синтеза и продукции различных факторов роста в ткани миоматозных узлов (74, 142, 97, 102), что позволило выдвинуть гипотезу о важной роли локальной продукции цитокинов в механизмах, способствующих росту миомы. В последние годы было убедительно доказано, что образование опухолей, как злокачественных, так и доброкачественных, сопровождается ослаблением иммунной защиты (69). Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что развитие миомы матки также происходит на фоне изменения иммунного ответа. При этом большинство работ отражает изменения преимущественно системного иммунного ответа у женщин с миомой матки (45, 49, 88, 118, 40). В то же время следует ожидать, что нарушения регуляции процессов клеточной пролиферации и роста в миометрии должны определяться, прежде всего, локальными факторами. Представляет интерес изучение характера иммунных реакций в ткани, непосредственно контактирующей с миометрием, а именно в эндометрии женщин с миомой матки.

До сих пор отсутствуют надежные критерии, позволяющие своевременно диагностировать и прогнозировать темп и характер роста миомы матки. Созда ' б ние таких критериев даст врачу возможность правильновыбрать тактику ведения-больной с миомошматки;

Проблема лечения больных миомой матки? репродуктивного1 возраста продолжает оставаться в центре внимания отечественных, и зарубежных авто- • ров: Для разработки.- новых подходов к консервативному лечению пациентов необходимо. проведение исследованитт vitro по изучению характера воздействиям иммуномодулирующих препаратов*на функциональную ¦ активность клеток иммунной системы пациенток с миомойшатки. Цель работы: на основанииопределения особенностей фенотипа и функциональной активности, эндометриальных лимфоцитов и макрофагов' женщин с миомой? матки стабильно малых размерови с быстрорастущей миомой матки выявить, новые локальные факторы быстрого роста опухоли и обосновать возможность применения иммуномодуляторов в консервативном лечении миомы матки. Задачи исследования: 1- Установитьклинические факторы риска-, быстрого! ростамиомы" матки у женщин позднего репродуктивного возраста- 2. Определить особенности популяционного-состава и функциональной активности мононуклеарных клеток эндометрия у больных с миомой матки в зависимости от темпа роста опухоли. 3. Выявить особенности продукцииинтерлейкина-2 и фактора роста'- фиб-робластов мононуклеарными клетками? эндометрия у больных миомой матки.

4. Обосновать in vitro возможность применения локальной цитокинотерапии.

1. дляшрофилактикифоста миомы маткиНаучная новизна:

1. Впервые показано, что развитие и рост миомы матки сопровождаются изменением фенотипического и цитокинового профиля, эндометриальных лимфоцитов и макрофаговкоторые зависят от темпа и типа роста опухоли.

2. Установлено, чтонезависимо оттемпа: роста, развитие миомы матки сопро.

Г '' ¦ - 7 вождается усилением ранней активации лимфоцитов и увеличением содержания В-лимфоцитов и пулаТ-хелперов с супрессорной активностью.

3. Показано, что отсутствие роста миомы матки ассоциируется с угнетением — функциональной активности эндометриальных макрофагов, тогда как развитие быстрого роста опухоли происходит, на ф оне значительного усиления поздних этапов активации эндометриальных лимфоцитов и повышения про.

V дукции IL-2 в культуре МЫК.

4. Выявленочто развитие «истинного» типа роста миомы матки происходит на фоне высокого содержания в эндометрии ЕК, активированных Т-хелперов и усиления спонтанной продукции in vitro IL-2, а «ложный» тип рост миомы за счет отека сопровождается усилением активации эндометриальных фагоцитов.

5. Установлено, что цитокинсодержащий препарат «Суперлимф» в опытах in vitro оказывает стимулирующее влияние на показатели индуцированного зи-мозаном НСТ-тестаи увеличивает функциональные резервы макрофагову.

I женщин с миомой матки быстрых темпов роста. ¦ .

