Современная тактика профилактики и лечения инфекций у больных раком пищевода

Онкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных осложнений. Риск возникновения инфекции повышается вследствие цитостатической, лучевой терапии. Наибольшую проблему представляет госпитальная (нозокомиальная) инфекция, которая развивается спустя 48−72 часа после госпитализации больного в стационар. 80% госпитальных инфекций представлены инфекциями дыхательных путей, раневыми инфекциямиинфекциями мочевых путей, сепсисом. В структуре летальности: от инфекций лидирующую позицию занимают госпитальные пневмонии [22, 29, 30, 35, 49].

Больные раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод в послеоперационном периоде составляют группу риска в отношении’развития пневмоний и других инфекционных осложнений. Основным методом лечения больных при местнораспостраненном процессе остается хирургический [12, 19, 52, 65]. Выполнение расширенных, комбинированных оперативных вмешательств значительно увеличивает риск развития инфекции в послеоперационном периоде [55]. Самыми частыми осложнениями являются послеоперационные пневмонии различной степени выраженности, вплоть до формирующихся абсцессов — 38,6% [11]. По данным литературы, частота развития инфекционных осложнений после чрезплевральных гастрэктомий и «операций типа Льюиса» достигает 27,5% [46, 84, 86, 90]. В последнее время, при выборе тактики лечения больных раком пищевода, часто, используется комбинированный подход, т. е. сочетание современной неоадъювантной полихимиотерапии или химио-лучевой терапии с последующим оперативным вмешательством, что позволяет добиться увеличения выживаемости. Однако, риск развития послеоперационных инфекционных осложнений* у больных после комбинированного лечения значительно выше [43]:

Проблема профилактики и леченияпослеоперационных инфекционных осложнений? у больных раком? пищевода и раком желудка с переходом на пищевод является актуальной и недостаточноизученной на сегодняшний-день. Ряд авторов рекомендуют проведение стандартной периоперационной антибиотикопрофилактики [29, 61, 75], другие — придерживаются мнения онеобходимости использования? более длительных режимов (2−3- суток послеоперационного периода) введения антибактериальных препаратов [30, 60,67].

Одну из наиболее серьезных проблемдля? стационаралюбого профиля представляют инфекции^ вызванные синегнойной. палочкой. Этот микроорганизм является наиболее частым возбудителем нозокомиальных инфекций среди всех грамотрицательных палочек. В? 16% случаев Р. aeruginosa являетсяэтиологическим инфекций дыхательных путей. [96, 118], в. 12%" случаев- - инфекциймочевыводящих путей [88]- в 8% случаев возбудителем раневых инфекций, [68], в. 10% - инфекций кровотока [53]. Синегнойная палочкам — наиболеечастый возбудитель, нозокомиальных инфекций" среди грамотрицательных патогенов. Атрибутивная летальность при инфекциях, вызванных P. aeruginosa достигает 30% [22]. Отмечается неуклонныйрост числа резистентнтных штаммов1 P. aeruginosa к антибактериальнымпрепаратам, обладающим антисинегнойной активностью^ При этом P-aeruginosa обладает множественными механизмами резистентности. Резистентность ккарбапенемам*- связана, как правило, с выработкой (3-лактамаз классаВ (металлоэнзимов) [10]. Устойчивость формируетсядостаточно быстро на этапе первойлинии антимикробной терапии. Особому риску подвержены иммунокомпрометированные больные, к которым относятся пациенты с онкологическими заболеваниями, в том числе, и торако-абдоминальные больные;

Колонизация и инфицирование высокои множественно резистентными штаммами микроорганизмов, особенно синегнойной палочкойобуславливает настоятельную необходимость: проведения, микробиологического и иммунологического мониторинга этой группы больных. Контроль иммунологических параметров и системы естественной резистентности-, в динамике, необходим для более полного понимания процессов, происходящих в организме больного:

Цель исследования Разработка эффективной терапии послеоперационных инфекционных осложнений у больных, раком пищевода и желудка на основании данных микробиологического и иммунологического мониторинга.

Задачи исследования.

