Некоторые особенности метаболических нарушений в крови беременных с поздним гестозом и их коррекция

Актуальность исследования. Согласно данным статистических исследований наиболее частым и грозным осложнением беременности является поздний гестоз [Н.С. Wallenburg, 2001; Б. М. Венцковский и соавт., 2005; М. А. Репина, 2005; И. С. Сидорова, 2006]. Частота встречаемости этого патологического состояния в Российской Федерации колеблется в широких пределах: от 3 до 21% в зависимости от экологической обстановки в регионе [М.А. Репина, 2005; 3.3. Токова, О. Г. Фролова, 2005; В. И. Кулаков, В. А. Голубев, 2006; И. С. Сидорова, 2006; О. В. Макаров и соавт., 2006; Акушерство: национальное руководство, 2009]. Высокая частота встречаемости, а также недостаточно разработанные меры профилактики и лечения этого патологического состояния обуславливают высокую долю летальных исходов при гестозе, что выводит его на второе место среди причин материнской и перинатальной смертности [М.А. Репина, 2005; 3.3. Токова, О. Г. Фролова, 2005; О. В. Макаров и соавт., 2006].

Как показали научные исследования, ведущее место в развитии гестоза занимает экстрагенитальная патология, существующая до беременности или наслоившаяся на беременность [Е.М. Шифман, 2002; В. В. Абрамченко, 2003; В. В. Абрамченко и соавт., 2004; Ю. В. Куличкин и соавт., 2004; Н. В. Полянская и соавт., 2004; Н. А. Беляева, 2006; П. Х. Джанашия, О. В. Владыцкая, Н. А. Антелава, 2006]. Так, по данным отечественных и зарубежных авторов, первичная артериальная гипертензии является наиболее частым осложнением беременности и наблюдается более чем в 20% случаев [Т.П. Бондарь, Г. И. Козинец, 2002; Т. Н. Глухова, Н. П. Чеснокова, И. А. Салов, 2002; В. Н. Серов, С. А. Маркин, 2003; Б. А. Убайдатова и соавт, 2004а, бФ.М. Абдурахманов, З. Т. Шукурова, 2005; Б. М. Венцковский и соавт., 2005; D.E. Hricik, 2005;

B.M. Sibai, 2005; О. В. Макаров и соавт., 2006; Я. В. Мусаева, И. С. Сидорова, И. О. Макаров, 2006; Н. Н. Владимирова, Т. В. Кульниченко, Е. А. Прохорович, 2007; В. И. Кулаков (ред.), 2008].

По мнению ряда авторов [Э.К. Айламазян, 1991; JI.B. Гутикова, 2005; В. В. Абрамченко, 2006; С. В. Бегова, З. М. Османова, Н.С.-М. Омаров, 2007; Н. Р. Данилова, И. М. Быков, А. А. Ладутько, 2008], несмотря на большое число проведенных исследований, остаются недостаточно разработанными патогенетические механизмы возникновения гестоза, маркеры скорости прогрессирования патологии в жизненно важных органах и системах, что ограничивает возможности лечения и реальную профилактику гестоза [М.М. Джанашия и соавт., 2001; Л. В. Гутикова, М. Г. Величко, 2004; А. В. Козловская, 2005; А. В. Козловская, В. Д. Шадрина, Е. Р. Бойко, 2007].

В настоящее время в профилактике и лечении поздних гестозов в зависимости от степени тяжести патологического состояния используют магния сульфат как препарат, оказывающий мочегонное, противосудорожное, противоотечное, спазмолитическое действие и снижающий внутричерепное давлениегипотензивные препараты (метилдопа, (3-адреноблокаторы, нифедипин) — дезагреганты и антикоагулянты (пентоксифиллин, дипиридамол, гепарин натрия, эноксапарин натрия) — антиоксиданты и мембраностабилизаторы (витамин Е, актовегин, глутаминовая кислота, аскорбиновая кислота, липостабил), растворы гидроксиэтилкрахмала и белковые растворы (альбумин, свежезамороженная плазма) — коррекцию диеты: прием рыбьего жира, молока и молочных продуктов, ограничение потребления поваренной соли, фитотерапию [А.В. Погожева, 2000; В. В. Абрамченко, Е. В. Костюшов, Н. Р. Данилова, 2001; Клинические рекомендации для практикующих врачей, 2002; Справочник РЛС Доктор, 2004; Д. А. Харкевич, 2005; Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии, 2007;

