Вирусные гепатиты В и С у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении в центрах программного гемодиализа

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Вирусные гепатиты с гемоконтактным механизмом передачи являются одной из важнейших проблем современной медицины. В последние годы существенно изменилось соотношение регистрируемых случаев вирусных гепатитов В и С. Резко возросла заболеваемость ВГС при снижении случаев регистрации ВГВ (Zubkin M.L. et all., 2000; Tefanova V.T. et all., 1999; Nomiyama K. et all., 1998; Zubkin M.L. et all., 1997; Piazza V. et all., 1997).

Для пациентов отделений хронического гемодиализа, которые принадлежат к группе повышенного риска заражения смешанными инфекциями, проблема гемоконтактных вирусных гепатитов является особенно актуальной т.к. при лечении основного заболевания регулярно проводятся манипуляции, связанные с нарушением целостности кожных покровов и в некоторых случаях ге-мотрансфузии. Кроме того, заражение ВГВ и ВГС у пациентов программного гемодиализа может происходить посредством контакта с аппаратом искусственной почки, если к нему подключаются как неифицированные, так и инфицированные больные.

Вместе с тем, в литературе последних лет появились сообщения о том, что ВГС регистрируется также и среди лиц не получающих гемотрансфузии или инъекции, что свидетельствует о наличии множественных путей передачи инфекции, реализующихся в стационарах (Pereria В.J., 1999; Morikawa Т. et al., 1999; Galan F. et al., 1998; Burjel L., 1998).

У пациентов отделений хронического гемодиализа отмечается низкий уровень иммунной защиты, что является причиной стертого течения вирусных гепатитов В и С. В этой связи практически все больные центров хронического гемодиализа переносят мало-симптомные формы как острых, так и хронических форм заболевания. На высокую частоту хронизации вирусных гепатитов у больных в терминальной стадии ХПН указывает большинство исследований (Fabrizi F. et al, 2000; Fabrizi F., Lokatelli F., 1999; Ocuda K. et al., 1998).

T. Morisava et al. (1999) объясняют малосимптомное течение ВГС у больных в терминальной стадии ХПН тем, что эти пациенты систематически получают лечение гемодиализом, в результате чего происходит регулярное удаление вирусов и продуктов их жизнедеятельности из кровеносного русла, а следовательно снижается уровень виремии.

У части больных ВГ, находящихся на программном гемодиализе в терминальной стадии ХПН, на фоне виремии показатели аминотрансфераз не превышают уровень показателей здоровых лиц, что затрудняет своевременную диагностику заболевания и является причиной обострения эпидемиологической обстановки в центрах хронического гемодиализа (Yuki N. et al, 2000; Pujol F.H. et all., 1996; Tillmann H.L., Manns M.P., 1996).

Общий путь передачи инфекции при ВГВ и ВГС приводит к формированию ассоциированных форм заболевания у больных в терминальной стадии ХПН. Вместе с тем, работ посвященных данной проблеме явно недостаточно, а их данные весьма противоречивы (Зубкин МЛс соавт., 1999; Furusyo N. et al., 2000; Nomiyama К. et al, 1998).

Отдельной проблемой является лечение больных ХПН, инфицированных вирусами гепатитов В и С. Большинство исследователей связывают эффективность противовирусной терапии у больных ВГС с генотипом вируса (Zein N.N., 2000; Ballardini G. Et al., 1997; Mandelli M.U. et al., 1997). В отечественной литературе практически отсутствуют данные о применении препаратов интерферона у больных ВГ в терминальной стадии ХПН, находящихся на программном гемодиализе. Кроме того, информация о распространенности генотипов/ субтипов ВГС в центрах хронического гемодиализа Санкт-Петербурга отсутствует.

Вышеизложенное диктует необходимость детального изучения клинико-лабораторных проявлений ВГ у данной категории больных с поиском дополнительных диагностических тестов активности вирусной инфекции и возможностей противовирусной терапии у пациентов хронического гемодиализа, что послужило основанием для выполнения настоящей работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявить распространенность ВГВ и ВГС у пациентов с хронической почечной недостаточностью в различных центрах программного гемодиализа, характер течения хронических форм ВГ, включая смешанные формы и определить возможности назначения противовирусной терапии у данной категории больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить распространенность маркеров вирусных гепатитов В и С среди пациентов различных центров программного гемодиализа Санкт-Петербурга.

2. Определить генотипы/субтипы ВГС, циркулирующие в центрах хронического гемодиализа и их генетические взаимоотношения.

3. Изучить клинические проявления монои ассоциированных форм хронического ВГВ (ХГВ) и хронического ВГС (ХГС) у больных в терминальной стадии ХПН, находящихся на программном гемодиализе.