1. Оценить частоту, структуру послеоперационных инфекционных осложнений (архивный клинический материал) у больных раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод за период 2001;2003г. Выявить тасономическую. структуру микроорганизмових чувствительность кантибактериальным: препаратам (архивный материал лаборатории) и их клиническую значимость. Оценить эффективность проведенной антибактериальной' терапии.

2. Осуществить микробиологический мониторинг биологических материалов, (мазки: из зева и. носа, бронхиального секрета, мокроты, опухолевой тканивзятой в момент, оперативного лечения, крови), включающий дооперационныйинтраоперационный и после: операционный этапы-у 64 больных (исследуемая группа) раком пищевода и желудка.

3. Разработать оптимальные режимы перии послеоперационного введениям антибиотиков на основе данных о структуре инфекционных осложненийвозбудителей инфекций: и их чувствительности к антибактериальным препаратам.

4. Сравнить течение послеоперационного периода у торако-абдоминальных больных с инфекциями, вызванными чувствительнойк — антибиотикам и мультирезистентной синегнойной палочкой: длительность пребывания в ОРИТ, длительность ИВ Л, длительность госпитализации, количество линийтерапиифинансовые затраты j 5. Провести иммунологический мониторинг, заключающийся в оценке кислородозависимои антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов в дои послеоперационном периоде у больных исследуемой группы в сравнении с донорами.

I Научная новизна Разработани проведен: микробиологический мониторинг больных раком I пищеводаи желудка от момента поступления больного в стационар, до его выписки, включая дооперационный, интраоперационный и I послеоперационныйэтапы.

Определена оптимальнаядлительность послеоперационного введения } антибактериальных препаратов у исследуемойгруппы? больных. Будут определены: «критические» точки возникновения нозокомиальной I (госпитальной) инфекции. Обозначены клинически значимые патогены, наиболее характерные для данной категориибольных в нашей клинике, j Изучено течение послеоперационного периода у торако-абдоминальных больных с инфекциями, вызванными чувствительной и мультирезистентной синегнойной: палочкой: длительность пребывания в ОРИТ, длительность ИВЛ, длительность госпитализации, количество линийтерапии, финансовые f затраты.

5 Проведен' иммунологическиймониторинг кислородозависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитовпо сравнению с донорами.

На основаниии полученных данных, разработаны рациональные подходы к профилактике и терапии инфекционных осложнений.

Диссертацияизложена на 151 странице машинописного текста, содержит 18 графиков, 33 таблицы. По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа в российскихи зарубежных журналах, подготовлено- 5 докладов.

Глубокую благодарность и признательность за помощь в выполнении диссертациихочется выразить директору ГУ РОНЦ им. Н. Ы. Блохина, директору Российской Академии Медицинских наук, академику РАН М. И. Давыдованаучным руководителям — рук. лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИКО ТУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, проф., д.м.н. Н. В. Дмитриевойрук. отделения реанимации и интенсивной терапии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н. Н: Блохина, РАМН, проф., д.м.н. С. П. Свиридовойрецензентам — в. н:с. отд. химиотерапии гемабластозов НИИКО ГУ РОНЦ им-. Н. Н. Блохина РАМНд.м.н., проф. В^{Ларионовой,} с.н.с. отделения торакальнойонкологии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н-Н. Блохина РАМН, д.м.н. К. К. Лактионову. За содействие в выполнении диссертации хочется выразить благодарность рук. абдоминальным отделением НИИКО ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, проф., д.м.н. ИС. Стилиди, в.н.с. лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, к.м.н. И. Н. Петуховой, в.н.с. отделенияэндоскопии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н. НБлохина РАМН, д. м-н. Г. В:Унгиадзе, в.н.с. лаборатории молекулярно-биологических методов исследования НИИ: Канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н. Ы. Блохина РАМН- ! д.м.н. В. Е. Шевченко, н.с. лаборатории молекулярно-биологических методов исследования НИИ Канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н:Н:Блохина РАМН, З. Н. Никифоровой.

Выводы.