Н.В. Башмакова, Е. Г. Дерябина, 2008]. Однако, несмотря на проводимое лечение, риск развития гестоза и его осложнений у беременных женщин остается высоким [М. Энкин и соавт., 2003; И. С. Сидорова, 2003; А. Н. Стрижаков, 2006; И. С. Сидорова и соавт., 2007].

Одним из перспективных направлений в профилактике и лечении гестоза считается применение антиоксидантов и антигипоксантов, что связано с возможной ролью формирования окислительного стресса в патогенезе гестоза [В.В. Абрамченко, Н. Р. Данилова, Е. В. Костюшов, 2002; И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов, 2004; С. В. Оковитый, С. Н. Шуленин,.

A.В. Смирнов, 2005; С. В. Бегова, З. М. Османова, Н.С.-М. Омаров, 2007; Н. М. Побединский, М. В. Беришвили, 2007; И. С. Сидорова и соавт., 2007; Н. Р. Данилова, И. М. Быков, А. А. Ладутько, 2008].

Спорным в настоящее время остается вопрос об использовании препаратов кальция в профилактике и лечении этого заболевания. Отдельными авторами высказывается мнение о роли гипокальциемии в патогенезе гестоза [В.Я. Глотова, И. И. Иванов, 1992; П. В. Авдонин,.

B.А. Ткачук, 1994; В. В. Абрамченко, Н. Р. Данилова, 2001; Т. А. Колосова и соавт., 2001; В. В. Абрамченко, Е. В. Костюшов, Н. Р. Данилова, 2002; Н. Р. Данилова и соавт., 2005; Н. В. Башмакова, Е. Г. Дерябина, 2008]. Однако в настоящее время не имеется достаточных данных для вынесения заключения о влиянии препаратов кальция на наиболее существенные показатели исходов беременности, такие как частота кесарева сечения, задержка развития плода или перинатальная смертность, что связано с недостаточным объемом проведенных исследований.

Таким образом, различные взгляды на этиологию гестоза, недостаточно разработанные вопросы патогенеза этого заболевания, а также малоэффективные методы профилактики и лечения обуславливают необходимость изучения молекулярных механизмов развития и течения гестозов, а именно уточнения роли про-/антиоксидантов и ионов кальция в развитии этой патологии, с выявлением биохимических маркеров, отражающих клиническую картину, что послужит основой разработки комплексной терапии и профилактики гестоза с учетом антиоксидантного статуса и кальциевого обмена.

Цель исследования: выявить некоторые характерные метаболические изменения в крови беременных женщин с поздним гестозом и определить возможности их коррекции антиоксидантами и препаратами, содержащими кальций.

В связи с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:

1) проанализировать состояние про-/антиоксидантной системы эритроцитов и плазмы крови у беременных с гестозом;

2) изучить корреляцию между интенсивностью сдвигов в про-/антиоксидантной системе крови и выраженностью гипокальциемии и оксалатурии у больных с гестозом;

3) сопоставить тяжесть клинического течения гестоза с состоянием про-/антиоксидантной системы крови и выраженностью гипокальциемии;

4) обосновать использование в комплексном лечении и профилактике гестоза антиоксидантов и кальцийсодержащих препаратов.

Научная новизна. В рамках представленного исследования на большом клинико-лабораторном материале с помощью интегральных методов диагностики определена зависимость между степенью выраженности окислительного стресса у беременных женщин и тяжестью течения гестоза.

Впервые установлена связь между интенсивностью сдвигов окислительно-восстановительного равновесия в про-/антиоксидантной системе крови и гипокальциемией у беременных с гестозом и оксалатурией, а также описаны наиболее вероятные патогенетические механизмы гипокальциемии.