4. Сопоставить лабораторные характеристики, включая показатели анти-оксидантной защиты, монои смешанных форм ХГВ и ХГС у больных в терминальной стадии ХПН.

5. Оценить эффективность рекомбинатного а-2Ь-интерферона в суппозиториях (Виферон) у больных ХГС в терминальной стадии ХПН, находящихся на программном гемодиализе.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. На основании выполненного исследования декларируется положение о том, что этиологическая структура вирусных гепатитов в центрах программного гемодиализа зависит от продолжительности работы центра. По мере увеличения срока его функционирования происходит снижение моноформ гепатита С и рост ассоциированных форм вирусных гепатитов В и С (В+С).

2. Хронические вирусные гепатиты В и С у больных в терминальной стадии ХПН протекают малосимптомно, в то время как ассоциированные формы хронического гепатита (В+С) имеют более выраженную клинико-лабораторную симптоматику.

3. Показана целесообразность использования Виферона в лечении ХГС у больных в терминальной стадии ХПН, находящихся на программном гемодиализе, который способствует улучшению функциональной активности печени, снижению виремии, определяемой методом ПЦР и улучшению показателей интерфе-ронового статуса.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА Автором проведено комплексное обследование 180 пациентов в трех центрах программного гемодиализа. Выявлены больные в терминальной стадии ХПН, инфицированные вирусами гепатитов В и С. Осуществлен статистический анализ частоты выявления маркеров вирусных гепатитов В и С в динамике у пациентов различных центров программного гемодиализа. Проведен анализ генетических взаимоотношений между различными изолятами ВГС субтипа 1 б в трех центрах программного гемодиализа и в одном из них выявлен «внутри-больничный» вариант вируса.

В результате выявления хронических форм ВГВ и ВГС, включая ассоциированные формы, проведен сравнительный анализ их клинико-лаборатор-ных проявлений, в том числе показателей антиоксидантной защиты.

Проведено лечение больных хроническим вирусным гепатитом С, находящихся на программном гемодиализе в терминальной стадии ХПН рекомби-натным а-2Ь-интерфероном в суппозиториях (Виферон). Проанализированы и обобщены полученные результаты эффективности противовирусной терапии у данной категории больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В сравнительном аспекте проведено изучение динамики распространенности ВГВ и ВГС в различных центрах программного гемодиализа у больных в терминальной стадии ХПН. Показано, что увеличение смешанных форм ВГ, находится в прямой зависимости от длительности функционирования центра программного гемодиализа.

Показано преобладание в центрах программного гемодиализа ВГС субтипа 16 и впервые определены генотипы/субтипы ВГС циркулирующие в различных отделениях хронического гемодиализа Санкт-Петербурга. В одном из центров хронического гемодиализа выявлен «внутрибольничный» вариант ВГС субтипа 16. Впервые в Санкт — Петербурге в одном из центров хронического гемодиализа выявлен ВГС субтипа 2с, который ранее не регистрировался на территории европейской части России.

Впервые установлена диагностическая ценность показателей антиокси-дантной защиты, определяемой по уровню БН/БЗ групп в сыворотке крови у больных ХГ, находящихся на программном гемодиализе.

Впервые применен Виферон (рекомбинатный а-2Ьинтерферон в суппозиториях) в лечении ХГС у больных в терминальной стадии ХПН, находящихся на программном гемодиализе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Показана необходимость регулярного обследования больных отделений хронического гемодиализа на маркеры ВГ, в том числе и методом ПЦР.

Вывленная зависимость вероятности инфицирования пациентов вирусными гепатитами В и С от длительности функционирования центра хронического гемодиализа обосновывает необходимость внедрения комплекса дополнительных мероприятий по профилактике ВГ в центрах, начинающих свою практическую деятельность.

Для быстрого выявления возможных источников инфекции ВГС и факторов передачи с целью предотвращения его распространения в центрах программного гемодиализа может быть использован метод лимитированного сек-венирования с дальнейшим проведением филогенетического анализа нуклео-тидных последовательностей генома изолятов вируса гепатита С.

Больные в терминальной стадии ХПН с наличием антител к вирусу гепатита С, независимо от уровня аминотрансфераз, требуют динамического наблюдения, включая ПЦР — котроль, для своевременной диагностики фазы реактивации с последующим назначением противовирусной терапии.

Для определения характера течения патологического процесса может быть использован метод амперометрического титрования, позволяющий оценить параметры системы антиоксидантной защиты.

Показана возможность применения рекомбинантного а-2Ьинтерферона (Виферон) у больных ХГС, находящихся на программном гемодиализе и установлена его противовирусная эффективность.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения доложены на 7-м ежегодном нефрологическом семинаре с международным участием (Санкт-Петербург, 22−25 июня, 1999), на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные проблемы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 15 апреля, 2003).