1. Оперативные вмешательства по поводу опухолей желудочно-кишечного тракта относятся к разряду контаминированных, поскольку отмечается рост аэробных и анаэробных микроорганизмов в опухолевой ткани и из операционной раны у 75% больных, а так же интраоперационная бактериемия у 28,1% пациентов. Эти больные требуют проведения периоперационной антибактериальной профилактики с последующим превентивным введением антибактериальных препаратов широкого спектра действия в течение 5 дней.

2. Грам-отрицательные микроорганизмы преобладают в патологических материалах у торако-абдоминальных больных: 67,9% против 19,3% грам-положительных (р < 0,05). Доминирующую позицию занимает P. aeruginosa, которая составляет 27,3%. В 59,3% случаев P. aeruginosa обладает множественной лекарственной устойчивостью. За 2003 — 2005гг в 3,1 раза увеличилась частота инфекций, вызванной мультирезистентной синегнойной палочкой.

3. В 81,2% случаев слизистая трахео-бронхиального дерева у больных раком пищевода и желудка была колонизирована негоспитальными штаммами микроорганизмов. Колонизация слизистой верхних дыхательных путей госпитальными штаммами, чаще всего, происходит на 4 — 25 сутки. Проведение «санационной» антибиотикотерапии на дооперационном этапе, при отсутствии признаков инфекции не показано.

4. Активное использование препаратов группы гликопептидов (ванкомицина), которое за последние 2 года возрасло в 1,5 раза, привело к достоверному увеличению количества штаммов VRE (7%> против 26%) (р < 0,05). Для лечения инфекций, вызванных.

VRE, необходим линезолид (группа оксазолидинов).

5. Активное использование карбапенемов, которое за последние 2 года возрасло в 2,4 раза, явилось одним из главных факторов, определяющих преобладание грам-отрицательных микроорганизмов, и способствовало активизации штаммов P. aeruginosa к выработке (3-лактамаз класса В (металлоэнзимов). Металлоэнзимы выявлены у 27,3% мультирезистентных штаммов P. aeruginosa и являютя основным механизмом, определяющим резистентность изучаемого микроорганизма к карбапенемам. Резистентность к карбапенемам формируется, в среднем, через 14,8 дней после начала терапии имипенемом/циластатином или меропенемом. При этом в 36,4% случаев сохраняется чувствительность P. aeruginosa к другим группам антисинегнойных препаратов (цефалоспоринам III-IV поколения, аминогликозидам, защищенным пенициллинам. Фторхинолонам).

6. Инфекционные осложнения, вызванные мультирезистентной P. aeruginosa достоверно влияют на течение послеоперационного периода: в 1,5 раза увеличивают среднюю длительность госпитализации, в 2,6 разадлительность пребывания в ОРИТ, в 2,6 раза — финансовые затраты, достоверно больше количество линий антибактериальной терапии, используемых для лечении инфекций у данной категории больных, достоверно увеличивается частота поступления в ОРИТ.

7. В группе умерших больных с инфекциями, вызванными как мультирезистентной, так и чувствительной к большинству антибактериальных препаратов P. aeruginosa, послеоперационная летальность была связана с тяжестью состояния пациентов, развившимися хирургическими осложнениями, потребовавшими повторных оперативных вмешательств и, как следствие, тяжелыми инфекционными осложнениями, которые у 14/18 (77,7%) больных явились непосредственной причиной летального исхода.

8. Использование цефоперазон/сульбактама в дозе 8 г. в сутки существенно снижает частоту развития послеоперационных инфекционных осложнений: в 2,8 раза снизилось" развитие отмечено развитие септических состояний, достоверно ниже смертность.

9. Избыточный вес (ожирение II, III степени) — мощный фактор риска развития инфекции в послеоперационном периоде, в 2,0 раза увеличивающий среднее время пребывания в ОРИТв 2,2 раза — среднее время ИВЛв 2,1 раз — количество линий антибактериальной терапии, количество осложнений, чаще отмечалось развитие пневмоний (р < 0,05).

10. Нарушение МПОи НАДФН-зависимого образования активных форм кислорода не активированными и активированными нейтрофилами больных до начала операции приводит к измененному синтезу активных форм кислорода после оперативного вмешательств. Это один из ведущих факторов, приводящих, в конечном итоге, к развитию инфекции.