На основании полученных данных научно обоснована возможность комбинированного использования антиоксидантов и препаратов кальция в профилактике и комплексной терапии гестозов.

Научно-практическая значимость работы. Проведенное исследование расширяет представления о механизмах формирования оксидативного стресса при гестозах.

Обнаруженая зависимость между тяжестью течения патологического процесса и выраженностью дисбаланса в ферментативном и неферментативном звеньях антиоксидантной системы, выявление основных патобиохимических звеньев формирования гипокальциемии и оксалатурии при гестозе послужили теоретическим обоснованием для клинического использования антиоксидантов и препаратов кальция в профилактике и комплексной терапии гестоза.

На основании проведенных биохимических и клинических исследований была доказана эффективность использования интегральных коэффициентов, характеризующих состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной систем (отношение восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты), а также отношение активностей ферментов антиоксидантной защиты (каталазы и супероксиддисмутазы) в качестве адекватных способов оценки адаптивных возможностей организма женщин, беременность которых была осложнена гестозом.

Предложен способ и разработана схема использования антиоксидантных средств и препаратов кальция в комплексной терапии гестоза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В крови женщин, беременность которых была осложнена гестозом, нарушается функциональное состояние антиоксидантной системы в связи с интенсивно протекающими свободнорадикальными процессами.

2. Биохимические механизмы возникновения гипокальциемии и оксалатурии при гестозе связаны с дисбалансом в про-/антиоксидантной системе эритроцитов и плазмы крови больных.

3. Степень выраженности нарушений в про-/антиоксидантной системе крови и выраженность гипокальциемии у беременных зависят от тяжести гестоза.

4. Применение в комплексной терапии беременных с гестозом антиоксидантных препаратов и препаратов кальция нормализует функциональное состояние антиоксидантной системы и уровень кальция в крови.

Сведения о практическом использовании результатов исследования.

На основании полученных данных предложены практические рекомендации по использованию результатов исследования (см. приложение 1) для профилактики, диагностики и лечения позднего гестоза в МУЗ Женская консультация № 2 (г. Краснодар, ул. Кузнечная, 167/1) (см. приложение 2.1), МУЗ Родильный дом (350 063, г. Краснодар, ул. Комсомольская, 44) (см. приложение 2.2), МУЗ Родильный дом (г. Краснодар, ул. Седина, 50) (см. приложение 2.3). По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной медицинской печати, рекомендованной ВАК, издана 1 монография.

ВЫВОДЫ.

1. У беременных с поздним гестозом обнаружены характерные изменения в состоянии тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительной систем, характеризующиеся резко выраженным сдвигом окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных формдисбаланс в работе ферментов антирадикальной защиты (каталазы и СОД) — накопление вторичных продуктов липопероксидации в плазме крови.

2. Интенсивность сдвигов окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах коррелирует с выраженностью гипокальциемии в плазме крови больных гестозом и оксалатурией. Одним из наиболее вероятных механизмов гипокальциемии является увеличение щавелевой кислоты как следствие описанного сдвига окислительно-восстановительного гомеостаза на фоне резкого снижения активности тиоловых ферментов и угнетения естественного механизма оксалирования.

3. Тяжесть клинического течения гестоза коррелирует со степенью выраженности нарушений в состоянии тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, изменением активности ферментов антирадикальной защиты крови, накоплением ТБК-РП, гипокальциемией и оксалатурией.

4. Применение аскорбиновой кислоты и CaD3 Никомеда в комплексной терапии гестоза приводит к сдвигу редокс-потенциала в сторону превалирования восстановленных эквивалентов в тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах, нормализует активность ферментов первой (СОД) и второй (каталаза) линии антирадикальной защиты, способствует снижению концентрации ТБК-РП, что улучшает клиническое течение гестоза. Профилактическое назначение аскорбиновой кислоты в сочетании с CaD3 Никомед у беременных групп риска по развитию гестоза приводит к предотвращению развития тяжелых форм гестоза и хронической плацентарной недостаточности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Несмотря на то что этиология гестоза в настоящее время до конца не выяснена, представления о его патогенезе за последние два десятилетия существенно расширились за счет обоснования роли окислительного стресса и гипокальциемии в развитии этого заболевания.