Практическая значимость работы:

1. Установлены новые иммунологические критериипозволяющие оценить темп и характер роста миомы матки. 2. Обоснована возможность применения иммуномодулирующего препарата.

Суперлихмф" с целью профилактики роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту:

1 Характер иммунного ответа вэндометрии непосредственно связан с активностью пролиферативных процессов, происходящих в миометрии при фор/ мировании миомы! матки и развитии быстрого ее роста, причем темп роста миомы маткиопредешется особенностями активации лимфоцитов эндометрия, — а тип роста — характером функциональной активности: ЕК и эндометриальных.

I макрофагов. i • ¦ •.

Иммуномодулятор «Суперлимф» увеличивает функциональные резервы макрофагов у женщин с быстрорастущей миомой матки, что позволяет рекомендовать проведение клинических испытаний для дальнейшего изучения его терапевтического эффекта у больных данной клинической группы.

Внедрение результатов в практику:

Результаты диссертационной работы внедрены в практику гинекологической клиники ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства имени В':Н-Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском научном Форуме с международным, участием имени академика В. И:Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), УП Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И. П. Павлова РАН (Санкт-Петербург, 2005), Республиканской конференции «Иммунологиярепродукции» (Иваново, 2005) — X Всероссийском научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006),.

Личное участие автора:

Автором" самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных результатов.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

ВЫВОДЫ.

1. Клиническими факторами риска быстрого роста миомы матки у женщин позднего репродуктивного возраста являются хронический сальпингит, хронический рецидивирующий назо-лабиальный герпес, ожирение.

2. В эндометрии женщин с миомой матки независимо от темпов роста опухоли повышено содержание В-клеток (CD20+), активированных лимфоцитов (GD25+) и регуляторных Т-лимфоцитов с фенотипом CD4+CD25+.

3. У больных с миомой матки стабильно малых размеров в эндометрии снижены показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста. У пациенток с быстрорастущей миомой матки имеет место увеличение в эндометрии уровня активированных лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности маркеры поздних этапов активации CD71, HLA-DR, CD38, и повышение содержания CD 16+ЕК.

4. Маркерами «истинного» типа быстрого роста миомы матки является увеличение содержания в эндометрии CD16+ ЕК и активированных HLA-DR+ Т-лимфоцитов и снижение показателей спонтанного НСТ-теста, тогда как увеличение размеров миомы за счет отека (ложный тип роста) ассоциируется с усилением функциональной активности эндометриальных макрофагов, определяемой по данным спонтанного НСТ-теста.

5. У женщин с миомой матки стабильно малых размеров снижена спонтанная продукция in vitro эндометриальными мононуклеарными клетками bFGF, а при быстрорастущей миоме матки — усилен синтез IL-2. «Истинный» тип роста миомы матки характеризуется высокой продукцией IL-2, тогда как «ложный» тип роста опухоли — сниженной выработкой bFGF.

6. Цитокинсодержащий препарат «Суперлимф» in vitro не оказывает влияния на показатели активации эндометриальных лимфоцитов и макрофагов у женщин с миомой матки стабильно малых размеров^ но усиливает положительное кондиционирование макрофагов эндометрия у пациенток с быстрорастущей миомой матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется в процессе обследования больных с миомой матки выделять группу риска на быстрый рост по клиническим критериям (хронический сальпингит, хронический рецидивирующий назо-лабиальный герпес, ожирение), и затем у этих больных проводить исследование фенотипа эндометриальных лимфоцитов (определение количества CD 16+, CD71+, CD38+, HLA-DR+ и CD3+HLA-DR+ клеток) и функционального состояния макрофагов (определение показателей спонтанного и стимулированного зимозаном НСТ-теста) с целью диагностики и прогнозирования быстрого темпа роста и типа роста миомы.

2. Рекомендуется проведение клинических испытаний препарата «Суперлимф» для решения вопроса о включении его в комплекс лечебных мероприятий у женщин с быстрорастущей миомой матки.