Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 30-летнего наблюдения)

Актуальность проблемы:

Сердечная недостаточность является одним из самых частых осложнений целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, во многом определяя тяжесть основного заболевания и его прогноз.

Несмотря на достигнутый за последнее время значительный прогресс в изучении патогенеза, а также в лечении ХСН, статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте частоты встречаемости этого заболевания во всех странах мира [9,11, 13].

Распространенность клинически выраженной ХСН в общей популяции составляет 4,0 — 7,0%, а в старшей возрастной группе (> 65 лет) достигает 6 -10%. За последние 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз.

Такой рост заболеваемости ХСН связан как с относительным «постарением» населения, так и с совершенствованием лечения заболеваний, приводящих к развитию ХСН, в частности острого инфаркта миокарда, артериальной гипертонии и клапанных пороков сердца [13,108, 173].

Наряду с большой распространенностью ХСН характеризуется неблагоприятным прогнозом. Летальность от ХСН превышает 450 тысяч случаев в год, что в 4 раза больше, чем 30 лет назад. Трехлетняя выживаемость больных с ХСН П-1У ФК равна 20%. По данным Фремингенского исследования, средний период дожития для мужчин составил 1,66 года, а для женщин 3,27 года. Число госпитализаций связанных с обострением ХСН, за последние 20 лет, утроилось.

Учитывая неблагоприятное течение и высокий уровень смертности, большое значение при ХСН имеет определение роли различных причин и факторов в прогнозе этого заболевания. Важнейшим среди них является характер медикаментозной терапии. Прежде всего это связано с применением нового критерия оценки эффективности лечения — медицины, основанной на доказательствах, согласно которой лишь конечные точки, характеризующие' выживаемость и определение качества жизни, являются наиболее достоверной формой клинических доказательств. Широкое признание нейрогормональной модели патогенеза ХСН способствовало применению новых групп препаратов (ИАПФ, БАБ и т. д.), доказавших в рамках крупных проспективных многоцентровых исследований свою способность улучшать прогноз ХСН [2,36,42,47,91,109]. Тем не менее влияние этих препаратов на общую эпидемиологическую картину по выживаемости больных с ХСН в условиях реальной повседневной жизни исследовалось недостаточно.

В 70-е годы господствовало представление о СН, как о циркуляторном расстройстве гемодинамики на различных уровнях, благодаря чему в практику лечения ХСН внедрилась группа периферических вазодилататоров. В 80-х годах устойчиво сформировалась концепция^ о ХСН как. синдроме, связанном с нейрогуморальными расстройствами в организме. Выявлена несомненная роль активации САС, РААС, АДГ в формировании неблагоприятного прогноза у больных ХСН. Это привело к нейрогормональной терапии, осуществление которой стало возможным благодаря появлению ингибиторов АПФ и постепенное внедрение БАБ. В конце 90-х, начале 2000 годов основной приоритет в терапии ХСН остается за комбинацией АПФ и БАБ, которые занимают основные позиции в базовой терапии ХСН. Именно двойная нейрогормональная блокада является основным методом лечения в последнее десятилетие. Кроме того, активно обсуждается и возможность-тройной нейрогомональной блокады в виде со-четанного применения, ИАПФ, БАБ и антагонистов альдостерона.

Результаты, исследования, проведенного в НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова в 1977;1986 гг (Герасимовой В.В.)и в 1987;1996 гг (Даниелян М.О.) подтвердили неблагоприятный прогноз у этой категории больных. Тогда же была разработана и апробирована регистрационная форма для автоматической обработки историй болезни пациентов с выраженными явлениями ХСН. Что позволило оценить прогноз, выживаемость в зависимости от основного заболевания, стадии ХСН и терапии больного.

В связи с вышеизложенным назрела необходимость в проведении дальнейшего ретроспективного статистического эпидемиологического исследования по ХСН, с оценкой изменения диагноза больных в зависимости от характера проводимой терапии, которая существенно изменилась на протяжении последних 30 лет.

Цель исследования:

На основании ретроспективного анализа историй болезни и проспективного наблюдения за судьбой пациентов, изучить структуру основных заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые наиболее часто сопровождаются явлениями ХСН. Выявить прогностические маркеры ХСН, изучить динамику терапии и ее влияние на прогноз больных ХСН IIIV ФК (по классификации ОССН, 2003 г).

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность различных нозологических форм, ставших причиной развития ХСН в период с 1977 по 2003 г.

2. Оценить прогностическую роль различных клинических и гемодинамиче-ских показателей, как в однофакторном, так и многофакторном анализе у больных с выраженной ХСН (11−1У ФК).

