Вирус Эпштейна-Барр и рак желудка: Поиск и анализ вирусологических и молекулярно-биологических маркеров

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Содержание

Перечень сокращений и условных обозначений
Введение
1. Обзор литературы
- 1. 1. Общая характеристика ВЭБ
- 1. 2. Молекулярно-генетическая организация ВЭБ
- 1. 3. Жизненный цикл вируса
  - 1. 3. 1. Литическая инфекция
  - 1. 3. 2. Латентная инфекция
    - 1. 3. 2. 1. EBERs
    - 1. 3. 2. 2. Ядерные белки
    - 1. 3. 2. 3. Латентные мембранные белки
- 1. 4. Заболевания человека, связанные с ВЭБ
  - 1. 4. 1. Инфекционный мононуклеоз
  - 1. 4. 2. Лимфома Беркитта
  - 1. 4. 3. Лимфогранулематоз
  - 1. 4. 4. Недифференцированный рак носоглотки
  - 1. 4. 5. Рак желудка
2. Материалы и методы
3. Результаты исследований
- 3. 1. Доказательство присутствия ВЭБ-ассоциированных форм РЖ в России
- 3. 2. Характеристика ВЭБ-ассоциированных форм РЖ в некоторых регионах России и бывшего СССР
  - 3. 2. 1. Обнаружение ВЭБ-ассоциированных случаев РЖ методом гибридизации in situ
  - 3. 2. 2. Особенности гуморального ответа к белкам ВЭБ у больных ВЭБ-ассоциированной формой РЖ 65 3.3 Молекулярно-биологический анализ вариантов LMP1 ВЭБ, амплифицированных из тканей желудка
  - 3. 3. 1. Поиск и отбор ВЭБ-ассоциированных случаев РЖ
  - 3. 3. 2. Амплификация, клонирование и сиквенсный анализ вариантов LMP1, полученных из тканей желудка
  - 3. 3. 3. Определение экспрессии и функциональный анализ
LMP1 больных ВЭБ-ассоциированной формой РЖ
4. Обсуждение
Выводы

Вирус Эпштейна-Барр и рак желудка: Поиск и анализ вирусологических и молекулярно-биологических маркеров (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Изучение роли вирусов в возникновении опухолей человека составляет важный аспект современных исследований в области онкологии. Среди различных онкогенных вирусов существенный интерес представляет вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), который относится к семейству герпесвирусов, является убиквитарным и персистирует в организме человека в течение всей жизни. С этим вирусом связывают возникновение африканской лимфомы Беркитта (ЛБ), недифференцированного рака носоглотки (нРНГ), В-клеточных лимфом у больных с иммунодефицитами различного происхождения и др. /14, 141, 96/. Спектр патологических процессов у человека, в возникновении которых, как полагают, участвует ВЭБ, постоянно расширяется. В настоящее время широко обсуждается вопрос о роли ВЭБ в процессе канцерогенеза эпителиальных клеток желудка. Прямые доказательства ассоциации ВЭБ и рака желудка (РЖ) получены в результате обнаружения в опухолевых клетках ряда вирусных маркеров таких, например, как РНК гена EBER1, белков EBNA1 и LMP2. Кроме того, установлено, что опухолевые клетки, несущие геном вируса моноклональны. Вирусные маркеры находили в опухолевых клетках желудка любой морфологической структуры, но наиболее часто при низкодифференцированных формах с интенсивной лимфоидной пролиферацией /130/.

Учитывая тот факт, что практически 95−100% населения планеты инфицировано ВЭБ, механизм возникновения ассоциированных с этим вирусом заболеваний, включая и РЖ, остается открытым. Возникает вопрос, один и тот же или разные генетические варианты вируса персистируют у здоровых и больных лиц, в опухолевых и морфологически «нормальных» клетках. В этой связи, ген ВЭБ — BNRF1, кодирующий латентный мембранный белок 1 (LMP1) представляет особый интерес. Во-первых, это один из 6 немногих генов ВЭБ, который обладает трансформирующим потенциаломво-вторых, определенные структурные перестройки этого гена способствуют увеличению трансформирующего потенциала вируса /53/. Возможно, дальнейший глубокий молекулярно-биологический анализ «опухолевых» и «неопухолевых» вариантов ВЭБ позволит, по крайней мере, приблизиться к решению поставленного вопроса.

