Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров

В последнее десятилетие в технологии лекарственных форм стали широко применяться редкосшитые акриловые полимеры (РАП), многие из которых под названием Карбомеры, включены в зарубежные фармакопеи [86, 123, 133, 134]. В России изучение и применение РАП в фармации началось позже, но уже разработаны и все более применяются лекарственные препараты на их основе. Наибольший вклад в развитие этого направления фармацевтической технологии в России внесли труды сотрудников ВНИИФ Алюшина М. Т., Ли В. Н., Алексеева К. В. и его школы [6, 8, 10, 11, 13, 22, 24, 25, 30]. В последние годы это направление развивается также в СПХФА [54, 63 -66, 73 — 75, 84, 85].

Большой интерес к РАП обусловлен ценными свойствами их гелей: высокой вязкостью при низких концентрациях (менее 1%), значительной эмульгирующей и суспендирующей способностью, обеспечением высокой биодоступности и пролонгирующего эффекта, возможностью использования в большинстве видов лекарственных форм, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совместимостью со многими группами лекарственных веществ и др. Немаловажное значение играет и низкая стоимость РАП по сравнению с другими основообразующими вспомогательными веществами [86, 107, 113, 129].

Широкий ассортимент РАП на современном мировом и отечественном рынке и все возрастающий к ним интерес в нашей стране обусловливает актуальность сравнительного изучения способов получения и свойств их гелей, что необходимо при. выборе марки полимера для конкретных лекарственных препаратов. Наиболее распространенным способом получения гелей РАП является нейтрализация их веществами основного характера: гидроксидами натрия, калия, аммония, органическими аминами [19, 22, 25]. Вопросы о применении того или иного нейтрализующего агента НА) и влиянии его на свойства гелей освещены недостаточно и требуют углубленного изучения.

В настоящее время РАП используют при производстве эмульсий, суспензий, таблеток, офтальмологических препаратов и др. [36, 38, 57, 58, 67, 111, 118]. Весьма актуальной и перспективной областью применения гелей РАП может явиться использование их при изготовлении дерматологических мазей, широко встречающихся в рецептуре большинства производственных аптек России [83]. Наиболее часто при этом используются вазелинсодержащие основы, обладающие рядом отрицательных свойств: нарушением многих функций кожи (тепло-, влагои газообмена), аллергизирующим и сенсибилизирующим действием. В ряде случаев вазелин вызывает раздражение, тяжелые экземы, дерматозы. Кроме того, мази с вазелином весьма трудно удаляются с кожи. Это же, в определенной степени, относится и к родственным вазелину гидрофобным компонентам мазевых основ [39, 48, 94]. В связи с этим, актуальна разработка способов получения и анализа мазей с заменой в них вазелина на гели РАП, что позволит значительно повысить качество и безопасность указанных мазей, снизить их стоимость, улучшить условия труда.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей диссертационной работы явилось сравнительное изучение ряда технологических свойств гелей различных РАП и разработка технологии мазей аптечного изготовления на их основе. В связи с этим, были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать зависимость реологических свойств гелей различных РАП от величины рН, степени нейтрализации и нейтрализующих агентов.

2. Изучить влияние температуры на вязкость гелей РАП и исследовать возможность их термической и радиационной стерилизации.

3. Исследовать влияние марки РАП, природы НА, вида и концентрации масел на реологические свойства, дисперсность, коллоидную и термическую устойчивость эмульгелей.

4. Разработать составы и технологию гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей, применяемых в дерматологии.

5. Разработать методики идентификации и количественного определения ингредиентов указанных выше экстемпоральных мазей на основе РАП.

6. Изучить фармакологическую активность полученных композиций на основе гелей РАП.

Научная новизна. Проведен сравнительный анализ технологических свойств ряда гелей РАП, находящихся на российском рынке: мАРС-06, Ареспол, Карбопол ЕТД 2020, Карбопол ЕТД 2001, Карбопол Ультрез 10.

Установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислотных НА значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае, на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости.

Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей РАП зависят от вида используемого масла, возрастая в ряду: вазелиновое, подсолнечное и касторовое масла, и не зависят от типа НА.

Предложен алгоритм разработки технологии гидрогелевых аналогов экстемпоральных мазей с учетом влияния вводимых отдельных.

12 -лекарственных веществ и их комбинаций на вязкостные свойства образующихся композиций. Данный подход позволил обосновать технологию 18 прописей.

Для разделения лекарственных веществ и РАП, при анализе полученных композиций, предложено осуществлять разрушение структуры геля с применением кислоты или кальция хлорида с последующим отделением лекарственных веществ или их извлечением органическим растворителем. При анализе гелей с неорганическими лекарственными веществами (например с цинка оксидом) удобно использовать их озоление с последующим растворением остатка.

