Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Оценка изменений уровня матриксной металлопротеиназы-9, антител к ДНК и хемокина RANTES в крови больных рассеянным склерозом в мониторинге активности патологического процесса

Диссертация: Оценка изменений уровня матриксной металлопротеиназы-9, антител к ДНК и хемокина RANTES в крови больных рассеянным склерозом в мониторинге активности патологического процесса
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Повышение уровня ММП-9 в крови и последующее повышение содержания у-ИНФ в супернатантах активированных короткоживущих культур клеток крови больных РС могут быть использованы как маркеры ранних стадий обострения РС. Более отчетливо на ранних с (алиях активизации патологического процесса повышается содержание ММР-9 в плазме крови. Наряду с этим неблагоприятным предвестником обосгрения РС можег… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. Литературный обзор
    • 1. 1. Введение
    • 1. 2. Диагностика рассеянного склероза
    • 1. 3. Общие механизмы функционирования 14 иммунной системы
    • 1. 4. Гематоэнцефалический барьер в регуляции 18 иммунного ответа в ЦНС
    • 1. 5. Цитокины в мониторинге 19 демиелинизирующего процесса
    • 1. 6. Хемокины в патогенезе РС
    • 1. 7. Гуморальный иммунитет в патогенезе РС
    • 1. 8. Матриксная металлопротеинеза-9 в патогенезе РС
  • Глава 2. Материалы и методы
    • 2. 1. Общая характеристика обследованных больных
    • 2. 2. Клиническое обследование
    • 2. 3. Исследование нейропсихологического статуса больных
    • 2. 4. Иммунологические исследования
    • 2. 5. Определение уровня антител к нативной и 44 денатурированной ДНК
    • 2. 6. Количественное определение общей концентрации ММП-9 в плазме
    • 2. 7. Количественное определение хемокина КАЫТЕЭ в плазме
    • 2. 8. Статистическая обработка материалов
  • Глава 3. Результаты исследования
    • 3. 1. Первичные характеристики исследуемой группы больных
    • 3. 2. Результаты клинико-иммуно-биохимического наблюдения за 10 больными РС на протяжении 12 месяцев
    • 3. 3. Корреляционный анализ

Оценка изменений уровня матриксной металлопротеиназы-9, антител к ДНК и хемокина RANTES в крови больных рассеянным склерозом в мониторинге активности патологического процесса (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Рассеянный склероз (PC) относится к наиболее часто встречающемуся поражению ЦНС из группы демиелинизирующих заболеваний. Хроническое прогрессирующее течение, поражение преимущественно лиц молодого и среднего возраста, ранняя инвалидизация обуславливают медицинскую и социальную значимость проблемы (Гусев К.И. и соав! 1983;2001; Завали-шин И.А. и соавт 1989, 1995, 2001; Compston AD et al 1998).

Современный уровень знаний об этиологии и патогенезе PC подтверждает развитие комплекса иммунопатологических и патохимических реакций в нервной ткани (Гусев Е.И. и соавт 1998;2001; Hohlfild R. et al 1995, Russel W.C. 1997). Наиболее значимыми из них считаются: активация клонов миелин-специфичных Т-клеток, миграция активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), повышенная продукция Thl-хелперами провоспалтельных цитокинов, экспрессия молекул адгезии и главного комплекса гистосовместимости (HLA-системы) второго класса микроглией мозга и эндотелием ГЭБ, активация макрофагов и продукция антител к антигенам миелина, активацией ряда протеолитических ферментов, синтетазы NO с повышением продукцией NO и других субстанций, токсичных для миелина и нервных волокон (Hohlfild R. et al 1995; Engehlgardt В. 1994). В последние годы принято считать, что ключевую роль при обострении заболевания может играть функциональное состояние Т-лимфоцитов хелперов (ТЫ и Th2), определяющее баланс между провоспа-лительными и антивоспалительными цитокинами.

Для PC характерно волнообразное клиническое течение. Активность заболевания и особенное! и его течения, верояшо, связаны с различной степенью выраженности системных иммунохимических изменений и в ткани мозга, нарушением взаимосвязей между клеточными системами (эндотелий-нейроэктодермальные клетки — микроглия) и индивидуальными компенсаторными возможностями мозга и иммунной системы. Современный уровень иммунохимических методов исследования позволяет объективизировать типы клеточных систем вовлеченных в патологический процесс и открывает возможности дальнейшего изучения заболевания (Чехонин В.П. и соавт 1995;99- Ьаввшапп Н 1995;97- 1^еЬ^агск В 1996;97). Большое значение в привлечении Т-клеток в ткань мозга имеют хемокины, особенно (3-хемокины, участвующие в воспалительных процессах, такие как ИАМТЕБ, хемокины М1Ри МСР семейств. Однако изменения уровней хемокинов в сыворотке больных РС изучены недостаточно. Хотя ведущим механизмом при РС является Т-клеточный имм>нитет, в развиши заболевания также участвуе! и гуморальный иммунитет.