3. Оценить изменения структуры заболеваемости между исследованиями в периоды 1977;1986 гг., 1987;1996 гг. и 1997;2003 гг. А также определить изменения в терапевтических подходах к лечению ХСН на протяжении последних 30 лет и изучить прогноз больных с ХСН IIIV ФК по >ТУНА за исследуемый период.

4. Оценить роль и эффективность различных нейрогормональных модуляторов и их комбинаций в лечении и прогнозе больных с ХСН, учитывая их широкое применение в последний период.

5. Определить оптимальные схемы лечения больных с ХСН, влияющие в максимальной степени выраженности на прогноз больных с декомпенсацией.

Научная новизна:

На основе 30-летнего ретроспективного исследования, включившего 1118' больных с тяжелой ХСН (1ГБ-Ш стадии), оценена структура заболеваемости сердечно-сосудистой системы, наиболее часто приводящая к развитию ХСН.

Анализ этиологических факторов развития ХСН в течение трех десятилетий выявил тенденцию к возрастающей роли ИБС, как причины развития ХСН. В то же время снизилась доля ревматических пороков сердца. Впервые Артериальная гипертония выделена в самостоятельную нозологию, приводящую к развитию ХСН.

В то же время доказано, что мерцательная аритмия и повышенное артериальное давление у больных с критически выраженной ХСН не являются негативными прогностическими маркерами. Достоверными независимыми маркерами плохого прогноза является ФК ХСН по NYHA и низкий уровень САД.

Выявлено достоверное улучшение прогноза больных с ХСН за последнее десятилетие, что связано с совершенствованием терапии больных с ХСН, включающей применение комплексной нейрогормональной блокадыБАБ, ИАПФ и в. ряде случаев антагонистов альдостерона.

С прогностической точки зрения-выявлены наиболее оправданные изменения-в терапии, связанные с широким внедрением в лечение ХСН БАБ и оптимальные схемы лечения, включающие комбинации препаратов.

Практическая значимость:

Показано, что оптимальной комбинацией для лечения больных ХСН является мочегонная терапия + ИАПФ + БАБ, добавление к этой комбинации альдактона, по нашим данным, не привело к дальнейшему снижению смертности. Безусловно, назначение альдактона необходимо у более тяжелых пациентов. В этом случае, даже отсутствие ухудшения прогноза в этой подгруппе больных уже свидетельствует об эффективности тройной комбинации ИАПФ + БАБ + Альдактона. Тем не менее многоуровневая блокада нейрогомональ-ных систем имеет повышенный риск развития нежелательных эффектов и может не оказывать дополнительного эффекта на выживаемость больных ХСН по сравнению с сочетанным применением ингибиторов АПФ и БАБ.

Сердечные гликозиды в низких и средних дозах могут быть назначены без риска отрицательного эффекта, хотя улучшение прогноза при их применении не отмечается.

При терапии препаратами с гипотензивным эффектом необходим контроль уровня АД и титрование дозы, учитывая, что степень снижения АД пропорционально росту риска смерти у больных ХСН. В частности, использование периферических вазодилататоров не может считаться оправданным и ухудшает прогноз больных с ХСН. •.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

Исследование выполнено в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГУ РКНПК РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ.

В работе проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с явлениями выраженной сердечной недостаточности (II БIII стадии ХСН по классификации В. Х. Василенко, Н.Д. Стражеско), которые находились на стационарном лечении в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова в периоды с января 1977 года по декабрь 1986 года, с января 1987 года по декабрь 1996 года и с января 1997 года по декабрь 2003 года. А также проспективное наблюдение за этими пациентами минимум в течение 3-х лет после выписки из стационара.

Критерием для включения больных в исследование было наличие следующих заболеваний ИБС, ДКМП, РПС в первых двух десятилетиях и в дополнение к ним АГ в третьем десятилетии.

Дизайн исследования.

Отбор историй болезни пациентов с хронической сердечной недостаточностью, находившиеся на стационарном лечении в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности в периоды с 1976 г. по 1986 г., с 1987 г. по 1996 г., с 1997 г. по 2003 г. ч ч/ У.

Заполнение регистрационных форм.

Установление факта смерти в стационаре V.

Повторное обследование.

Исход больного неизвестен после 3 кратного приглашения V.

Установление факта смерти после выписки из стационара.