В настоящей работе были изучены некоторые звенья антиоксидантной системы человеческого организма: равновесие в тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах, содержание ТБК-РП в плазме крови, активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов (каталазы и СОД) у больных гестозом.

При проведении биохимических исследований у 253 беременных, страдающих гестозом, обнаружены характерные изменения в состоянии тиол-дисульфидного обмена плазмы и цельной крови, коррелирующие с тяжестью течения заболевания. Прежде всего обращает на себя внимание нарушение в функционировании небелковой тиол-дисульфидной системы цельной крови, характеризующееся резко выраженным сдвигом окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм (SS-групп). Показателем данного метаболического нарушения служит небелковый коэффициент SH/SS цельной крови, который при наличии у больных отеков беременных уменьшился на 70%, /?<0,001- при ГЛС — на 83%, /?<0,001- при ГСС — на 91%, /?<0,001- при ГТС — на 96%, р<0,001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин с физиологически протекающей беременностью.

Останавливаясь на вопросе о причинах нарушения окислительно-восстановительного равновесия в небелковой тиол-дисульфидной системе, можно предположить, что уменьшение содержания SH-групп и увеличение SS-групп в небелковой фракции цельной крови является следствием окисления тиоловых групп. По-видимому, окисление функционально важных SH-групп низкомолекулярных соединений небелковой природы происходит как путем прямого действия на них окисляющих агентов, обладающих тиолопривным действием (недоокисленные продукты обмена, свободные радикалы, перекисные соединения, окисленные производные катехоламинов и другие вещества), так и за счет повышения оксидазной активности крови. Указанный факт подтверждается увеличением концентрации ТБК-РП в плазме крови больных гестозом (содержание ТБК-РП увеличилось на 10%, р<0,001 при развитии отечного синдрома по сравнению с контрольной группой (физиологически протекающая беременность), на 31%, /?<0,001 при ГЛС, на 55%, /?<0,001 при ГСС и на 93%,/?<0,001 при ГТС).

Трудно объяснить причину резкого сдвига равновесия в сторону окисленных форм самопроизвольным или спонтанным окислением. На наш взгляд, окислительная модификация небелковой тиол-дисульфидной фракции при изучаемой патологии в значительной мере может быть обусловлена повышением оксидазной активности крови вследствие увеличения содержания в тканях катализаторов, и в частности ионов металлов с переменной валентностью (меди и железа). Правомерность такого предположения подтверждается литературными данными [В.В. Абрамченко, 2006].

На основании изменений в состоянии небелковой тиол-дисульфидной системы, существенным компонентом физиологического действия которой является защита SH-групп белков от действия окисляющих агентов, вполне объяснимы причины нарушений в белковой тиол-дисульфидной фракции цельной крови больных (белковый коэффициент SH/SS цельной крови при наличии у больных отеков беременных уменьшился на 20%,/?<0,001- при ГЛС — на 36%,/?<0,001- при ГСС — на 45%, /?<0,001- при ГТС — на 91%, ^<0,001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин с физиологически протекающей беременностью).

Наиболее выраженные измения в активности ферментов антирадикальной защиты были обнаружены при тяжелых степенях гестоза: в гемолизате эритроцитов женщин с ГСС наблюдалось снижение коэффициента каталаза/СОД на 48%, /КО, 001 по сравнению с показателем в группе с физиологически протекающей беременностью, преимущественно за счет уменьшения активности каталазы, что свидетельствует об активной генерации перекиси водорода. В группе больльных с ГТС имело место ингибирование активности как каталазы (на 50%, /КО, 001), так и СОД (на 36%, /КО, 01), вследствие чего коэффициент каталаза/СОД уменьшился на 21%, /К0,05, что говорит не только о накоплении избыточного количества перекиси водорода, но и о недостаточной дисмутации супероксидного анион-радикала, участвующего в образовании других АФК и инициации реакций СРО.

