Математическая модель и программное обеспечение оптимизации структуры и функционального состояния сложных нелинейных систем: На примере систем фибринолиза и гемокоагуляции

Принцип оптимальности в биологии получил существенное развитие в начале XX века. Первым объектом применения принципа оптимальности явились физиологические системы, в которых большую роль играют физические процессы. Например, гемодинамика и диффузия в системе кровообращения, газодинамика и диффузия в системе внешнего дыхания. В отмеченных случаях применение принципа оптимальности оказалось успешнымоптимальные параметры находятся в хорошем соответствии с величинами, определенными биохимическими и физиологическими методами. Важнейшим вопросом в применении принципа оптимальности является установление критерия оптимальности или целевой функции. Чаще всего применялись принцип минимальных затрат энергии, а также критерий Фишера. В дальнейшем был развит общий критерий оптимальности физиологических систем, из которого выводятся его частные варианты.

В предлагаемой работе с позиций принципа оптимальности исследуются ферментативные физиологические системы (ФФС). Под этим термином мы будем понимать физиологические системы, в функционировании которых определяющую роль играют ферментативные реакции (реакции ограниченного протеолиза). ФФС, как правило, обладает следующими основными особенностями:

• сложность системы, обусловленная, в частности, большим числом динамических переменныхдинамическими переменными являются концентрации проферментов, ферментов, ингибиторов, различных комплексов и других высокомолекулярных соединений, входящих в ФФС;

• нелинейное взаимодействие элементов и подсистем ФФС;

• наличие нелинейных положительных и отрицательных обратных связей;

• часто наблюдается недостаток информации о численных значениях параметров системы (концентрации проферментов и ингибиторов, значения кинетических констант).

Все эти вместе взятые особенности существенно затрудняют математическое моделирование ФФС. В то же время следует заметить, что основные закономерности динамического поведения ФФС очень трудно или практически невозможно исследовать без привлечения методов математического моделирования.

Рассмотренная ситуация делает целесообразным поиск методов математического моделирования, направленных на определение или, точнее, оценку численных значений параметров ФФС. В предлагаемой работе за основу принят принцип оптимальности, который позволяет формализовать интуитивно воспринимаемое понятие целесообразности структурно-функциональной организации ФФС, которое отмечал еще Аристотель в своем «Трактате о жизни животных».

Формулируя в первую очередь принцип оптимальности, мы должны в то же время формализовать выполнение ФФС ее физиологической роли или, иными словами, сформулировать ограничение. Ограничения существенно различаются как по форме, так и по содержанию, отражая разнообразие физиологических функций ФФС.

Особого рассмотрения требует целевая функция для ФФС (глава 3). Анализ функционирования таких систем свидетельствует о том, что при условии выполнения своей физиологической роли оптимальна та физиологическая система, которая расходует меньше белков. Это представляется естественным, учитывая дефицит белков (в особенности незаменимых) в процессе эволюции.

В предлагаемой диссертации в первую очередь рассматривается достаточно простая система — система фибринолиза, активируемая проурокиназой. Данная ФФС довольно хорошо изучена, и ее параметры определены. Привлекательность этой системы заключается в возможности верификации оптимизационной модели. В главе 5 диссертации излагается оптимизационная математическая модель этой системы. Определены оптимальные величины концентраций двух основных проферментов исследованной системыпроурокиназы и плазминогена.

В главе 4 предлагается метод поиска экстремума (минимума) целевой функции с ограничением, выражающим способность системы выполнять свою основную физиологическую функцию. В работе полагается, что система фибринолиза выполняет свою функцию, если она создает в определенный момент времени заданную концентрацию плазмина (фермента, разрушающего фибрин). Сравнение оптимальных концентраций проферментов и данных биохимических исследований свидетельствует об их хорошем соответствии. При этом отклонение не превышает нескольких процентов. Здесь предложен метод, обеспечивающий решение задачи при наличии произвольного числа динамических переменных.