План исследования включал:

1. отбор по архивным материалам историй болезни пациентов, находившихся на лечении в отделении по поводу выраженной ХСН (11Б-Ш ст), развившиеся на фоне ИБС, ДКМП, РПС и АГ в периоды с января 1977 года по декабрь 1986 года, с января 1987 года по декабрь 1996 года, с января 1997 года по 2003 год;

2. оформление на каждого больного регистрационной формы;

3. оценку ФК ХСН по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (КУНА) двумя экспертами (см. приложение № 1);

4. выяснение исхода заболевания посредством опроса больных или их ближайших родственников по телефону, рассылки писем по почте или при повторной госпитализации в отделение;

5. создание компьютерной базы данных;

6. статистический анализ данных.

Для решения поставленных задач была использована регистрационная форма обследования больных, разработанная и апробированная в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности совместно с математической группой лаборатории автоматизации клинических исследований ВКНЦ РАМН для исследований по проблемам ХСН.

Регистрационная форма была создана для автоматизированной обработки историй болезни пациентов с выраженными явлениями ХСН, оценки динамики их состояния, выявления предикторов выживаемости на основе проведения многофакторного анализа и определения влияния терапии на прогноз.

Регистрационная форма состоит из семи протоколов. Каждый протокол начинается с указания регистрационного номера больного и порядкового номера обследования.

Протокол № 1 состоит из подробных данных анамнеза: возраст больного, номер истории болезни, диагноз, анамнез заболевания с обязательным указанием основного ритма сердца, наличие или отсутствие нарушений ритма сердца и времени их появления. В этом же протоколе проводится анализ терапии больного на догоспитальном этапе с оценкой эффективностии указанием препаратов, которые больной получал на амбулаторном этапе лечения.

Протокол № 2 содержит показатели оценки субъективного и объективного состояния больного на момент поступления его в клинику. Все показатели протокола 2 были разбиты на три блока.

В первом блоке проводится анализ жалоб больного, связанных с явлениями ХСН.

Второй блок содержит данные клинико-инструментальных методов обследования больного, такие как ЭКГ, Эхо-КГ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, суточное ЭКГмониторирование .

Третий блок — показатели лабораторных методов исследования (наличие или отсутствие изменений периферической крови, протеинурии, электролитных нарушений, нарушений функции почек и печени). Протокол 2 заканчивается оценкой тяжести и ФК ХСН больного.

Протокол № 3 содержит параметры центральной гемодинамики, исследованной инвазивным методом с указанием времени его проведения, доз препаратов, получаемых больным в день исследования. В дальнейшем, при повторном исследовании в период данной госпитализации, заполняется несколько протоколов с указанием порядкового номера исследования, даты проведения! исследования и проводимой терапии в день исследования. Состояние центральной гемодинамики оценивалось по следующим параметрам — давление в правом предсердии, диастолическое давление в легочной артерии, минутный объем. При проведении острой пробы с медикаментозными средствами учитывались те же самые показатели центральной гемодинамики с указанием препарата, которым проводилась острая проба.

В протоколе № 4 оценивалась эффективность терапии, проведенной в стационаре с указанием медикаментозных препаратов, их суточной дозировки (минимальной и максимальной), периодичности применения указанных средств и времени назначения и отмены препаратов. Для простоты заполнения протокола, все лекарственные средства были разбиты по* фармакологическим группам.

Протокол № 5 содержит показатели оценки статуса больного с явлениями ХСН с момента выписки его из стационара. В данном протоколе, так же как и в протоколе № 2, проводится оценка степени тяжести больного и его ФК, но поеле проведенного лечения в стационаре. Показатели были разбиты на аналогичные блоки. Дополнительно, в протокол № 5 включена графа, отражающая наличие или отсутствие в клинике документированной тромбоэмболии в систему легочной артерии, что является важным для дальнейшей тактики ведения больного и его прогноза.

В протоколе № 6 проводится анализ рекомендованной терапии больному на амбулаторный этап, с обязательным указанием ритма приема препарата и рекомендуемой суточной дозы.

В протоколе № 7 проводится анализ исхода основного заболевания.

Выяснение исхода заболевания совершалось посредством опроса больных или их родственников по телефону, рассылки писем по почте или при повторной госпитализации. В дальнейшем, при получении ответа в протокол 7 вносились данные, отражающие дальнейшее течение заболевания. При установлении документированного факта смерти больного в протокол вносилась дата летального исхода пациента с указанием, по возможности, причины летального исхода.

Каждый больной, включенный в исследование, имел свой неизменный индивидуальный номер и при повторной госпитализации изменялся лишь порядковый номер обследования.