По всей вероятности, в условиях снижения антиоксидантной защиты, обусловленной нарушением в работе каталазы и СОД, обнаруженное нами уменьшение белковых SH-групп при гестозе происходит за счет их окислительной модификации, вследствие чего меняется стерическая конфигурация белковой молекулы, а также может быть обусловлено структурными переходами белковых молекул, сопровождающимися изменением соотношения маскированных и доступных определению белковых тиоловых и дисульфидных групп. По-видимому, степень и характер конформационных изменений зависит как от силы окисляющего (или восстанавливающего) агента, так и от мощности системы, регулирующей окислительно-восстановительное равновесие.

Полученные данные о содержании аскорбиновой кислоты и ее окисленных производных (ДАК и ДКГК) в плазме крови беременных, страдающих гестозом, свидетельствуют о глубоких нарушениях состояния аскорбатной окислительно-восстановительной системы. Выявленные изменения характеризовались увеличением суммы редуцированной и окисленных форм аскорбиновой кислоты и сдвигом окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм. Степень выраженности нарушений коррелировала с тяжестью течения заболевания (коэффициент vitCrCd/vitC0X в плазме крови при наличии у больных отеков беременных уменьшился на 30%,/><0,001- при ГЛС — на 56%, /><0,001- при ГСС — на 76%, /><0,001- при ГТС — на 88%, /><0,001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин с физиологически протекающей беременностью).

Останавливаясь на вопросе о причинах нарушения функционирования аскорбатной окислительно-восстановительной системы, можно предположить, что в условиях гипоксии (одно из главных патогенетических звеньев гестоза) увеличение суммы vitCox + vitCrcd в сыворотке крови происходит за счет выброса ее из основного депо — надпочечников и является следствием перераспределения аскорбиновой кислоты в тканях.

Обнаруженный нами сдвиг окислительно-восстановительного равновесия в аскорбатной системе плазмы крови в сторону окисленных форм может быть обусловлен целым рядом причин, например, повышением оксидазной активности крови в результате увеличения концентрации ионов металлов с переменной валентностью (меди и железа). Это позволяет считать, что указанные нарушения в состоянии окислительно-восстановительного равновесия могут быть последствием активации каталитического окисления. Кроме того, известно, что восстановленный глутатион, SH-группы которого вносят значительный вклад в количество небелковых тиоловых групп, используется для регенерации аскорбиновой кислоты (восстанавливает ДАК в vitCred). В условиях уменьшения количественного содержания небелковых SHи увеличения SS-групп, обнаруженного нами в крови больных гестозом, процесс регенерации vitC замедляется, что приводит к увеличению окисленных производных аскорбиновой кислоты и соответственно к сдвигу равновесия в аскорбатной системе в сторону окисленных форм.

Важным для понимания патогенеза и разработке мер по профилактике и лечению гестоза является вопрос о роли тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительной систем в молекулярных механизмах формирования гипокальциемии при гестозе, так как трудно переоценить значение гипокальциемии в возникновении целого ряда нефизиологических реакций в системе мать-плацента-плод во время беременности, осложненной гестозом. Вместе с тем вопрос о конкретных механизмах, лежащих в основе дефицита кальция при рассматриваемой патологии, до сих пор остается открытым, что послужило основанием для разработки концепции генеза гипокальциемии при гестозе.

Как показали наши исследования, развитие позднего гестоза сопровождается глубокими нарушениями состояния окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах плазмы крови больных по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Это наиболее наглядно проявляется в уменьшении коэффициентов SH/SS и vitCrcd/vitCox, о чем было сказано ранее. Наряду с этим у беременных обнаружен дефицит кальция в плазме крови и увеличение количества оксалатов в моче (у женщин при развитии отеков концентрация Са~ уменьшилась на 27%,/?<0,05- при ГЛС — на 36%, р<0,01- при ГСС — на 66%, ^<0,01- при ГТС — на 129%, /?<0,001 по сравнению с физиологически протекающей беременностью). В ходе проведенных исследований установлена прямая зависимость между тяжестью течения гестоза и степенью выраженности указанных нарушений. Особо следует акцентировать внимание на том, что интенсивность сдвигов окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах в свою очередь коррелировала с выраженностью гипокальциемии в плазме крови больных и оксалатурией.