Рак желудка в России занимает одно из ведущих мест среди наиболее часто встречающихся новообразований человека /3/. В связи с этим, поиск ВЭБ-ассоциированных случаев РЖ (ВЭБ+РЖ), определение их частоты среди всех опухолей этой локализации, а также выяснение роли вируса в их этиопатогенезе, представляется актуальной научной и практической задачей.

Целью настоящей диссертационной работы явилось обнаружение ВЭБ-ассоциированных форм рака желудка в некоторых регионах России с различным уровнем заболеваемости РЖ, определение их удельного веса среди новообразований желудка, серологическая характеристика, а также детальное вирусологическое, молекулярно-биологическое и морфологическое изучение.

В ходе выполнения исследований предполагалось решить следующие задачи: создать архив клинического материала от больных РЖ (парафиновые блоки с фрагментами опухолей, операционный материал, сыворотки крови) — исследовать опухолевый материал от больных РЖ из нескольких регионов России и стран бывшего СССР на присутствие вирусной информации в реакции гибридизации in situ (ISH) с использованием в качестве вирусного маркера РНК гена EBER1 ВЭБпроанализировать морфологическую структуру случаев РЖ, ассоциированных с ВЭБпровести скрининг сывороток больных РЖ и здоровых носителей на наличие и титры антител к белкам литического цикла ВЭБ- 7 определить первичную нуклеотидную структуру одного из генов латентной инфекции ВЭБ — LMP1, амплифицированного из образцов опухолевой и морфологически неизмененной тканей желудка, больных ВЭБ-ассоциированной формой РЖсубклонировать полученные варианты LMP1 ВЭБ в эукариотический экспрессирующий вектор и изучить их функциональное поведение.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые был проведен поиск ВЭБ-ассоцииированных случаев РЖ в России, охарактеризована их морфологическая структура, изучен гуморальный ответ больных РЖ к белкам литического цикла инфекции ВЭБ. Кроме того, впервые были определены нуклеотидные последовательности вариантов полноразмерного гена LMP1 ВЭБ, амплифицированного из тканей ВЭБ+РЖпроведен анализ по изучению их экспрессии и способности активировать транскрипционный фактор NFkB.

Практическое значение полученных результатов исследований состоит в выявлении форм опухолей желудка, ассоциированных с ВЭБ на территории нашей страны. Обнаружение таких случаев РЖ может послужить важной предпосылкой для углубленного изучения их этиопатогенеза, разработки новых подходов ранней диагностики и, возможно, терапии ВЭБ+РЖ. Результаты данных исследований будут также способствовать более глубокому пониманию механизмов ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза на модели одной из эпителиальных опухолей человека. 8.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые согласно данным вирусологического, молекулярно-биологического и клинико-морфологического исследованиям показано наличие ВЭБ-ассоциированных форм РЖ (ВЭБ+РЖ) в России и Узбекистане. Согласно ретроспективным исследованиям (614 случаев) частота ВЭБ+РЖ составляет 7,3−15,7%.

2. Установлено, что ВЭБ-ассоциированные случаи РЖ: чаще встречаются среди мужчин (16,8%), чем среди женщин (4,5%) — в основном принадлежат к низкодифференцированной аденокарциноме с солидным ростом (18,0%) и умереннодифференцированной тубулярной аденокарциноме (15,3%) — редко локализуются в антральной части желудка (5,5%) — 80−100% опухолевых клеток содержат генетическую информацию ВЭБ, в то время как инфильтрирующие опухоль лимфоциты вирусного материала не содержат.

3. Показано, что высокая активность гуморального иммунного ответа к белкам ВЭБ в 70% случаев коррелирует с присутствием генетической информации ВЭБ в опухолевых клетках этих же больных РЖ.

4. Впервые проведено определение нуклеотидных последовательностей вариантов гена LMP1 ВЭБ, амплифицированных из тканей ВЭБ-ассоциированных случаев РЖ. Установлено, что варианты LMP1 ВЭБ+РЖ характеризуются специфическим набором точечных мутаций достоверно отличающих их от ранее охарактеризованных LMP1 Сао и В95.8, а так же LMP1, полученных от больных нРНГ и здоровых вирусоносителей из России.

