Иммуносупрессивная терапия в комплексном лечении сахарного диабета 1-го типа у детей

Сахарный диабет 1 типа (СД) является одним из наиболее распространенных хронических эндокринных заболеваний детского и юношеского возраста. Частота распространенности, «омоложение» заболевания, ранняя инвалидизация и высокая смертность делают сахарный диабет социальной болезнью. Современная эндокринология стоит на позиции заместительной терапии экзогенным инсулином, что не является патогенетическим способом лечения СД 1 типа и не позволяет избежать специфических осложнений этого заболевания. Такой подход принципиально исключает возможность излечения или профилактики развития СД 1 типа. [16].

В настоящее время считается общепринятым, что СД 1 типа является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором происходит деструкция инсулинпродуцирующих (3-клеток островков Лангерганса [18]. Неоднократно предпринимались попытки терапии аутоиммунного инсулита при помощи антиоксидантов, цитостатиков, противовоспалительных средств, однако сообщений о доказанной эффективности и безопасности данных способов терапии нет. [17]. Следовательно, поиски методов достижения и поддержания управляемой ремиссии СД 1 типа чрезвычайно актуальны.

Известно, что «золотым стандартом» лечения такого аутоиммунного заболевания, как ревматоидный артрит, является метотрексат в дозе 10−15 мг/м2 1 раз в неделю. Ранее была доказана неэффективность применения метотрексата в дозе 5 мг/м2 еженедельно в комплексном лечении сахарного диабета 1 типа, однако, использование метотрексата в более высоких дозах не изучалась. [47].

Все современные модели аутоиммунного инсулита указывают на ключевую роль провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (1Ь-1), фактор некроза опухолей, а (ТМ^а) и интерферон у (П^Иу) в деструкции Р-клеток. Именно поэтому, использование препаратов, влияющих на их функциональную активность и, таким образом, способных снизить агрессивность аутоиммунного процесса, кажется весьма привлекательным.

В экспериментах на животных получены положительные результаты в лечении аутоиммунного инсулита антителами к провоспалительным цитокинам. Высокая эффективность применения моноклональных антител (МАТ) к Т№а доказана при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона, что дает основание использовать данный вид терапии при СД 1 типа [83, 26].

Самый обширный и длительный (более 10 лет) опыт по применению антител к провоспалительным цитокинам для терапии ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough).

Инфликсимаб — это химерные IgG 1 МАТ, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. [71]. Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами TNFa, а также ингибирует многие из биологических эффектов TNFb. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают человеческий TNFa. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что инфликсимаб вызывает лизис TNF-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антитело-зависимой цитотоксичности (АЗЦТ). [111].

Данные некоторых плацебо-контролируемых исследований показывают, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом оказывается более эффективным (например, у пациентов с ревматоидным артритом), чем инфликсимаб без метотрексата (видимо, за счет того, что метотрексат потенцирует действие инфликсимаба). Кроме того, по данным ряда авторов, на фоне комбинированного применения метотрексата и инфликсимаба наблюдается уменьшение вероятности продукции антихимерных антител к инфликсимабу.

Настоящее исследование посвящено изучению влияния изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии МАТ к Т№а (инфликсимаб) в сочетании с метотрексатом на течение СД 1 типа у детей.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности комплексного лечения сахарного диабета 1 типа у детей в результате использования различных вариантов иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования были следующие:

1. Оценить динамику остаточной секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы по уровню С-пептида на фоне изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом.

2. Оценить эффективность терапии сахарного диабета 1 типа метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по изменению потребности пациентов в инсулине.

3. Определить влияние данных видов терапии на степень компенсации СД 1 типа по уровню гликированного гемоглобина (НвА1с).

4. Оценить влияние данных видов терапии на качество жизни пациентов с СД 1 типа.

5. На основании полученных данных определить показания и противопоказания к иммуносупрессивной терапии СД 1 типа.

Выводы.

1. Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к восстановлению массы и функциональной активности [3-клеток у детей, страдающих СД 1 типа, что определяется по нарастанию уровня С-пептида. Изолированная терапия метотрексатом не позволяет добиться подобных результатов: динамика уровня С-пептида в группе метотрексата не отличается от таковой в группе контроля.

2. Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом > и метотрексатом, включенная в комплексное лечение СД 1 типа у детей, способствует достижению ремиссии заболевания (снижение потребности в инсулине ниже 0,3 Ед/кг), вплоть до полной отмены инсулина. При применении метотрексата (без инфликсимаба) в качестве иммуносупрессивной монотерапии, достоверно снижения потребности в инсулине добиться не удалось.

3. Иммуносупрессивная терапия непосредственно не влияет на степень компенсации СД 1 типа, о чем свидетельствует динамика гликированного гемоглобина.

4. Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом и метотрексатом, в отличие от изолированной терапии метотрексатом, способствует улучшению качества жизни детей, страдающих СД 1 типа.

Практические рекомендации.

1. Пациенты с впервые выявленным СД 1 типа и пациенты с длительностью заболевания не более одного года и с резидуальной секрецией инсулина (С-пептид не менее 0,1 пмоль/л) являются кандидатами на проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии инфликсимабом и метотрексатом, применяемой в рамках комплексного лечения СД 1 типа.

2. Комбинированную иммуносупрессивную терапию не следует назначать пациентам, у которых имеются противопоказания к ее проведению. Информация о них доступна как в научной литературе (статьи, опубликованные в международных научных журналах, на соответствующих Интернет-сайтах и так далее), так и в аннотациях к лекарственным препаратам. В частности, подобными противопоказаниями являются тяжелые инфекции, туберкулез, сывороточная болезнь в анамнезе.

3. Перед началом комбинированной иммуносупрессивной терапии родители пациентов должны быть обучены принципам диетои инсулинотерапии при сахарном диабете 1 типа. Необходим контроль гликемии при помощи глюкометров не менее 4−5 раз в сутки с последующей коррекцией инсулинотерапии по обычным принципам.

4. На основании полученных результатов, может быть рекомендована следующая схема терапии аутоиммунного инсулита при СД 1 типа:

• Метотрексат 10 мг/м2, 1 раз в неделюстарт — за 1 месяц до первой инфузии инфликсимабадалее — на протяжении всего курса терапии;

• Инфликсимаб 3 мг/кг, в виде внутривенной инфузии (согласно инструкции по применению препарата): недели 0, 2 и 6, и далее каждые 6 недель.

5. Каждые 4 недели необходимо проводить клинический и биохимический анализы крови для оценки гематологического и биохимического статуса больного (в том числе и с целью выявления возможных побочных эффектов терапии).

6. Могут быть рекомендованы следующие критерии эффективности иммуносупрессивной терапии:

• Снижение потребности в инсулине к 6 мес. терапии;

• Прирост уровня С-пептида или поддержание его на исходном уровне (но не менее 0,1 пмоль/л) к 6 мес. терапии.

7. Вероятнее всего, отменять иммуносупрессивную терапию стоит в случае:

• Отсутствия снижения потребности в инсулине через 6 мес. от начала терапии, при низких значениях С-пептида (ниже 0,1 пмоль/л).

Следует учитывать, что настоящие рекомендации основаны на результатах исследования, проводившегося на небольшом количестве пациентов, поэтому возможна модификация настоящих рекомендаций после того, как будут проведены более крупные клинические исследования эффективности и безопасности комбинированной иммуносупрессивной терапии СД 1 типа, включающей в себя лекарственные агенты, обладающие активностью в отношении TNF.