В то же время до сих пор не установлены информативные иммуно-биохимические маркеры, позволяющие проводить мониторинг активности патологического процесса при различных формах течения РС, оценивая активность процесса, его прогноз, не ясны механизмы запуска обострений и ремиссий. Различные данные представлены о возможности использования иммунологических и биохимических маркеров для оценки эффективности проводимой иммунокоррегирующей и противовоспалительной терапии (ЫоБехлопИ) 1Н. 1999, Гусев Е. И. и Бойко А. Н. 2001) Многие из предлагаемых методов очень сложны, трудоемки и дорогоеюящи. В связи с этим актуальным является поиск информативных и достшых для широкого использования маркеров, пригодных для мониторирования и прогнозирования патологического процесса.

Одним из основных патогенетических звеньев при РС, таких как повреждение ГЭБ и обусловленная этим миграция белков плазмы в паренхиму головного мозга, являются матриксные металлопротеиназы (ММП). При воспалительных заболеваниях нервной системы ММ11, > частвуют в следующих процессах: а) открытие ГЭБ, б) регчляция активности цитокинов и их рецепторов, в) регуляция инвазии в ткань иммчннокомпетешныч клеток крови, г) прямое повреждение клеток при заболеваниях периферической и центральной нервной системы (КоишепИоуеп М. е1 а1. 2001, ЬерреП О ей а1.

2001), что способствует процессу демиелинизации. В ряде исследований было показано, что повышение уровня ММП-9 в сыворотке соответствует активации заболевания (обострению) (Clements J.M. et al. 1997, Kieseier B.C. et al. 1998).

Другой актуальной научно-практической задачей в исследовании PC является изучение механизмов развития нейродегенеративного процесса при PC, оценка взаимосвязи между воспалительным, иммунопатологическим и дегенеративным процессом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить изменение уровней каталитических антител к ДНК, матрикс-ной металлопротеиназы-9 и хемокина RANTES в плаше крови больных PC и оценить возможность использования этих покаiaiелей для мониторинга активности патологического процесса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить изменение содержания антител к ДНК в плазме крови больных рассеянным склерозом с ремиттирующим течением, в зависимости от активности патологического процесса.

2. Исследовать уровень матриксной металлопротеиназы (ММП-9) и хемокина RANTES в плазме крови больных PC на различных стадиях активности ремиттирющего PC.

3. Оценить связь выявленных изменений содержания антител к ДНК, ММП-9 и хемокина RANTES с изменением уровня продукции прои антивоспалительных цитокинов активированными короткоживущими культурами мононуклеарных клеток крови больных PC на различных стадиях активности ремиттирующего PC.

4. При проведении динамического мониторинга провести анализ значимости и прогностической ценности изменений уровня антител к ДНК, ММП-9 и хемокина RANTES для выяснения степени активности заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенного комплексного динамического исследования впервые проведена оценка уровня провоспалительных цитокинов (у-ИНФ, ФНО-а), ММП-9, хемокина RANTES и активности ДНК антител в зависимости от особенностей клинического течения PC в связи с развитием клинического обострения заболевания. Это позволило выявить новые механизмы развития обострения и перехода к ремиссии.

При динамическом исследовании выявлено повышение продукции у-ИНФ и уровня ММП-9 в плазме на ранних стадиях обострения (в течение месяца до клинического проявления обострения). Таким образом, впервые отмечена возможность использования уровня ММП-9 для оценки активности иммунопатологического процесса при PC. IIa высоте клинического ухудшения отмечено повышение >ровня у-ИПФ и ФПО-а. Последнее изменение сохраняется на протяжении месяца после проявления обострения на высоких уровнях, а затем снижается. На стадии выхода в ремиссию отмечается повышение продукции антивоспалительных цитокинов (ТРФ-ß-i). снижение содержания ММП-9 и хемокина RANTES, а затем снижение уровня провоспалительных цитокинов у-ИНФ и ФНО-а.