В главе 6 рассмотрена существенно более сложная системасистема гемокоагуляции. Точнее, речь идет об одной из ее подсистем — внешнем пути. Внешний путь включает каскад ферментативных реакций, создающий эффект усиления, а также одну положительную и одну отрицательную обратные связи. Рассматриваются четыре динамических переменных.

Результаты исследования, приведенные в главе 6, показывают, что оптимальные концентрации субстратов (факторы II, V, VII, X) находятся в удовлетворительном соответствии с экспериментальными данными. Однако, здесь отклонение теоретических величин от экспериментальных больше, чем в случае фибринолитической системы (глава 5). Это объясняется, по-видимому, значительно большим разбросом величин кинетических констант, определяемых биохимическими и физиологическими методами.

В главе 7 излагается метод определения кинетических констант ФФС. Как известно, весьма часто встречаются ФФС, для которых установлены концентрации проферментов, но практически совершенно не исследованы кинетические константы. К такому типу ФФС относится, например, система комплемента. Если полагать, что наблюдаемые концентрации проферментов являются оптимальными, то можно найти по крайней мере некоторые кинетические константы из условия совпадения оптимальных и экспериментально определенных концентраций проферментов. В главе 7 предложен метод решения задачи, основанный на линеаризации системы дифференциальных уравнений, применении итераций и использовании метода Лагранжа для задачи условной оптимизации. Заметим, что ситуация, рассматриваемая в главе 7, часто возникает при изучении сравнительно недавно открытых физиологических систем (например, апоптоз).

Предлагаемые методы позволят расширить область применения математического моделирования и вычислительной техники в исследовании физиологических процессов и систем.

1. Hess W.R. Das Prinzip des Kleinsten Kraftverbranches in Dieuste hamodynamischer Forschung//Arch. Physiol. 1914. S. 1−62.

2. Rohrer F. Der Stromungs Wilderstand in den Mensehlicken Atenvegen // Pflng. Arch. Ges. Physiol. 1915. В. 162. S. 225−229.

3. Cohn D. Optimal systems I: The vascular system // Bull. Math. Biophys. 1954. V. 16. P. 59−74.

4. Cohn D. Optimal systems // Bull. Math. Biophys. 1955. V. 17. P. 219−227.

5. Otis A.B., Fehn W.O., Rahn H. Mechanism of breathing in man // J. Appl. Physicol. 1950. V. 2. P. 392−607.

6. Rosen R. Optimality Principles in Biology // London: Butterworths. 1967.

7. Rashevsky N. The principle of adequate design // J. Found, of Math. Biol. 1973. V. 3. P. 143−175.

8. Zamir M. Optimal principles in arterial branching // J. Theor. Biol. 1976. V. 62. P. 227−251.Черноусько Ф. А. Оптимальные ветвящиеся структуры в биомеханике // Механика композиционных материалов. 1977. Т. 16. С. 308−313.

9. Khanin M., Buharov I. Optimal Structure of the Microcirculatory Bed //J. Theor. Biol. 1994. V. 169. P. 267−273.

10. Hamalainen R.P. Optimization concepts in model of physiological systems. Progress in Cybernetics and System Research // Washington D.C.: Wiley. 1978. V. 3. P. 539−553.

11. Ханин M., Дорфман Л., Бухаров И., Левадный В. Экстремальные принципы в биологии и физиологии // М.: Наука. 1978. С. 256.

12. Khanin М., Buharov I. Mathematical Model of the Exercise Functional State of the Oxygen Transport System // J. Theor. Biol. 1989. V. 137. P. 191−201.

13. Khanin M., Buharov I. Mathematical Model of the Functional State of the Oxygen Transport System // Bull. Math. Biol. 1980. V. 42. P. 627−645.

14. Khanin M., Buharov I. Mathematical Model of the Pathological Functional State of the Oxygen Transport System // J. Theor. Biol. 1984. V. 46. P. 115−125.