Практические рекомендации Решение вопроса о выборе препарата для проведения периоперационной антибиотикопрофилактики, превентивной терапии, препарата для лечения инфекционных осложнений в послеоперационном периоде нужно базировать на основе данных микробиологического мониторинга, таксономической структуре возбудителей инфекции и показателях резистентности микроорганизмов. В каждом стационаре существует своя экосистема. Подробное изучение ее структуры позволит грамотно спланировать послеоперационное ведение больных в плане возможного предотвращения развития инфекционных осложнений и лечения инфекций, в случае их возникновения.

Рост аэробных и анаэробных микроорганизмов в опухолевой ткани, мазках из области операционной раны, который отмечался у 24/32 больных (75%) и<-бактериемия, которая имела место у 29/32 (28,1%) пациентов, еще раз подчеркивают, что оперативные вмешательства по поводу опухолей ЖКТ, в частности, пищевода и желудка относятся к разряду контаминированных. В настоящем исследовании была показана целесообразность проведения профилактики и превентивной антибактериальной терапии препаратом широкого спектра действия после операций типа Льюиса и чресплевральных гастрэктомий. Следует использовать антибактериальный препарат, обладающий антисинегнойной активностью: Нами был использован цефоперазон/сульбактам — антибактериальный препарат широкого спектра действия, активный в отношении грам-отрицательных (в том числе, и синегнойной палочки), грам-положительных, анаэробных микроорганизмов, то есть тех возбудителей, которые наиболее часто вызывают послеоперационные инфекции у этой группы больных. Наиболее целесообразно использовать цефоперазон/сульбактам в дозе 8 г. в сутки, что существенно снижает частоту развития послеоперационных инфекционных осложнений: в 2,8 раза ниже развитие пневмоний в первые 7 дней послеоперационного периода, не отмечено развитие септических состояний, достоверно ниже смертность. Все это, делает 8 г цефоперазон/сульбактама наиболее предпочтительной суточной дозой препарата для проведения профилактики и превентивной антибактериальной терапии после операций типа Льюиса и чресплевральных гастрэктомий.

Следует более взвешенно походить к назначению карбапенемов в послеоперационном периоде больных. За период с 01.09. 2003 по 01.09.2005гг их использование у торако-абдоминальных больных возрасло в 2,4 раза по сравнению с 2001 (01.09.) — 2003 (01.09.)гг. В свою очередь, в патологических материалах (бронхиальный секрет, отделяемое по дренажам) доминирующую позицию занимают грам-отрицательные микроорганизмы, количество которых в 2 раза превышает количество грам-положительных. 27,3% штаммов, среди грам-отрицательных, представлены P. aeruginosa, 59,3% из которых являются мультирезистентными, а 82,5% - карбапенем-резистентными. Устойчивость синегнойной палочки формируется достаточно быстро, на этапе первой линии терапии, в среднем, через 14,8 дней после начала терапии имипенемом/циластатмном или меропенемом. Таким образом, следует более взвешенно оценивать показания к терапии карбапенемами.

Следует более тщательно так же контролировать назначение препаратов группы гликопептидов (ванкомицина). За последние два года использование ванкомицина у торако-абдоминальных больных возрасло в 1,5 раза. При сравнении периода 01.09. 2003 по 01.09.2005гг с периодом исторического контроля 01.09.2001 — 01.09.2003 гг отмечено достоверное увеличение количества штаммов VRE (7% против 26%). Тенденция к увеличению VRE, безусловно, связана с построением «антибактериальной политики» в стационаре.

Метод ХЛ, оценивающий функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов, их способность к образованию активных форм кислорода, позволяет выявить группы риска развития тяжелых инфекций среди пациентов на этапе дооперационного обследования больных. В данной работе показано, что нарушение образования активных форм кислорода является прогностическим фактором развития тяжелых инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. Следует рассмотреть вопрос о возможности внедрения данного метода в клиническую практику. Поскольку, прогнозирование развития тяжелых инфекций позволит несколько по иному спланировать ведение больных в послеоперационном периоде и, возможно, предотвратить развитие инфекционных осложнений.