5. Функциональный анализ клонов LMP1 ВЭБ+РЖ впервые обнаружил ранее неизвестное явление инактивации гена LMP1 ВЭБ.

Показать весь текст

Список литературы

Двойрин В.В., Аксель М. Е. Трапезников Н.Н. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1995 г.-М.:ОНЦ РАМН.-1996.-273с.
Дифференциальная диагностика рака носоглотки с помощью серелогических маркеров вируса Эпстайна-Барр: Утв. Упр. Онкологической помощи главного Упр. Леч.-проф. Помощи. М., 1987.- 21с.
Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование- Пер. с англ.- М.:Мир, 1984.- 480 с.
Birnboim H.C., Doly J. A rapid alkaline axtraction procedure for screening: recombinant plasmid DNA //Nucleic Acids Res.-1979.-Vol.7.-1513.96
Bochkarev A., Barwell J.A., Pfuetzner R.A., Bochkareva E., Frappier L., Edwards A.M. Crystal structure of the DNA-binding domain of the Epstein-Barr virus origin binding protein EBNA1, bound to DNA // Cell.-1996.-Vol. 84.-P. 791−800.
Bonnet M., Guinebretiere J.M., Kremmer E., Grunewald V., Benhamou E., Contesso G., Joab I. Detection of Epstein-Barr virus in invasive breast cancers // J. Natl. Cancer Inst.-1999.-Vol.91.-P. 1376−1381.
Boyer H.W., Roulland-Dussoix D. A complementation analysis of the restriction and modification of DNA in Escherichia coli // J. Mol. Biol.-1969.-Vol.4L-P.459−472.
Burke A.P., Yen T.S.B., Shekitka K.M., Sobin L.H. Lymphoepithelial carcinoma of the stomach with Epstein-Barr virus demonstrated by polemerase chain reaction // Mod. Pathol.-1990.-Vol.3.-P.377−380.
Burkitt D.P. A carcinoma involving the jaws in African children // Br.J.Sur.-1958.-Vol.46.-P.218−223.
Butler A.E., Colby T.V., Weiss L., Lombard C. Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung // Am. J. Serg. Pathol.-1989.-Vol.l3.-P.632−639.
Ceccarelli D.F., Frappier L. Functional analyses of the EBNA1 origin DNA binding protein of Epstein-Barr virus// J. Virol.-2000.-Vol.74.-P.4939−4948.97
Clifford P. On the epidemiology of nasopharyngeal carcinoma // Int. J. Cancer. -I970.-Vol.5.-P.287−309.
Cohen J.I., Wang F., Mannick J., Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear protein 2 is a key determinant of lymphocyte transformation // Proc. Acad. Natl. Sci. USA.-1989.-Vol. 86.-P.9558−9562.
Cotter M.A. 2nd, Robertson E.S. Modulation of histone acetyltransferase activity through interaction of epstein-barr nuclear antigen 3C with prothymosin alpha // Mol. Cell. Biol.-2000.-Vol.20.-P.5722−5735.
Cruickshank J., Shire K., Davidson A.R., Edwards A.M., Frappier L. Two domains of the epstein-barr virus origin DNA-binding protein, EBNA1, orchestrate sequence-specific DNA binding // J. Biol. Chem.-2000.-Vol.275.-P.22 273−22 277.
Dambaugh Т., Raab-Traub N., Heller M., Beisel C., Hummel M., Cheung A., Fennewald S., King W., Kieff E. Variations among isolets of Epstain-Barr virus // Ann. N. Y. Acad. Sci.-1980.-354.-P.309−325.
Dunn B.E., Vakil N.B., Schneider B.G., Miller M.M., Zitzer J.B., Peutz Т., Phadnis S.H. Localization of Helicobacter pylori urease and heat shock protein in human gastric biopsies // Infect. Immun.-1997.-Vol.65.-P.-l 181−1188.
Epstein M.A., Barr Y.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma // Lancet.-1964.-Vol.l.-P.252−253.
Fahreus R., Rymo L., Rhim J.S., Klein G. Morphological transformation of human keratinocytes expressing the LMP gene of Epstein-Barr virus // Nature.-1990.-Vol.345 .-P.447−449.
Farrell P.J., Bankier A., Seguin C., Deininger P., Barrell B.G. Latent and lytic cycle promoters of Epstein-Barr virus // EMBO J.-1983.-Vol.2.-P.1331−1338.