Впервые в работе выявлено отчетливое снижение уровня антител к ДНК перед обострением, и увеличение их во время обострения и некоторое время после него. Вероятно, снижение ангшел к ДНК перед обострением является одним из пусковых механизмов обострения, в результате чего снижается активность элиминации активированных клеток, т. е. нарушается один из механизмов поддержания ремиссии. В то же время при анализе корреляций отмечена достоверная связь между общим уровнем этих антител и скоростью нарастания необратимого неврологического дефицита, т. е. ней-родегенеративного компонента. Это позволило выдвинуть гипотезу о двойной роли антител при PC — как механизма элиминации пула активированных клеток и одновременно как механизма прогрессирования нейродегенератив-ного процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

Повышение уровня ММП-9 в крови и последующее повышение содержания у-ИНФ в супернатантах активированных короткоживущих культур клеток крови больных РС могут быть использованы как маркеры ранних стадий обострения РС. Более отчетливо на ранних с (алиях активизации патологического процесса повышается содержание ММР-9 в плазме крови. Наряду с этим неблагоприятным предвестником обосгрения РС можег явиться снижения уровня антител к ДНК. В то же время постоянно высокий уровень антител может одним из факторов неблагоприятного прогноза в плане более быстрого накопления необратимых неврологических нарушений вследствие развития нейродегеративного процесса.

ВЫВОДЫ:

1. Проведено динамическое клинико-иммунологическое обследование больных с ремиттирующим РС. При обострении отчетливо повышается содержание провоспалительных цитокинов у-ИФН и ФНО-а в суперна-тантах активированных клеток, что свидетельствует о наличие взаимосвязи между клиническими показателями и цитокиновым статусом. Корреляционный анализ подтвердил достоверную прямую связь между тяжестью состояния больных по клиническим шкалам (ЕОББ, сумма баллов ЕБ) и уровнями провоспалительных цитокинов.

2. На высоте обострения и во время выхода из него, перехода к ремиссии отмечается повышение продукции противовоспалительного цитоки-на ТРФ-(31, что указывает на участие этою цитокина в снижении активности патологического процесса.

3. При ремиттирующем рассеянном склерозе установлено повышение уровня ММП-9 перед обострением (в течение месяца до клинического проявления обострения) и во время обострения, Повышение содержания ММП-9 может быть использовано в качестве предвестника обострения РС. Степень повышения содержания ММП-9 находится в прямой связи с тяжестью обострения, т. е. клиническими показателями ЕОББ, Бит ЕБ, ЗСШРББ и с уровнем провоспалительных цитокинов.

4. Выявлено достоверное уменьшение уровня антител к нативной и денатурированной ДНК перед обострением и отчетливое увеличение их количества во время и после него, что может быть использовано, как прогностический признак обострения РС.

5. Прямая корреляционная связь между уровнем антител к ДНК и длительностью РС, а также со скоростью нарастания необратимого неврологического дефицита позволяет предположить их частие в развитии нейро-дегенеративных изменений на поздних стадиях развития заболевания.

6. Повышение уровней хемокина ЯЛЫТЕБ в плазме больных РС не достигало статистически достоверного уровня при обострении РС, поэтому этот показатель не может быть рекомендован в качестве маркера активности патологического процесса г использоваться в мониторинге.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1) Исследование ММП-9 может быть рекомендовано для мониторинга активности патологического процесса (воспаления) при ремиттирующем рассеянном склерозе, как маркер обострения.

2) Повышение уровня ТРФ-(31 можно быть использовано как прогностический признак благоприятного течения заболевания (ремиссия).

3) Существенное повышение содержание АТ к ДНК, у длительно болеющих пациентов с ремиттирующим РС, мож^т быть одним из признаков неблагоприятного развития заболевания и перехода к вторично-прогрессирующему типу течения (нейродегенеративный процесс).