Практическая значимость. Показано, что вязкость гелей изученных РАП возрастают в следующем ряду: мАРС-06 < Ареспол < Карбопол ЕТД 2020 < Карбопол ЕТД 2001 = Карбопол Ультрез 10.

Разработана технология 18 экстемпоральных мазей на гидрогелевых основах, наработаны опытные образцы для экспериментального изучения.

Разработаны методики качественного и количественного анализа однокомпонентных и двухкомпонентных мазей на гелевой основе, учитывающие специфику содержащихся в них РАП.

В эксперименте доказана более высокая ранозаживляющая активность мазей на гелевой основе в сравнении с мазью на вазелиновой основе.

Получен гель с синтетическим аналогом простагландина ПГЕ] -мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.

За чуткое руководство, постоянно оказываемую помощь и внимание при выполнении настоящего исследования, особо благодарю своего научного руководителя докт. фарм. наук, проф. Молдавера Б.Л.

Автор глубоко признателен за помощь и поддержку: заведующему кафедры ATJI, канд. фарм. наук, проф. Марченко Л.Г.- старшему преподавателю кафедры ATJT, канд. фарм. наук Кудряковой Э.А.- научному консультанту, ведущему научному сотруднику НИИ фармакологических исследований, канд. биол. наук Фроловой Н.Ю.

Автор выражает благодарность за оказываемую помощь и содействие заместителю директора НИИ ядерной физики СПБГПУ, канд. техн. наук Князеву Н. Н., а также заведующей лаборатории биотехнологии, старшему научному сотруднику, канд. биол. наук Коссиор JI.A.

За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ.

1. Впервые установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислотных нейтрализующих агентов (НА) значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости. Максимальная вязкость 0,25% гелей Карбопола Ультрез 10 и Карбопола ЕТД 2001 превосходит в 1,8 раза вязкость гелей Карбопола ЕТД 2020, в 2 раза — Ареспола и в 4 разамАРС-Об.

2. Гели исследуемых РАП являются структурированными системами, о чем свидетельствует образование петель гистерезиса, ширина которых растет в ряду: мАРС-0б < Ареспол < Карбопол ЕТД 2001=Карбопол Ультрез 10 < Карбопол ЕТД 2020.

5. Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 — 0,25% практически не зависят от НА, а определяются свойствами и концентрацией гидрофобной фазы и повышаются в ряду эмульгелей с вазелиновым, подсолнечным и касторовым маслами. Эмульгели с вазелиновым маслом коллоиднои термически устойчивы при концентрации масла до 5%, с подсолнечным — до 10%, с касторовым — до 15%.

6. Разработана технология 18 одно-, двухи трехкомпонентных экстемпоральных мазей на основах гелей РАП, включающих водорастворимые, нерастворимые в воде и жирорастворимые лекарственные вещества.

Показана возможность преодоления несовместимости гелей РАП с солями органических оснований (новокаина гидрохлорида, димедрола) за счет их перевода в гидрофобные основания с последующим изготовлением эмульгелей, а также при увеличении концентрации РАП в геле.

С соблюдением правил асептики изготовлен гель с синтетическим аналогом природного простагландина ПГЕ! — мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.

7. Установлена специфика анализа мягких лекарственных форм с РАП: необходимость и возможность отделения их от анализируемых лекарственных веществ осаждением кислотой или раствором соли двухвалентного металла, а также использование сжигания образца препарата.

Разработаны методики качественного и количественного анализа однои двухкомпонентных препаратов, включающих цинка оксид, новокаин, димедрол, метилурацил, масляный раствор ретинола ацетата.

Разработаны оригинальные методики количественного определения танина (спектрофотометрически), винилина (весовым методом после экстракции хлороформом), мизопростола (спектрофотометрически).

8. В эксперименте на животных установлено, что замена вазелина в мазях с цинка оксидом на гель РАП сопровождается существенным повышением ранозаживляющей активности препарата. Равный по силе терапевтический эффект достигается при использовании 25%-ой мази с цинка оксидом на вазелиновой основе и геля РАП с 10% цинка оксида. Показана высокая антиаллергическая и противовоспалительная активность гелевых аналогов экстемпоральных гидрофобных мазей с танином, цинка оксидом и димедролом, цинка оксидом и новокаином. Установлена ранозаживляющая активность двухкомпонентных гелей, содержащих метилурацил в комбинациях с ретинола ацетатом, винилином и катаполом.

Проведенное в клинике дерматовенерологии СПб МАПО (зав. отделением Котрехова Л.П.) опробование геля с 10% цинка оксида показало его эффективность при подостром воспалительном процессе со скрытым мокнутьем и возможность применения в наружной терапии воспалительных процессов, сопровождающихся экссудацией (экземе, контактном и атопическом дерматите).