Исходя из целей настоящего исследования, по определению влияния различных факторов (в том числе и терапии) на долгосрочный прогноз пациентов ХСН при-анализе не были использованы данные протоколов № 3, № 4 и № 5. В базу данных были введены показатели протокола № 1, первого и второго блоков протокола № 2 и данные протоколов № 6 и № 7. Таким образом, в анализ включались доступные показатели клинического и гемодинамического статуса пациентов, определенные в первые дни госпитализации.

Согласно критерию включения в исследование (11Б-Ш стадии по классификации В. Х. Василенко, Н.Д. Стражеско) (см. приложение 2), все больные имели признаки выраженной ХСН как по малому, так и по большому кругу кровообращения в результате ИБС, РПС, ДКМП и АГ.

Диагностика основного заболевания и диагноз ХСН, а также подбор медикаментозной терапии на амбулаторный прием проводились согласно общепринятым тому времени представлениям.

При поступлении больного изучался анамнез заболевания — время начала заболевания, период развития декомпенсации, характер и время развития нарушений ритма сердца. Выяснялись жалобы больного.

Состояние больного оценивалось по следующим параметрам.

1. результаты физикального обследования.

2. ЭКГисследование в покое с использованием общепринятой системы 12 стандартных отведений.

3. измерение АД стандартным методом Короткова.

4. суточное мониторирование ЭКГ для количественной оценки желудочковых нарушений ритма сердца.

5. с целью выявления в малом круге кровообращения повышения легочно-капиллярного и легочно-артериального давления проводилось рентгенологическое исследование легких и исследование сердца с контрастированием пищевода для определения степени увеличения камер сердца.

6. размеры полостей левого и правого желудочков, левого предсердия, показатели сократимости миокарда ЛЖ определялись методом Эхо-КГ.

7. количественная оценка тяжести декомпенсации проводилась по критериям функциональных классов Нью-Йоркской ассоциации сердца — КГУНА (см. приложение).

Опрос больных или их ближайших родственников проводился по телефону или письменно, по специально составленной анкете или при повторной госпитализации больного.

Всего за три периода наблюдения в стационар было госпитализировано 1118 пациентов с ИБС, ДКМП или РПС, осложненными ХСН 1ГБ — III стадии. Все пациенты с известным исходом заболевания.

Весь период наблюдения условно был разделен на три периода, что связано с качественно новым объяснением патогенеза и новыми подходами в лечении ХСН, совпадающих по времени с концом 80-х годов. До 50-х годов это кардиальная модель ХСН, согласно которой основной причиной декомпенсации считалось снижение сократительной функции сердца, и главным принципом лечения ХСН являлась инотропная стимуляция, сердца посредством сердечных гликозидов. В 50−60-х годах доминировала кардиоренальная модель развития ХСН, что способствовало назначение, наряду с сердечными гликози-дами, мочегонной терапии, приводящий к разгрузке сердечной деятельности путем уменьшения объема циркулирующей в организме жидкости.

В 70-х годах главенствующим фактором была — гемодинамическая модель, т. е. нарушение периферического кровообращения. Согласно этой теории, оптимальными средствами лечения считались периферические вазодилататоры, назначением которых достигалась гемодинамическая разгрузка сердца. Идея разгрузки сердца при ХСН с конца 80-х годов, получила свое дальнейшее развитие в нейрогуморальной модели патогенеза ХСН, согласно которой главенствующая роль отводилась нейрогуморальным расстройствам. И с начала 90-х годов по настоящее время признана миокардтальная модель ХСН. В комплексной терапии ХСН наряду с сердечными гликозидами стали включать препараты, обладающие отрицательным инотропным эффектом и блокирующие активность нейрогормонов — бета-адреноблокаторы.

В настоящей работе сравнивается прогностическое влияние различных типов* терапии, каждый из которых соответствовал доминирующим на то время моделям патогенеза ХСН. Первое десятилетие (1977; 1986 г. г.) совпадало с периодом гемодинамической модели, второе десятилетие (1987;1996 г. г.) совпадало с нейрогуморалыюй моделью, и третье десятилетие (1997; 2003 г. г.) — с миокардиалыюй моделью патогенеза ХСН.

Терапия, взятая в расчет для статистического анализа, определялась назначениями, сделаными в стационаре для амбулаторного приема. Для пациентов, у которых происходила смена в результате повторных госпитализаций, учитывались назначения, сделанные в период последней госпитализации.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета статистических программ STATISTIC, А 6.0 согласно рекомендациям по проведению биомедицинской статистики [25].

Частоты признаков и их сравнения определялись с использованием непараметрического метода Fisher test, для параметрического метода использовался тест Mam-Whitheylia. Доверительный интервал рассчитывался по программе Confidence interval analysis.