В свете этих данных возможно несколько причин гипокальциемии при гестозе.

1. Окисление vitCred приводит к накоплению его окисленных производных — ДАК и ДКГК. ДКГК, как известно, являясь необратимо окисленной формой vitC, в свою очередь расщепляется на щавелевую и треоновую кислоты. Появление высоких концентраций щавелевой кислоты в различных средах организма при усилении процессов окисления аскорбиновой кислоты было обнаружено рядом исследователей [В.В. Абрамченко, 2006]. Исходя из этого, мы полагаем, что биологический эффект ДКГК обусловлен появлением в организме больных одного из продуктов ее расщепления — значительного количества щавелевой кислоты, которая, взаимодействуя с ионами кальция плазмы крови, образует оксалаты, которые выводятся с мочой, вследствие чего происходит потеря кальция организмом.

2. Известно, что появление оксалатов в организме может быть непосредственно связано с нарушениями процессов их оксалирования (распада). В то же время механизмы нарушения оксалирования обусловлены снижением активности ряда тиоловых ферментов: оксалатдекарбоксилазы, оксалатоксидазы, оксалат-КоА-лигазы, оксалат-КоА-трансферазы. Активность тиоферментов зависит от состояния тиол-дисульфидной системы организма, сдвиг которой в сторону окисления приводит к их инактивации. Следовательно, есть все основания полагать, что нарушения окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, обнаруженные нами при гестозе, могут быть следствием снижения активности тиоловых ферментов, принимающих участие в процессах оксалирования. В этих условиях имеет место повышенное образование оксалатов в организме больных.

Естественно, предлагаемая концепция не исчерпывает всей сложности возможного механизма гипокальциемии при гестозе. Тем не менее развивающиеся при данной патологии нарушения окислительно-восстановительного равновесия играют важную роль в генезе гипокальциемических состояний.

Таким образом, в свете изложенных фактов, вероятно, что нарушения в тиол-дисульфидном и аскорбатном обмене запускают патофизиологические механизмы гестоза. Первостепенное значение при этом имеют нарушения, касающиеся центральных и периферических нервных механизмов, сердечной деятельности, сосудистого русла, процессов тканевого дыхания в организме матери, которыми определяется последовательность патологических сдвигов, приводящих к отеку, гиповолемии, диспротеинемии и дисэлектролитемии, нарушениям микроциркуляции, олигоурии, гипертензии, нарушению маточно-плацентарного кровообращения, гипотрофии и риску внутриутробной гибели плода. Иными словами, нарушения молекулярных механизмов неспецифической резистентности организма, по-видимому, составляют первичные патохимические звенья, лежащие в основе формирования гестоза. Выраженность клинических проявлений заболевания, по нашему мнению, зависит как от силы и длительности действия патогенных факторов, так и от степени истощения компонентов антиоксидантной системы (небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем, каталазы, СОД), роль которых сводится к защите субстратов организма от патогенного действия этих факторов.

Исходя из концепции генеза гипокальциемии при гестозе, а таюке роли тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем в молекулярных механизмах патогенеза данного заболевания, полагаем наиболее обоснованным применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами (аскорбиновая кислота и CaD3 Никомед) и способными восполнить дефицит кальция в организме больных (CaD3 Никомед).

Данные динамики клинических проявлений гестоза в процессе лечения показали, что общепринятая терапия при ГЛС вызывала улучшение только показателей гемодинамики без оптимизации функции почек и показателей маточно-плацентарного кровотока. При увеличении тяжести гестоза, а также при гестозе на фоне сахарного диабета и чистой его форме, несмотря на увеличение дозировки применяемых гипотензивных средств, изменений клинико-лабораторных показателей не наблюдалось, более того, отмечалось ухудшение выделительной и концентрационной функций почек.