4) Одновременное повышение уровня ММП-9, у-ИФН и ФНО-а является маркером обострений РС, в том числе субклинических.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Алексеева ТГ, Бойко АН, Гусев ЕИ./Спектр нейропсихологических изменений при рассеянном склерозе. Ж. Неврологии и психиатрии 2000, 11:1520
  2. O.A., Бунева В. Н., Забара В.Г.и др. Иммуноглобулины класса G из сыворотки больных системной красной волчанкой эффективно расщепляют РНК // Молекулярная биология.-1998.-Т.32., № 9.-С. 908−915
  3. А.Г., Канышкова Т. Г., Могельницкий A.C. и др. Поликло-нальные антитела из крови больных рассеянным склерозом эффективно гид-ролизуют РНК и ДНК // Биохимия,-1998.-Т.63, № 11 .-С. 1459−1469
  4. Беличко О И, Дадзани С. А., Абрамова H.H., Терновой С. К. /Магнитно-резонансная томография в диагностике цереброваскулярных заболеваний/ М&bdquo- «ВИДАР». 1998
  5. Бойко АН, Иванов АЕ, Оганезов ВК. Продукция ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-альфа при хронических проградиентных формах рассеянного склероза. Материалы пленума правления Российского общества неврологов, Иркутск, 1992:33−34
  6. Бойко АН, Фаворова ОО, Судомоина МА, и соавт. Иммуногенетика рассеянного склероза. В: «Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы» Сту пино. 1999:4−10
  7. А.Н., Фаворова О. О. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы. Молекулярная биология 1995. 29(4):727−749.
  8. Бойко АН, Бь кова OB, Бойко СЮ и соавт. Клинико прогностические характеристики рассеянного склероза с началом в детском возрасте. В: «Нейроиммунология», ООО «ЛПМ КОНТАКТ», Санкт-Петербург, 2000: 13−14
  9. В.Н., Андриевская O.A., Романникова И. В. и др. Взаимодействие каталитически активных антител с олигорибонуклеотидами // Молекулярная биология.-1994.-Т.28.-С.738−743.
  10. A.B., Андриевская O.A., Канышкова Т. Г. и др. РНК-гидрализующие антитела из крови больных системной красной волчанкой // Биохимия. -1997.-Т.62, № 5.-с.556−565
  11. Власов А. В, Барановский А. Г., Канышкова Т. Г. и др. Субстратная специфичность ДНК- и РНК-гидролизующих из крови больных полиартритом и аутоиммунным тиреодитом // Молекулярная биология, — 1998. -Т.32, № 5.-С-559−569.
  12. Гусев ЕИ, Демина ТЛ, Бойко АН. Рассеянный склероз. Москва, Издательство «Нефтьгаз» 1997,464с
  13. Гусев ЕИ, Бойко АН. Демиелинизируюшие заболевания центральной нервной системы. Consillium medicum 2000, 2(2): 84−86
  14. Гусев ЕИ, Беляева ИА, Чехонин ВГ1, и соавт. Клинические и иммунохи-мические характеристики ремитирующего рассеянного склероза. Вестник Российской Академии Медицинских Наук 1999,7:40−45
  15. Е.И., Беляева И. А., Чехонин В. П., и соавт. Сравнительный клини-ко-иммунохимический анализ ремитирующего и вторично-прогрессирующего течения рассеянного склероза. Ж. Неврологии и психиатрии 2000, 6:51−57
  16. Е.И.Гусев, М. А. Судомоина, А. Н. Бойко и др. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу (по данным генотипирования больных русской этнической группы). Ж.невр. и псих. 1997. 97(5):39−46
  17. Гусев ЕИ, Демина ТЛ, Бойко АН, Пинегин БВ. Роль монокинов в патогенезе рассеянного склероза. Иммунология 1995, 4:58−63
  18. Гусев ЕИ, Бойко АН, Смирнова НФ, Демина ТЛ. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. Экзогенные факторы риска. Ж. Неврологии и психиатрии 1999,5:32−40
  19. Е.И., Демина Т. Л., Бойко А. Н., Анисимова А.В.' Иммуномодули-рующее лечение рассеянного склероза/ Учебно-методические рекомендации. М.1992
  20. Д.А., Леонович А.Л./Рассеянный склероз. Москва, Медицина, 1976
  21. Петров Р.В./Иммунология. Москва, Медицина, 1987.
  22. Пол У./ Иммунология (перевод с англ.) Москва, Мир, 1987-с.360.
  23. Соловьева Н.И./Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции./ Биоорганическая химия. 1998.
  24. Anthony DC, Miller KM, Fearn S et al./ Matrix metalloproteinase expression in an experimentally-induced DTH model of multiple sclerosis in the rat CNS. J Neuroimmunol 1998−87:62−72