Fingeroth J.D., Clabby M.L., Strominger J.D. Characterization of a T-lymphocyte Epstein-Barr virus/C3d receptor (CD21) // J.Virol.-1988.-Vol.62.-P.1442−1447.
Fischer N., Kremmer E., Lautscham G., Mueller-Lantzsch N., Grasser F.A. Epstein-Barr virus nuclear antigene 1 forms a complex with the nuclear transporter karyopherin a2 //J.Biol.Chem.-1997.-Vol. 272.-P. 3999−4005.
Fischer N., Kopper В., Graf N., Schlehofer J.R., Grasser F.A., Mueller-Lantzsch N. Functional analysis of different LMP1 proteins isolated from Epstein-Barr virus-positive carriers // Virus Res.-1999.-Vol.60.-P.41−54.
Fries K.L., Miller W.E., Raab-Traub N. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 blocks p53-mediated apoptosis through the induction of the A20 gene // J. Virol.-1996.-Vol.70.-P.8653−8659.99
Fukayama M., Hayashi Y., Iwasaki Y., Chong J., Ooba Т., Takizawa Т., Koike M., Mizutani S., Miyaki M., Hirai K. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma and Epstein-Barr virus infection of the stomach // Lab Invest.-1994.-Vol.71.-P.73−81.
Gallo O., Di Lollo S., Grassani P., Gallina E., Baroni G. Detection of Epstein-Barr virus genome in sinonasal undifferentiated carcinoma by use of in situ hybridization // Otolaryngol. Head Neck Syrg.-1994.-Vol.l 12.-P.659−664.
Gergely L., Klein G., Ernberg I. Host cell macromolecular synthesis in cell containing EBV-induced early antigens, studied by combined immunofluorescence and radioautography // Virology.-1971.-Vol.45.-P.22−29.
Gires O., Kohlhuber F., Kilger E., Baumann M., Kieser A., Kieser C., Hammerschmidt W. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus interacts with JAK3 and activates STAT proteins // EMBO J.-1999.-Vol.l8.-P.3064−3073.
Gires O., Zimber-Strobl U., Gonnella R., Ueffmg M., Marschall G., Zeidler R., Pich D., Hammerschmidt W. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule // EMBO J.-1997.-Vol. 16.-P.6131−6140.
Gussander E., Adams A. Electron microscopic evidence for replication of circular Epstein-Barr virus genomes in latently infected Raji cells // J. Virol.-1984.-Vol.52.-P.549−556.100
Hammerscmidt W., Sugden В., Baichwal V.R. The trnsforming domain alone of the latent membrane protein of the Epstain-Barr virus is toxic to cells when expressed at the high levels // J. Virol.-1989.-Vol.63.-P.2469−2475.
Harn H.J., Chang J.Y., Wang M.W., Ho L. I, Lee H.S., Chiang J.H., Lee W.H. Epstain-Barr virus-associated gastric adenocarcinoma in Taiwan // Hum Pathol.-1995.-Vol.26.-P.267−271.
Henle G. Henle W., Diehl V. Relation of Burkitt’s tumour-associsted herpes-type virus infectious mononucleosis /7 Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 1968.-Vol.59.-P.94−101.
Henle G., Henle W. Immunofluorescence in cells derived from Burkitt’s lymphoma // J. Bacteriol.-1966.-Vol.91 .-P. 1248−1256.
Howe J.G., Shu M.-D. Epstein-Barr virus small RNA (EBER) genes: unique transcription units that combine RNA polymerase II and II promoter elements // Cell.-1989.-Vol.57.-P.825−834.
Howe J.G., SteitzJ.A. Localization of Epstein-Barr virus-encoded small RNAs by in situ hybridization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-Vol.83.-P.9006−9010.
Hsieh J.J., Zhou S., Chen L., Young D.B., Hayward S.D. CIR, a corepressor linking the DNA binding factor CBF1 to the histone deacetylase complex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999.-Vol.96.-P.23−28.101