Для исследования выживаемостипациентов с ХСН был выбран 6-летний период наблюдения. Для построения кривых дожития применялся метод Ка-плана-Мейера. Для сравнения кривых дожития в двух группах использовался критерий Cox-Mantel. Для определения прогностических факторов, влияющих на прогноз выживаемости больных с ХСН, использовалась модель пропорциональных рисков Кокса с определением относительного риска смерти. Достоверность параметров оценивалась при р<0,005.

При построении графиков использовались медианные значения: нижний квартиль (25% перцентиль), верхний квартиль (75% перцентиль). Результаты исследования в таблицах представлены в виде медианы.

выводы.

Согласно данным Института клинической, кардиологии, им: А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, за период наблюдения (с января 1977 по декабрь 2003 г.) зарегистрировано достоверное увеличение ИБС, как главной-причины развития ХСН (с 33,8% до 54,9%), при неизменной частоте’ДКМП и снижении частоты РПС (с 38,7 до 4,5%).

Статистически значимыми негативными прогностическими факторами, сохраняющими своё значение как при однофакторном, так и при многофакторном анализе, вне зависимости от этиологии ХСН, являются более высокий ФК ХСН, уровень САД<120 мм рт. ст., а также снижение ФВ ЛЖ <34% Наличие постоянной формы МА не ухудшает прогноз у больных с ХСНчто подтверждается при многофакторном анализе. Желудочковые нарушения* ритма имеют негативное прогностическое влияние, которое теряет свою значимость в многофакторном, анализе с учетом проводимой терапии.

За три" десятилетие произошло кардинальное изменение характера терапии ХСН: от комбинации сердечных гликозидов и периферических вазодилата-торов (1976;1986) к широкому внедрению ИАПФ (1986;1996) и к комплексной нейрогормональной блокаде комбинацией ИАПФ и БАБ и малых доз антагонистов альдостерона (1997;2003).

За три декады отмечено статистически значимое улучшение выживаемости больных с ХСН, при снижении риска смерти на 45% в последнем-десятилетии (1997;2003 гг). Параллельно изменению характера лечения у больных с ДКМП достоверное улучшение* прогноза достигалось уже со второй, декады (внедрение ИАПФ), в то время, как у больных с ИБС улучшение прогноза^ стало статистически значимым лишь в третьем десятилетии (комбинация ИАПФ с БАБ).

6. Назначение ИАПФ сопровождается статистически значимым улучшением выживаемости большинства больных с ХСН, за исключением женщин, пациентов с РПС, а также с ИБС в сочетании с МА. Назначение ИАПФ этим категориям пациентов не ухудшает прогноза и может преследовать достижение клинического и гемодинамического улучшения.

7. По данным многофакторного анализа применение БАБ является самым сильным фактором улучшения прогноза вне зависимости от пола, возраста, этиологии и тяжести ХСН.

8. Использование комбинации ИАПФ и БАБ на фоне терапии диуретиками является наиболее оптимальным способом улучшения выживаемости больных с тяжелой ХСН. Присоединение спиронолактона как третьего нейрогормо-нального модулятора не оказывает значительного влияния на прогноз больных с ХСН.

9. Использование периферических вазодилататоров статистически значимо ухудшает прогноз больных с ХСН. Применение сердечных гликозидов не меняет прогноз больных с ХСН и МА и статистически значимо ухудшает выживаемость пациентов с ХСН и синусовым ритмом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Главным фактором, определяющим негативный прогноз больных с ХСН является тяжесть ХСН (ФК ХСН по ОССН). Тяжелая ХСН требует более активной тактики лечения.

2. Основой терапии всех больных с ХСН следует признать назначение комбинации ИАПФ с БАБ, так как данная комбинация максимально улучшает прогноз пациентов с декомпенсацией.

3. Применение спиронолактона в комплексной терапии ХСН целесообразно лишь при тяжелой ХСН и высоком ФК в малых дозах, в больших (>50 мг/сут) он может даже ухудшать прогноз.

4. Учитывая то, что МА не ухудшает течение развившейся ХСН, нет необходимости в обязательном восстановлении синусового ритма, достаточно эффективного контроля ЧСС комбинацией р-адреноблокаторов и сердечных гликозидов.

5. Применение сердечных гликозидов, как симптоматической терапии, может быть рекомендовано у больных с ХСН при недостаточной эффективности нейрогормональных модуляторов.

6. Применение периферических вазодилататоров, снижающих АД, противопоказано больным с ХСН.