15. Murray C.D. The physiological principle of minimum work // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1926. V. 12. P. 207−214.

16. Ханин M. О количественном критерии отбора // Вопросы кибернетики. 1975. Вып. 12. С. 30−35.

17. Khanin М.А., Semenov V.V. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation // J. Theor. Biol. 1989. V. 136. P. 127−135.

18. Ханин M.A. Нелинейная динамика системы гемостаза // Изв. ВУЗов. Прикладная нелинейная динамика. 1994. № 3−4. С. 6576.

19. Барынин Ю. А., Старков И. А., Ханин М. А. Математические модели в физиологии гемостаза // Известия РАН. 1998. № 4.

20. Лесин В. В., Лисовец Ю. П. Основы методов оптимизации // М.: Издательство МАИ, 1998.

21. Пирумов У. Г. Численные методы // М.: Издательство МАИ, 1998.

22. Collen D., Zamarron С., Lijnen H.R. and Hoylaerts М. Activation of Plasminogen by Pro-urokinase II // Kinetics J. of Biol. Chem. 1986. V. 261. № 3. P. 1259−1266.

23. Liniger W., Ruegsegger P. A Mathematical Model of Fibrinolysis // Mathematical Biosciences. 1967. V. 1. P. 263−285.

24. Bostrom S., Bjorkquist P. Determination of the Kinetic Constants for the Iteraction of Factor Vll/Vlla and Tissue Factor (TF) Using Two Different Methods//Thromb. Haemostas., v. 73, n. 6, p. 1234, 1995.

25. Lawson JH., Butenas S., Ribarik N., Mann KG. Complex-dependent Inhibition of Factor Vila by Antithrombin III and Heparin //JBC, v. 268, no. 2, pp. 767−770, 1993.

26. Jesty J., Wun T-C, Lorenz A. Kinetics of the Inhibition of Factor Xa and the Tissue Factor Factor Vila Complex by the Tissue Factor Pathway Inhibitor in the Presence and Absence of Heparin // Biochemistry, v. 33, no. 42, pp. 12 686−12 694, 1994.

27. Bom VJJ., Bertina RM. The Contribution of Ca2+, Phospholipids and Tissue Factor Apoprotein to the Activation of Human Blood Coagulation Factor X by Activated Factor VII // Biochem. J., v. 265, no. 2, pp. 327−336, 1990.

28. Komiyama Y., Pedersen A.H., Kisiel W. Proteolytic Activation of Human Factors IX and X by Recombinant Human Factor Vila: Effects of Calcium, Phospholipids and Tissue Factor // Biochemistry, v. 29, no. 40, pp. 9418−9425, 1990.

29. Willems G.M., Lindhout T, Hermens W.T., Hemker H.C. Simulation Model for Thrombin Generation in Plasma // Haemostasis, v. 21, pp. 197−207, 1991.

30. Jordan R.E., Oosta G.M., Gardner W.T., Rosenberg R.D. The Kinetics of Hemostatic Enzyme-antithrombin Interactions in the Presence of Low Molecular Weight Heparin // JBC, v. 255, no. 21, pp. 10 081−10 090, 1980.

31. Monkovic D.D., Tracy P.B. Activation of Human Factor V by Factor Xa and Thrombin // Biochemistry, v. 29, no. 55, pp. 1118−1128, 1990.

32. Krishnaswami S., Church W.R., Nesheim M.E., Mann K.G. Activation of Human Prothrombin by Human Prothrombinase. Influence of Factor Va on the Reaction Mechanism // JBC, 262, 3291−9, 1987.

33. Warn-Cramer B.J., Bajaj S.P. Intrinsic Versus Extrinsic Coagulation. Kinetic Consideration // Biochem.J., v. 22, no. 3, pp. 757−762, 1986.

34. Tracy P.B., Eida L.L., Mann K.G. Huma Prothrombinase Complex Assembly and Function on Isolated Peripherial Blood Cell Population // JBC, v. 260, pp. 2119−24, 1985.