При добавлении к традиционной терапии аскорбиновой кислоты было обнаружено улучшение рассматриваемых показателей только в случае отеков беременных и ГЛС, тогда как при ГСС и ГТС статистически значимых изменений регистрируемых параметров до и после лечения не выявлено.

В случае добавления к традиционной терапии CaD3 было получено улучшение как лабораторных, так и клинических показателей у больных с тяжелыми и легкими формами гестоза, но в различной степени в зависимости от тяжести гестоза и сопутствующей соматической патологии: коэффициент SH/SS, рассчитанный исходя из общего содержания тиоловых и сульфгидрильных групп в цельной крови, при наличии у больных отеков беременных увеличился на 44%, /><0,001- при ГЛС — на 86%, /?<0,001- при ГСС — на 85%, /?<0,001- при ГТС — на 89%, /КО, 001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин, получавших традиционную терапию гестоза. Коэффициент vitCrcd/vitCox при наличии у больных отеков беременных увеличился на.

86%,/КО, 001- при ГЛС — на 64%,/><0,001- при ГСС — на 91%,/КО, 001- при ГТС — на 144%, /К0,001. Наиболее выраженное снижение концентрации ТБК-РП после проведенного лечения CaD3 было зарегистрировано в подгруппе ГЛС и отеки беременных (на 21%, /><0,001 и 13%, /КО, 001 соответственно), в группах ГСС и ГТС снижение концентрации ТБК-РП под действием CaD3 было на 11%, /КО, 001 и 9%, /КО, 001 соответственно. На фоне приема CaD3 также наблюдалось восстановление активности каталазы и СОД во всех подгруппах, о чем свидетельствует приближение значения коэффициента каталаза/СОД к таковому значению у женщин с физиологически протекающей беременностью (3,08±0,19 усл.ед.). Применение CaD3 способствоволо эффективному устранению гипокальциемии у беременных, наиболее выраженное повышение концентрации ионов кальция наблюдалось при наличии у женщин ГТС (уровень Са" увеличился на 108% по сравнению с показателями до лечения) — при ГСС концентрация кальция выросла на 73%- в случае ГЛС и отеков беременных содержание кальция в плазме крови повышалось на 23%.

Таким образом, терапевтический эффект CaD3 выражается не только в улучшении клинического течения заболевания, но и в нормализации биохимических показателей сыворотки и цельной крови, характеризующейся увеличением содержания vitCred и SH-rpynn, уменьшением суммы окисленных форм аскорбиновой кислоты (ДАК и ДКГК) и SS-групп, нормализацией восстановительно-окислительных коэффициентов SH/SS и vitCrcd/vitCoxустранением основных патобиохимических звеньев (гипокальциемии, накопления ДАК и ДКГК), лежащих в основе оксалатурии при гестозе. CaD3 способствовал повышению активности ферментов 1-й (СОД) и 2-й (каталаза) линий антирадикальной защиты, что значительным образом сказывалось на улучшении течения беременности, родов и послеродового периода.

Наилучшие результаты отмечены в ходе комплексной терапии гестоза сочетанием CaD3 и аскорбиновой кислоты. При такой комбинации лекарственных препаратов соблюдаются общее принципы проведения коррекции нарушений антиоксидантного статуса организма беременных: 1) комплексность применения антиоксидантов- 2) комбинированное использование водои жирорастворимых препаратов с обязательным присутствием в схеме антиоксидантного лечения тиоловых препаратов (унитиол и др.) — антиоксидантных препаратов из группы карбоновых кислот (аскорбиновая кислота и др.) — антиоксидантных препаратов из группы фенольных соединений (а-токоферол и др.) — 3) выбор препаратов в соответствии со степенью выраженности нарушений в антиоксидантном статусе и клинической симптоматики патологии.

При комбинировании аскорбиновой кислоты и CaD3 в комплексном лечении гестоза было обнаружено усиление лечебного эффекта по сравнению с использованием препаратов по отдельности, что выражалось в улучшении динамики клинических показателей, снижении сосудистой резистентности в плодово-плацентарном и маточно-плацентарном кровотоке у беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью как при ГЛС, так и ГСС.