Hu L.F., Zabarovsky E.R., Chen F., Cao S.L., Ernberg I., Klein G. Winberg G. Isolation and sequencing of the Epstein-Bar virus BNLF-1 gene (LMP1) from a Chinese nasopharingeal carcinoma // J. Gen. Virol.-1991.-Vol.72.-P.2399−2409.
Kaiser C., Laux G., Eick D., Jochner N., Bornkamm G.W., Kempkes B. The proto-oncogene c-myc is a direct target gene of Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 //J. Virol.-1999.-Vol.73.-P.4481−4484.
Kieff E. Epstain-Barr virus and its replication //Fields B.N., Knipe D.M., Howley P., Chanock R.M., Melnick J.L., Month T.P., Roizman В., Straus S.E., eds. Fields Virology, Philadelphia, Lippincott-Raven.-1996.-P.2343−2396.
Kieser A., Kilger E., Gires O., Ueffmg M., Kolch W., Hammerschmidt W. Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 triggers AP-1 activitu via the c-Jun N-terminal kinase cascade //EMBO J.-1997.-Vol.l6.-P.6478−6485.102
Kitay M.K., Rowe D.T. Protein-protein interaction between Epstain-Barr virus nuclear antigene-LP and cellular gene products: binding of 70-kilodalton heat shock proteins // Virology.-1996.-Vol. 220.- P.91−99.
Kleines M., Finke K., Ritter K., Schaade L. Induction of rgowth rate and transcriptional modulation of growth promoters and growth inhibitors in epithelial cells by EBV-LMP1 // Virus Res.-2000.-Vol.68.-P.63−69.
Komano J., Maruo S., Kurozumi K., Oda Т., Takada K. Oncogenic role of Epstein-Barr virus-encoded RNAs in Burkitt’s lymphoma cell line Akata // J. Virol.-1999.-Vol.73 .-P.9827−9831.
Kushner S.R. An improved method for transformation of Escherichia coli with ColEl-derived plasmids. In: Genetic engineering (Boyer H.B. and Nicosia S., eds.).-Elsevier/North-Holland, Amsterdam.-1978.-P.17.
Lee E.S., Locker J., Nalesnik M., Reyes J., Jaffe R., Alashari M., Nour В., Tzakis A., Dickman P. S. The assiciation of the Epstein-barr virus with smooth-muscle tumors occurring after organ transplantation // New Engl. J. Med.-1995.-Vol.332.-P.19−25.
Leoncini L., Vindigni C., Megha Т., Funto I., Pacenti L., Musaro M., Renieri A., Seri M., Anagnostopoulos J., Tosi P. Epstein-Barr virus and gastric cancer: data adn unanswered questions // Int. J. Cancer.-1993.^-Vol.53.-P.898−901.103
Leung S.Y., Chau K.Y., Yuen S.T., Chu K.M., Branicki F.J., Chung L.P. p53 overexpression is different in Epstain-Barr virus-associated and Epstain-Barr virus-negative carcinoma // Histopathology.-1998.-Vol.33.-P.311−317.
Levine P.H., Stemmermann G., Lennette E.T., Hildesheim A., Shibata D., Nomura A. Elevated antibody titers to Epstein-Barr virus prior to the diagnosis of Epstein-Barr-virus-associated gastric adenocarcinoma // Int. J. Cancer.-1995.-Vol.60.-P.642−644.
Lieberman P.M., Berk A.J. In vitro transcriptional activation, dimerization, and DNA-binding spesifity of the Epstein-Barr virus Zta protein // J. Virol.-1990.-Vol.64.-P.2560−2568.
Liebowitz D., Wang D., Kieff E. Orientation and patching of the latent infection membrane protein encoded by Epstein-Barr virus // J. Virol.-1986.-Vol.58.-P 233 237.
Liebowitz D., Mannick J., Takada K., Kieff E. Phenotypes of Epstein-Barr virus LMP1 deletion mutants indicate transmembrane and amino-terminal cytoplasmic domains nesessary for effects in B-lymphoma cells // J. Virol.-1992.-Vol.6.-P.4612−4616.
Lin C.S., Kuo H.H., Chen J.Y., Yang C.S., Wang W.B. Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 retards cell growth induces p21(WAFl) expression and modulates p53 activity post-translationally // J. Mol. Biol.-2000.-Vol.303.-P.7−23.