  25. Antel J (ed.) Clinical neuroimmunolog>. Blackweel Science, Oxford London, 1997
  26. Beamer NB" Cooull BM" Clark WM" Hazel JS" Silberger JR./ Interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke/ Ann Neurol 1995−37:800−805
  27. Bernd С., Kieseier, MD- Thomas Seifert, MD- Gavin Giovannoni, FCP-and Hans-Peter Hartung, MD-/Matrix metalloproteinases in inflammatory demyelination (Targets for treatment)/J. Neurology 1999−53:20−25
  28. Benveniste EN, Merrill JE./Stimulation of oligodendroglial proliferation and maturation by interleukin-2./ Nature 1986- 321:610−613
  29. Benveniste EN, Herman PK, Whitaker JN./ Myelin basic protein-specific RNA levels in interleukin-2-stimul ted oligodendrocytes./ J Neurochem 1987−49:1274−1279
  30. Birkedal-Hansen H./ Proteolytic remodeling of extracellular matrix/ Curr Opin Cell Biol 1995−7:728−735
  31. Black RA, Rauch CT, Koslosky CJ, et al / A metalloproteinase disintegrin that releases tumor necrosis factor-a from cells./Nature 1997−385:729−733
  32. Boiko A, Deomina T, Gusev E, et al./ Epidemiology. of multiple sclerosis in Russia and other countries of the former Soviet Union: investigation of environmental and genetic factors. Acta Neurol. Scand, 1995,91,161:71−76
  33. Cannella B., Reine C.S./ The adhesion molecule and profile of multiple scle-rois lesion/ Ann Neurol 1995 Apr-37(4):424−435
  34. Cawson T./ Matrix metalloproteinases and TIMPs: properties and implications for rheumatic diseases./ Mol Med Today 1998−4:130−137
  35. Calder V., Owen S., W atson C., Feldman M., Davidson A./ MS: alocalized immune disease of the central nervous system/ 1989 Immunol. Today 10:99.103
  36. Coussens L.M., Werb Z/Chem.Biol. 1996. V3.P.895−904
  37. Chandler S., Coates R., Gearing A., Lury J., Wells G., Bone E./Matrix metalloproteinases degrade myelin basic protein./1995 Neurosci. Lett. 201:223−226
  38. ChienY h Davis MM /How aP T-cell receptors «see» peptide/MHC complexes. Immunol Today 1993, 14: 597−602
  39. Compston DAS. Genetic epidemiology of multiple sclerosis. J Neurol Neuro-siirj Psych 1997, 62:553−561
  40. Del Prete G, Maggi E, Romagnani S./Biology of disease. Human Thl and Th2 cells: functional properties, mechanisms of regulation, and role in disease. Lab Invest 1994, 70: 299−306
  41. Dinarello C.A./ The role of interleukin-1 in disease. In: New Advances on Cytokines. Romagnani S, Mossman TR, Abbas AK (eds). Raven Press, Neww York 1992:303−313
  42. Engelhardt B., Conley F.K., Butcher E.C./J. Neuroimmunology1994−51:199−208
  43. Ebers GC, Dyment DA. Genetics of multiple sclerosis Seminars in Neurology. 1998,18:295−299
  44. Francis GS., Evans AC., Arnold DL./Neuroimaging in multiple sclerosis/ Neurologic Clinics. 1995. 13:147−171
  45. Filippi M., Horafield MA., Morrisey SP, et al/Quantitative brain MRI lesion load predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of multiple scleosis./J.Neurology. 1994- 44:635−641
  46. Gearing A .J./ Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview./ 1997 J.Neuroimmunol.72:155−161
  47. Gearing AJH, Beckett P, Christodoulou M, et al./Processing of tumor necrosis factor-a precursor by metalloproteinases./ Nature 1994−732:1 121
  48. Gijbels K, Proost P, Carton H, Billiau A, Opdenakker G./ gelatinase B is present in the cerebrospinal fluid during exprerimental autoimmune encephalomyelitis and cleaves myelin basic protein./ J Neurosci Res 1993−36:432−440
  49. Gijbels K., Galardy R.E., Steinman L ./ Reversal of experimental autoimmune encephalomyelitis with a hydroximate inhibitor of metalloproteinases/J.Clin. Invest. 1994- 94:2177−2182
  50. Gijlbers K, Masure S, Carton H, Opdenakker G./ Gelatinase in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis and other inflammatory neurological disoders/ J. Neuroimmunol 1992−41:29−34
  51. Gray RD, Paterson CA./Applicai'on of peptide-based matrix metalloproteinase inhibitors in corneal ulceration./ Ann NY Acad Sei 1994,732:206−216