При сопоставлении результатов биохимических показателей крови женщин, при комплексном лечении которых использовался CaD3 и комбинация CaD3 + vitC, было установлено значительное увеличение показателей восстановительно-окислительных коэффициентов SH/SS как белковой (коэффициент SH/SS в цельной крови увеличился на 21%, р<0,001 при наличии отеков беременныхна 21%, /КО, 001 при ГЛСна 23%, /КО, 001 при ГССна 22%, /КО, 001 при ГТС), так и небелковой природы (коэффициент SH/SS в цельной крови увеличился на 15%, /К0,001 при наличии отеков беременныхна 22%, /КО, 001 при ГЛСна 35%, /КО, 001 при ГССна 36%, /КО, 001 при ГТС). При введении в традиционную схему лечения комплекса CaD3 + vitC отмечено возрастание коэффициента vitCred/vitC0x в плазме крови (на 45%, р<0,001 при наличии отеков беременныхна 81%, р<0,001 при ГЛСна 129%,/?<0,001 при ГССна 300%, /?<0,001 при ГТС) по сравнению с использованием в терапии гестоза только CaD3. При совместном применении в лечении CaD3 и vitC наблюдалось усиление их антиоксидантного эффекта, выражающегося в значительном снижении содержания ТБК-РП в плазме крови больных, в лечении которых использовались как CaD3, так и vitC (на 6%, р<0,01 при наличии отеков беременныхна 6%,/?<0,01 при ГЛСна 12%, /?<0,001 при ГССна 25%, р<0,001 при ГТС), по сравнению с группой женщин, получавших только CaD3. Исследование активности каталазы и СОД показали, что при использовании комплекса CaD3 + vitC в лечении больных гестозом наблюдается более выраженная активация ферментов. антиоксидантной защиты, что способствует эффективной утилизации как перекиси водорода, так и супероксид-аниона (коэффициент каталаза/СОД увеличивался на 22%, /?<0,01 при наличии отеков беременныхна 46%, р<0,001 при ГССна 27%, р<0,02 при ГТС по сравнению с группой женщин, получавших только CaD3).

На основании полученных биохимических данных можно сделать вывод о способности CaD3 предотвращать окисление vitCred, вследствие чего усиливаются антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты.

Эффективность комбинации CaD3 и аскорбиновой кислоты подтверждается также более благоприятными исходами беременности для матери и плода. При их применении наблюдалось некоторое снижение частоты досрочного прерывания беременности, связанного с прогрессированйем симптомов гестоза, увеличивался срок досрочного родоразрешения беременных, что позволяет достичь оптимальной биологической готовности к родам и снизить частоту кесарева сечения.

Новорожденные дети при этом имели более высокую оценку по шкале Апгар и весо-ростовые показатели.

Результаты применения аскорбиновой кислоты и CaD3 с целью профилактики развития гестоза показали эффективность данных препаратов в снижении частоты развития его тяжелых форм и плацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода, что подтверждает патогенетическое воздействие препаратов на активность процессов СРО и ферментов АОС при гестозе.

Анализ исхода беременности при назначении CaD3 и аскорбиновой кислоты показал уменьшение частоты и срока прерывания беременности в связи с прогрессированием симптомов гестоза. Новорожденные имели более высокую оценку по шкале Апгар, уменьшалась длительность лечения их в условиях отделения интенсивной терапии. Выявлены абсолютная безопасность препаратов в плане неонатальных осложнений и отсутствие побочных эффектов.

Таким образом, анализ изменения клинико-лабораторных данных: параметров маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотока и исхода беременности для матери и плода показал положительное влияние CaD3 и аскорбиновой кислоты на течение гестоза. Оценка изменения маркеров СРО и АОС, отражающих прямое воздействие препаратов на систему антиоксидантной защиты, подтвердила патогенетическое воздействие CaD3 и vitC при лечении и профилактике гестоза.