Longnecker R., Kieff E. A second Epstein-Barr virus membrane protein (LMP2) is expressed in latent infection and colocolizes with LMP1 // J. Virol.-1990.-Vol.64.-P.2319−2326.
Luka J., Kallin В., Klein G. Induction of the Epstain-Barr virus (EBV) cycle in latently infected cells by n-butyrate // Virology.-1979.-Vol.94.-P.228−231.104
Mackey D., Sugden В. The linking regions of EBNA1 are essential for its support of replication and transcription // Mol. Cell. Biol.-1999.-Vol.l9.-P.3349−3359.
Mann K.P., Staunton D., Thorley-Lawson D.A. Epstein-Barr virus-encoded protein found in plasma membranes of transformed cells // J.Virol.-1985.-Vol.55.-P.710−720.
Mannic J.B., Cohen J.I., Birkenbach M., Marchini A., Kieff E. The Epstein-Barr virus nuclear protein encoded by the leader of the EBNA RNAs is important in B-lymphocyte transformation // J. Virol.-1991.-Vol.65.-P.6827−6837.
Manolov G., Manolova Y. Marker band in one chromosome 14 from Burkitt lymphoma // Nature.-1972.-Vol.237.-P.33−34.
Matsunou H., Konishi F., Hori H., Ikeda Т., Sasaki K., Hirose Y., Yamamichi N. Characteristics of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma with lymphoid stroma in Japan // Cancer -1996.-Vol.77.-P.1998−2004.
Matsuo Т., Heller M., Petti L., O’Shiro E., Kieff E. Persistence of the active Epstain-Barr virus genome integrated into human lymphocyte DNA // Science.-1984.-226.-P. 1322−1325.
Miller G. Epstein-Barr virus. Biology, pathogenesis and medical aspect. In B.N.Fields and D.M.Knipe (ed.). Virology Raven Press, New York.-1990.-P.l 921−1958.
Miller C.N., Lee J.H., Kieff E., Longnecker R. An integral membrane protein (LMP2) blocks reactivation of Epstein-Barr virus from latency following surface immunoglobulin crosslinking // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1994.-Vol.91.-P.772−776.
Miyasashita E.M., Yang В., Lam K.M., Crawford D.H., Thorley-Lawson D.A. A novel form of Epstein-Barr virus latency in normal В cells in vivo // Cell.-1995.-Vol.80.-P.593−601.
Moorthy R.K., Thorley-Lawson D.A. Biochemical, genetic, and functional analyses of the phosphorylation sites on the Epstein-Barr virus-encoded oncogenic latent membrane protein LMP-1 // J. Virol.-1993.-Vol.67.-P.2637−2645.
Old L.J., Clifford P., Boyse E.A., DeHavre E., Geering G., Oettgen H.F., Williamson B. Precipitating antibody in human sera to an antigen present in cultured Burkitt’s lymphoma cells //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1966.-Vol.56.-P. 1699−1704.
Parker G.A., Touitou R., Allday M.J. Epstein-Barr virus EBNA3C can disrupt multiple cell cycle checkpoints and induce nuclear division divorced from cytokinesis // Oncogene.-2000.-Vol.l9.-P.700−709.
Parsonnet J., Friedman G.D., Vandersteen D.P., Chang Y., Vogelman J.H., Orentreich N., Sibley R.K. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma // N. Engl. J. Med.-1991 .-Vol.325.-P. 1127−1131.106
Petti L., Sample C., Kieff E. Subnuclear localization and phosphorylation of Epstein-Barr virus latent infection nuclear proteins // Virology.-1990.-Vol. 176,-P.563−574.
Purtilo D.T., Sakamoto K., Barnabei V. Epstein-Barr virus-induced diseases in boys with x-linked lymphoproliferative sindrome // Am. J. Med.-1982.-Vol.73.-P.49−56.
Raab-Traub N., Dambaugh Т., Kieff E. DNA of Epstain-Basrr virus VIII. B95−8, the previous prototype, is an unusual deletion derivative // Cell.-1980.-22.-P.257−267.
Raab-Traub N., Flynn K. The structure of the termini of the Epstain-Barr virus as a marker of clonal cellular proliferation // Cell.-1986.-Vol.47.-P.883−889.