  52. Gusev EI, Boiko AN, Lauer K, et al. /Environmental risk factors in MS: a case-control study in Moscow. /Acta Neurol Scand 1996, 94:386−394
  53. Hartung H-P, Jung S, Stoll G, et al / Inflammatory mediators in demyelinating disorders of the CNS and PNS./ J Neuroimmunol 1992−40:197−210
  54. Hewson AK, Smith T, Leonard JP, Cuzner ML./ Suppression of experimental allergic encephalomyelitis in the Lewis rat by the matrix metalloproteinase inhibitor Ro31−9790./ Inflamm Res 199×44:345−349
  55. Hillert J. Human leukocyte antigen studies in multiple sclerosis. Ann Neurol 1994, 36: S15-S17
  56. Hvas J, McLean C, Justesen J et al. Perivascular T cell express the pro inflammatory chemokine RANTES mRNA in multiple sclerosis lesions Scand J Immunol 1997, 46: 195−203
  57. Houssiau F., Van Snick I./ IL-6 and the T cell responce / Res Immunol 1992−143:740−743
  58. Jacobs CA., Baker PE, Rou< ER, et al./Experimental autoimmune encephalomyelitis is exacerbated by IL-1 and suppressed by soluble IL-1 receptor./J Immunol 1991−146:2983−2989
  59. Janeway CA., Bottomly K/ Signals and signs for lymphocyte responses. Cell 1994, 76: 275−285
  60. Jencks W. Catalysis in chemistry and enzymology. N. Y.: Mc. Graw Hill, 1969. P. 33 -42.
  61. Johns LD., Sriram S./ Experimental allergic encephalomyelitis: neutralizing antibody to TGF beta 1 enhances the clinical severity of the disease./ J.Neuroimmunol. 1993 Aug- 47(1): 1−7
  62. Karpus WJ., Swanborg RH./ CD4+ suppressor cells inhibit the function of effector cells of experimental autoimmune encephalomyelitis through a mechanism involving transforming growth factor-beta. J. Immunol., 1991, 146: 1163−1168
  63. Kieseier BC, Kiefer R, Clements JM, et al / Matrix metalloproteinase-9 and -7 are regulated in experimental autoimmune encephi' omyelitis.'' Brain 1998−121:159−166
  64. KingsleyD.P., Mooseley I.F., Rudge P., McDonald W.I. /Breakdown of the blood br barrier precedes symptoms and other MRI signs of new lesions in multiple sclerosis/19 $ Brain 113:1477−1489
  65. Khoury S.J., Guttmann C.X., Orav EJ, et.al./Longitudinal MRI in multiple sclerosis: correlation between disability and lesion burden./' Neurology 1994−44:2120−2124
  66. Lassmann H., Scmied M, Vass K, Hickey W./Bone morrow derived elements and resident microglia in brain inflammation. Glia 1993, 7: 19−24
  67. Lassmann H, Waksman B, Brosnan CF. Mechanisms of vascular and tissue damage in demyelinating diseases. J Neuroimmunel 1991, 32: 83−85
  68. Lassmann H, Suchanek G, Ozawa K. Histopathology and the blood cerebrospinal fluid barrier in multiple sclerosis. Ann Neurol 1994, 36: S42 -S46
  69. Lauer K. Environmental associations with the risk of multiple sclerosis: the contribution of ecological studies. Acta Neurol Scand 1995- 91 (Suppl 161):77−88
  70. Lee MA, Palace J, Stabler G, Ford J, Gearing A, Miller K./Serum gelatinase B, TIMP-1 and TIMP-2 levels in multiple sclerosis: a longitudinal clinical and MRI study/Brain 1999−122:191−197
  71. Leppert D, Lindeberg RL, Kappos L, Leib SL./ Matrix metalloproteinases multifunctional effectors of inflammation in multiple sclerosis and bacterial meningitis/ Department of Neurologv, University Hospitals, Petergraben 4, Basel, Switzerland/ 2000
  72. Leppert D./ The expression profile of matrix metalloproteinases and they inhibitors (TIMPs) in lesions and normal appearing white matter of muP’jJft. sclerosis/Brane 2001 Sep- 124(Pt 9): 1743−53
  73. Leppert D, Ford J, Stabler G, et al/ Matrix metalloproteinases-9 (gelatinase B) is electiveiy elevated in CSF during relapses and stable phases of multiple sclerosis/ Brain 1998- 121:2327−2334
  74. Leppert D, Waubant E, Galardy R, Bunnett NW, Hauser SL./T cell gelatinases mediate basement membrane transmigration in virto./ J Immunol 1 154:4379−4389
  75. Lerner R.A., Tramontane) A./ Antibodies as enzymes 11 Biochem. Sci. -1987.Vol. 12. P. 427- 430.