Результаты исследования внедрены в работу отделений хронического гемодиализа: клиник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, городской больницы № 26, Городского центра гемо-коррекциииспользуются в учебном процессе кафедры внутренних болезней № 1 с курсом клинической фармакологии и курсом семейной медицины и кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных результатов работы, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 125 страницах печатного текста. Содержит 23 таблицы и 10 рисунков. Библиографический указатель содержит 84 наименования отечественных авторов и 161 иностранный источник.

ВЫВОДЫ.

1. В центрах программного гемодиализа в Санкт-Петербурге наблюдается высокая инфицированносгь пациентов вирусами гепатитов В и С: маркеры вирусного гепатита В и вирусного гепатита С выявлены у 72,9−73,5% обследованных в различных центрах. Частота обнаружения маркеров вирусного гепатита В и вирусного гепатита С зависит от продолжительности лечения: до 1 го-да-45,2%-54,5%, 5−9 лет — 75,9%-100,0%. У пациентов, длительно получающих программный гемодиализ, увеличивается частота обнаружения маркеров сразу двух гемоконтактных гепатитов.

2. У 78,5% пациентов с антителами к вирусу гепатита С в крови выявлялась РНК вируса, что свидетельствует о значительной опасности этих больных, как источников инфекции в центрах программного гемодиализа. Во всех наблюдаемых центрах гемодиализа в течение года частота выявления антител к вирусу гепатита С у пациентов увеличилась в 1,2−2,4 раза, что подтверждает интенсивное распространение вируса.

3. Среди пациентов центров хронического гемодиализа циркулируют 3 генетических варианта вируса гепатита С — НСУ-1Ь, НСУ-2с, НСУ-За. Наибольшее значение имеет субтип НСУ-1Ь, который выявлен у 89% инфицированных пациентов. Филогенетический анализ изолятов вируса субтипа НСУ-1Ь, выделенных от пациентов одного из центров гемодиализа, показал высокую степень их гомологии, что свидетельствует о распространении одного и того же вируса среди пациентов и формировании «нозокомиального» штамма возбудителя.

4. Клинические проявления хронического гепатита С и хронического гепатита В у больных в терминальной стадии ХПН, находящихся на программном гемодиализе, крайне скудны. Наиболее выраженные проявления хронической инфекции наблюдаются у больных одновременно инфицированных двумя вирусами (хронический гепатит смешанной этиологии) и характеризуются общей слабостью, артралгиями, гепатомегалией, кожным зудом, геморрагическим синдромом, субиктеричностью кожи и слизистых.

5. У 35,3% РНК — позитивных пациентов с хроническим гепатитом С при нормальных показателях аланинаминотрансферазы имелись клинические проявленияу 44,44% гепатомегалия, у 27,7%-кожный зуд.

6. Уровень БН-групп в сыворотке крови, характеризующий степень антиокси-дантной защиты, оказался достоверно сниженным как у пациентов с хроническими гепатитами В или С, так и у больных со смешанными хроническими гепатитами.

7. Применение рекомбинантного а-2Ьинтерферона в суппозиториях (Вифе-рон) в течение 6 месяцев показало умеренную эффективность. Стабильная ремиссия отмечена у 20% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для своевременного выявления вирусного гепатита у больных хронической почечной недостаточностью в центрах программного гемодиализа необходимо проводить обследование на маркеры вирусного гепатита В и вирусного гепатита С 1 раз в 3 месяца. Помимо обследования на НВзАд необходимо проводить определение у пациентов НВсогАЬ. Полезным является обследование пациентов методом ПЦР на наличие РНК и ДНК вирусов гепатита В и С 1 раз в 6 месяцев, т.к. инфекции могут протекать без выраженных клинических проявлений на фоне нормальных показателей трансаминаз.

В центрах программного гемодиализа начинающих свою практическую деятельность рекомендуется тщательное соблюдение санитарно-гигиенических стандартов, применяя эти требования к диализной аппаратуре и к персоналу для предотвращения распространения вирусных инфекций.

У больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С рекомендуется определять индивидуальную норму биохимических показателей функции печени (АлАТ, АсАТ, ЩФ, билирубина) и оценивать их колебания при помощи биохимического мониторинга.

В качестве дополнительного критерия активности хронического вирусного гепатита у больных хронической почечной недостаточностью можно использовать показатель антиоксидантной защиты — уровень БН/БЗ групп.

Для лечения хронического гепатита С и особенно у больных, которые готовятся к проведению операции трансплантации почки, может быть использован рекомбинантный а-2Ьинтерферон в суппозиториях (Виферон). Прогностически благоприятным критерием для назначения Виферона может быть молодой возраст и изначально относительно низкий уровень в-ИНФ.