Robinson J., Smith D., Niedermann J. Mitotic EBNA-positive lymphocytes in periferal blood during infectious mononucleosis // Nature.-1980.-Vol.287.-P.334−335.
Rochford R, Miller C.L., Cannon M.J., Izumi K.M., Kieff E., Longnecker R. In vivo growth of Epstein-Barr virus transformed В cells with mutations in latent membrane protein 2 (LMP2) // Arch. Virol.-1997.-Vol.l42.-P.707−720.107
Rogers R.P., Speck S.H. Alternative splicing dicitates translasional starting Epstein-Barr virus transcripts // EMBO J.-1990.-Vol.9.-P.2273−2277.
Rowe M., Rowe D.T., Gregory C.D., Young L.S., Farrell P.J., Rupani H., Rickinson A.B. Differences in В cell phenotype reflect novel patterns of Epstein-Barr virus latent gene expression in Burkitt’s lymphoma cells // EMBO J.-1987.-Vol.6.-P.2743−2751.
Saiki R.K., Gelfand D.H., Stoffel S., Scharf S. J, Higuchi R, Horn G.T., Mullis K.B., Ehrlich H.A. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with thermostabile DNA polymerase // Scince.-1988.-Vol.239.-P.487−491.
Saiki Y., Ohtani H., Naito Y., Miyazawa M., Nagura H. Immunophenotypic characterization of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: massive infiltration by proliferating CD8+ T-lymphocytes // Lab. Invest.-1996.-Vol.75.-P.67−76.
Sandvej K., Gratama J.W., Munch M., Zhou X.G., Bolhuis R.L., Andersen B.S., Gregersen N., Hamilton-Dutoit S. Sequence analysis of the Epstein-Barr virus108
EBV) latent membrane protein-1 gene and promoter region: identification of 4 variants among wild-type EBV isolates // Blood.-1997.-Vol.90.-P 323−330.
Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing whith chain-terminating inhibitors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1977.-Vol.74.-P.5463−5467.
Shibata D., Weiss L.M. Epstein-Barr virus-associated gastric adenocarcinoma // Am. J. Pathol.-1992.-Vol.l40.-P.769−774.
Shousha S., Luqmani Y.A. Epstein-Barr virus in gastric carcinoma and adjacent normal gastric and duodenal mucosa// J. Clin. Pathol.-1994.-Vol.47.-P.695−698.
Shin W.S., Kang M.W., Kang J.H., Choi M.K., Ann B.M., Kim J. K., Sun H.S., Min K.W. Epstein-Barr virus-assiciated gastric adenocarcinomas among Koreans //Am. J. Clin. Pathol.-1996.-Vol. 105.-P.l 74−181.
Sinclair A.J., Palmero I., Peters G., Farrell P.J. EBNA-2 and EBNA-LP cooperate to cause GO to G1 transition during immortalization of resting human В lymphocytes by Epstein-Barr virus //EMBO J.-1994.-Vol.l4.-P.3321−3328.
Sinha S.K., Todd S.C., Hedrick J.A., Speiser C.L., Lambris J.D., Tsoukas C.D. Characrization of the EBV/C3d receptor on the human Jurkat T cell line: Evidence for a novel transcript // J. Immunol.-1993.-Vol. 150.-P.5311−5320.
Spruck III C. H, Tsai Y.C., Huang D.P., Yang A.S., Riedeot III W.M., Gonzalez-Zulueta M., Choi P., Lo K.W., Yu M.C., Jones PA. Absence of p53 gene mutations in primary nasopharyngeal carcinoma // Cancer Res.-1992.-Vol.52.-P.4787−4790.
Summers H., Barwell J.A., Pfiietzner R.A., Edwards A.M., Frappier L. Cooperative assembly of EBNA1 on the EBV latent origin of replication // J. Virol.-1996.-Vol.70.-P. 1228−1231.
Svadmyr E., Jondal M. Cytotoxic effector cells specific for B-cell lines transformed by Epstein-Barr virus are present with infectious mononucleosis // Proc. Natl. Acad. Sci.USA.-1975.-Vol.72.-P.1622−1626.
Swaminathan S., Tomkinson В., Kieff E. Recombinant Epstein-Barr virus with small RNA (EBER) gene deleted transforms lymphocytes and replicates in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-199L-Vol.88.-P. 1546−1550.