  76. Lin CS, Bolts RC, Siekierka JJ, Sigal NH. FK-506 and cyclosporin A inhibit highly similar signal transduction pathways in human T-lymphocytes. Cell Immunol 1991, 133,269−284
  77. H. / Multiple sclerosis: elevated expression of metallopn teinases in blood monocytes/ J Autoimmun 2001 Jun-16(4):463−70
  78. Link J., Fredrikson S., Soderstrom M, Olsson T, Hojeberg B./Organ-specific autoantigens induce transforming growth factor-beta mRNA expression in mononuclear cells in multiple sclerosis and myasthenia gravis/ Ann Neurol 1994 Feb-35(2): 197−203
  79. Lossef NA, Wang L. Lai HM. et al/Progressive cerebral atrophy in multiple sclerosis a serial MRI study/ Brain 1996- 119:2009−2019
  80. Maeda A, Sobel RA./ Matrix metalloproteinases in normal human central nervous, microglial nodules, and mull pie sclerosis lesions./ J Neuropathol Exp Neurol 1996−55:300−309
  81. Matyszak MK, Perry VH./ Delayed-type hypersensitivity lesions in the central nervous system are prevented by inhibitors of matrix metalloproteinases./ J Neuroimmunol 1996−69:141−149
  82. L.M. /Bioassay/1992. V.14. 455−463
  83. Merrill JE, Kono DH, Clayton J. et al./ Inflammatory leukocytes and cytokines in the peptide-induced disease o xperimental allergic encephalomy elitis in SJL and BIO. PL mice. Proc Nat Acad Sci USA 1992, 89:574−578
  84. Miller D.H., Barchof F., Nauta J. P Gadolinium enhancement incrisase the sensitively of MRI in detecting disease activity in multiple sclerosis/ Brain 1993−166:1077−1094
  85. Mohler KM, Sleath PR, Fit/sner J, et al.' Protection against lethal dose of endotoxin by an inhibitor of tumor necrosis factor processing/Nature 1994−370:218−220
  86. Mohr DC, Goodkin DE, Bacchetti P et al. Psychological stress and the subsequent appearance of new brain MRI lesions in MS. Neurology 2000,55:55−61
  87. Noronha A., Toscas A., Jensen MA./Interferon beta decreases T cell activation and interferon gamma production in multiple sclerosis/ J Neuroimmunol. 1993 Jul- 46(1−2): 145−153
  88. Otten U., Gadeint RA./Neurotrophins and cytokines-intermediaries between the immune and nervous systems / Int.J.Dev.Neurosci.1995 Jun1. Jul- 13(3−4): 147−151
  89. Pagenstecher A, Stalder AK, Kincaid CL, Shapiro SD, Campbell IL./ Differential expression of matrix metalloproteinase genes in the mouse central nervous system in normal and inflammatory states./ Am J Pathol 1998- 152:729−741
  90. Pardridge W.M./ Physiol. Rev. 1983−63:1481−1535
  91. Paul S., Voile L>. J., Beach C.M. et al. Catalytiic hydrolysis of vasoactive intestinal peptide by human autoantibody // Science. 1989. — Vol. 244. — P. 1158 — 1162.
  92. Paul WE, Seder RA/ Lymphocyte responses and cytokines./ Cell 1994, 76:241−251
  93. Pearl GS, Mullins RE./ a 1-Antitrypsin in cerebrospinal fluiid of patients with neurologic diseases/ Arch Neurol 1985−42:775−777
  94. C.M. 1994, Kurtzke J.F.I 980, Bauer H.J. 1987/The role of trauma in pathogenesis of multiple sclerosis: a review./Department of Neurology, Harvard Medical School, Boston, MA 2 215. Clin-Neurol-Neurosurg. 1994 May- 96(2): 103−10
  95. Proost P., Van Damme J., Opdenakker G./Leukocyte gelatinase B cleavage releases encephalitogens from human myelin basic protein/1993 Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 192:1175−1 181
  96. Prineas «W, Barnard RO, Kwon EE, Sharer LR. Cho ES. /Multiple sclerosis: remyelination of nascent lesions./ Annals of Neurology1993−33:137−157
  97. Raine CS, Wu E. / Multiple sclerosis: remyelinisation in acute lesions. J Neuropathol Exp Neurology 1993, 52: 199−204
  98. CS. / Demyelinating diseases. In: Davis RL, Robertson DM, eds. Textbook of neuropathology. Baltimore: Williams&Wilkins, 1992:535−552
  99. Ries C, Petrides PE./ Cytokine regulation of matrix metalloproteinases activity and its regulatory dysfunction in disease./ Biol Chem Hoppe-Seyler 1995−376:345−355
  100. Rosenberg G.A., Dencoff J.E., Correa N., Reiners M., Ford C.C./Effect of steroids on CSF matrix metalloproteinases in multiple sclerosis: relation to blood-brain barrier injury/1996 Neurology.46:1626−1632
  101. Rosenberg GA, Kornfeld M, Estrada E, Kelley RO. I. iotta LA, StetlerStevenson WG./ TIMP-2 reduces proteolytic opening of blood-branin barrier by-type IV collagenase./ Brane Res 1992:576:203−207
  102. Rosenberg GA, Dencoff JE, McGuire PG, Liotta LA, Stetler-Stevenson WA./ Injury-induced 92-kD gelatinase and urokinase expression in an expression in rat brain./ Lab Invest 1994−71:417−422
  103. Romanic AM, Madri JA./ The induction of 72-kD gelatinase in T cells upon adhesion to endothelial cells is VCAM-1 dependent./J Cell Biol 1994- 15:11 651 178
  104. Satoh T., Nakamura S., Taga T. et al./ Induction of neuronal differentiations in PC cells by B-cell stimulatory factor 2 interleukin6/Mol.Cell.Biol. 1998−8-3546−3549L
  105. Schroder J.M., Sticherling M., Henneicke HH., Preissner WS., Christophers E/IL-1 tumor necrosis factor-stimulate release of three NAP-1. IL-8-relatedneurotrophil chematactic proteins in human dermal fibroblasts/ ?Immunol. 1990. Vol. 144:2223−2232
  106. Spuler S., Yousry T., Scheller A. et al/ Multiple sclerosis: prospective analysis of TNF-alpha and 55kDa TNF receptor in CSF and serum in correlation with clinical and MRI activity/J.Neuroimmonol. 1996−66:57−64
  107. Svenningsson A, Hansson GK, Andersen I, et al. Adhesion molecule expression on cerebrospinal fluid T lymphocytes: evidence for common recruitment mechanisms in multiple sclerosis, aseptic meningitis, and normal controls. Ann Neurol 1993, 34: 155−161
  108. Shuster A. M., Gololobov G. V., Kvashuk O. A., et al. /DNA hydrolizing autoantibodies.// Science. 1992. — Vol. 256. — P. 665 — 667.
  109. Tramontano A., Janda K. D., Lerner R. A. Catalytic antibodies // Science. 1986. V. 234. -P. 1566- 1570
  110. Thompson AJ., Kermode AG., Wicks D., MacManus DG., Kendall BE., Kingsley DO., MacDonald WI/ Major differences in the dynamics of primary and secondary progressive multiple sclerosis/Ann Neurol 1991−29:53−62
  111. Ulvestad E, Williams K, Bi L, et al./ HLA class II molecules (HLA -DR,-DP,-DQ) on cells in the human central nervous system studied in situ and in vitro. Immunology 1994, 82: 535 541
  112. Van Walderveen MA., Barkhoff.F., Hommes OR et al/Correlating MRI and clinical disease activity in multiple sclerosis relevance of hypointense lesions on short-TR/short-TE (T1-weighted) spin-echo images/ J.Neurology. 1995- 45:1684 1690
  113. Vries H.E., Blom-Roosemalen M., Oosten M. et. al. J. Neuroimmunology 1996−64:37−43
  114. Wang X, Fu X, Brown PD, Grimmin MJ, Hoffman RM./Matrix metallopro-teinase inhibitor BB-94 (Batistat) inhibits Human colon tumor growth and spread in a patient-lake orthotopic model in nude mice./ Cancer Res 1994−54:4726−4728
  115. Wahl S.M./ Transforming growth factor beta (TGF-P) in inflammation: A cause and a cure./ J Clin Immunol 1992
  116. Woessner JF Jr./ The family of matrix metalloproteinases/Ann NY Acad Sci 1994−732:11−21
  117. Willoghby EW., Grochowski E., Li DKB., Oger J., Kastrukotf LF., Paty DW/Serial magnetic resonance scanning in multiple sclerosis: a second prospective study in relapsing patients./Ann Neurol 1989−25:43−49
  118. Woodroof MN., Cuzner ML./Cytokine mRNA expression in inflammatory multiph sclerosis lesion: detection by nonradiactive in situ hybridization /1. Cytokine 1993−5:583−588
  119. Woodroofe MN/ Cytokine production in central nervous system/ Neurology 1995 Jun- 45(6 Suppl 6):S6−10
  120. J.F. /FASEB J/ V.5.H.2145−2154/1991
  121. Xiao BG, Link H. Immune regulation within the central nervous system. J Neurol Sci 1998, 157: 1−12
  122. Zoukos Y, Leonard JP, Thomaides T, et al. P-Adrenergic receptor density and function of peripheral blood mononuclear cells are increased in multiple sclerosis: a regulatory role for Cortisol and interleukin-1. Ann. Neurol 1992, 31: 657−662L
Заполнить форму текущей работой

На отлично!