Takada K. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma // Cancer.-1999.-Vol.6.-P.95−100.
Thorley-Lawson D.A., Geilinger K. Monoclonal antibodies against the major glycoprotein (gp350/220) of Epstein-Barr virus neutralize infectivity // Proc. Natl Acad.Sci. USA.-l980.-Vol.77.-P.5307−5311.
Toczyski D.P., Matera A.G., Ward D.C., Steitz J.A. The Epstein-Barr virus (EBV) small RNA EBER1 binds and relocalizes ribosomal protein L22 in EBV-infected human В lymphocytes // Proc. Natl. Acad. USA.-1994.-Vol.91.-P.3463−3467.
Tong X., Wang F., Thut C., Kieff E. The Epstein-Barr virus nuclear protein 2 acidic domain can interact with TFIIB, TAF40 and RPA70 but not with TBR // J.Virol.-1995.-Vol.69.-P.585−588.
Tsai C.C., Chen C.L., Hsu H.C. Expression of Epstein-Barr virus in carcinomas of major salivary glands: a strong association with lymphoepithelioma-like carcinoma // Hum. Pathol.-1996.-Vol.27.-P.258−262.
Van Grunsven W.M.J., Spaan J.M., Middeldorf J.M. Localization and diagnostic application of immunodominant domains of the BFRF3-encoded Epstein-Barr virus capsid protein // J. Infect. Dis.-1994.-Vol.l70.-P.13−19.
Waltzer L., Perricaudet M., Sergeant A., Manet E. Epstein-Barr virus EBNA ЗА and EBNA 3C proteins both repress RBP-Jk-EBNA2-activated transcription by inhibiting the binding of RBP-Jk to DNA // J. Virol.-1996.-Vol.70.-P.5909−5915.
Wang D., Liebovitz D., Kieff E. An EBV membrane protein expressed in immortalized lymphocytes transforms established rodent cells // Cell.-1985.-Vol.43.-P.831−840.
Wang F., Petti L., Braun D., Seung S., Kieff E. A bicistronic Epstein-Barr virus mRNA encodes two nuclear proteins in latenly infected, growth-transformed lymphocytes // J. Virol.-1987.-Vol.61.-P.945−954.
Weiss L.M., Strickler J.G., Warnke R.A., Purtilo D.T., Sklar J. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin’s desease // Am. J. Pathol.-1987.-Vol.l29.-P.86−91.
Wilson J.B., Levine A.J. The oncogenic potential of EBV nuclear antigen 1 in transgenic mice // Curr. Top. Microbiol. Immunol.-1992.-Vol.l82.-P.375−384.
Wolf H., zur Hausen H., Becker V. EB viral genomes in epithelial nasopharyngeal carcinoma cells // Nature.-1973.-Vol.244.-P.245−247.
Yamamoto N., Tokunaga M., Uemura Y., Tanaka S., Shirahama H., Nakamura Т., Land C.E., Sato E. Epstein-Barr virus and gastric remnant cancer // Cancer.-1994.-Vol.74.-P.805−809.
Yamamoto N., Takizawa Т., Iwanaga Y., Shimizu N., Yamamoto N. Malignant transformation of В lymphoma cell line BJAB by Epstein-Barr virus-encoded small RNAs // FEBS Letters.-2000.-Vol.24 249.-P.l-6.
Yanai H., Takada K., Shimizu N., Mizugaki Y., Tada M., Okita K. Epstein-Barr virus infection in non-carcinomatous gastric epithelium // J. Pathol.-1997.-Vol.l83.-P.293−298.
Yao Q.Y., Rowe M., Martin В., Young L.S., Rickinson A.B. The Epstein-Barr virus carrier state: dominance of a single growth-transforming isolate in the blood and in the oropharynx of healthy virus carriers // J. Gen. Virol.-1991.-Vol.72.-P.1579−1590.
Yoshiyama H., Shimizu N., Takada K., Persistent Epstein-Barr virus infection in a human T-cell line: Unique of latent virus expression // EMBO J.-1995.-Vol. 14.-P.3706−3711
Zur Hausen H., Schulte-Holthausen H., Klein G., Henle W., Henle G., Clifford P., Santesson L. EBV DNA in biopsies of Burkitt tumours and anaplastic carsinomas of the nasopharynx // Nature.-1970.-Vol.228.-P.1056−1058.

Заполнить форму текущей работой