Интраназальная специфическая иммунотерапия сезонного и круглогодичного аллергического ринита и ее влияние на течение бронхиальной астмы

Актуальность.

Аллергические заболевания в целома аллергический ринит (АР) и бронхиальную астму (БА) в частности, относят к числу наиболее распространенных заболеваний современности^ что представляет глобальную социальную, экономическую и медицинскую проблему (GINA- 2002;2005г.т., ARIA 2001 г., GLORIA 2004 г.):

Эпидемиологические исследования АР и БА, проведенные в последнее десятилетие, убедительно продемонстрировали: 1) широкую-распространенность этих заболеваний- 2) высокий уровень их ассоциации [Лопатин А.С., 2004, LeynaertB., 2000, Pawankar R., 2002, Meltzer Е., 2004]- Частое сочетание АР и БА обусловлено и доказано тесной взаимосвязью этих заболеваний, в основе которой лежат общие системные механизмы аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей: иммунный ответ, клеточное и медиа-торное воспаление сходныв, верхних и нижних дыхательных путях. [Passalacqua G., 2001, Pawankar R., 2002, Ferguson В., 2003, Fried M., 2003]. В то же время основным отличием АР от БА являются в первую очередь анатомо-физиологические особенности верхних инижних дыхательных путей. Состоя- ' ние нижних дыхательных путей у больных АР изучено пока недостаточно. Остается неясным влияние лекарственных средств* используемых для леченияАР, на течение сопутствующей ему БА. Высказывают предположения, что адег кватная терапия АР может привести к улучшению течения БА.

Актуальной является профилактическая направленность лечения БА, позволяющая улучшить прогноз, уменьшить частоту и тяжесть обострений данного патологического процесса и, соответственно^ снизить необходимость в оказании скорой и неотложной помощи.

Современная терапия АР и БА предусматривает элиминацию этиологически значимых аллергенов, аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ), фармакотерапию и обучение больных. АСИТ занимает ведущую позицию в лев чении атопических заболеваний, эффективность и безопасность которой подтверждает доказательная! медицина: [13]. Общепринятым методом лечения является введение аллергенов подкожнымпутем- (ПОИТ). Однако имеющиеся определенные неудобства, связанные с частыми визитами к аллергологу, дискомфорт от инъекций, риск передачи инфекционных заболеваний, распространяющихся с кровьювозможность развития системных побочных реакций, являются предпосылкой для разработки альтернативных локальных путей введения лечебных аллергенов. Были разработаны методы введения аллергенов: через слизистые оболочки, в-том числе через слизистую носаРезультаты подавляющего большинства контролируемых исследований доказывают клиническую эффективность интраназальных методов иммунотерапии: она уменьшает проявления АР и неспецифическую назальную гиперреактивность (ИРГ) [Bagnasco Мet al., 2003, Passalacqua G., 2001]. Но влияние терапии на течение АР и сопутствующей ему БА и гиперреактивность бронхов (ГРБ) — а также возможность ее использования в профилактических целях для улучшения течения Б, А насегодняшний день изучены, недостаточно;

Цель исследования оценить клиническую эффективность и безопасность аллергенспецифиче-ской интраназальной иммунотерапии отечественными аллергенамии аллер-гоидами сезонного (GAP) и круглогодичного (КАР) аллергического ринита легкого течения, а также влияние данной терапии на течение сопутствующей бронхиальной астмы легкого персистирующего или интермиттирую-. щего течения.

Задачи исследования.

1. Сравнить клиническую эффективность и безопасность проведения интраназальной и подкожной иммунотерапии отечественными аллергенами и ал-лергоидами АР легкого течения и сопутствующей ему БА легкого течения.

2. Уточнить показания/противопоказания для ИСИТ, разработать оптимальную схему применения аллергенов и аллергоидов отечественного производства для интраназальной иммунотерапии, разработать шкалу побочных эффектов при ИСИТ.

3. На фоне применяемых методоваллергенспецифической иммунотерапии: исследовать динамику клинических симптомов и функциональных показателей, хараютеризующих назальную и бронхиальную обструкции.

4. У подвергшихся лечению больных: изучить изменение содержания в назальном секрете таких маркеров аллергического воспаления как ЕСР, IgE, IL-4, а также содержание slgA до и после специфической иммунотерапии двумя методами:

5. Определить взаимосвязь клинических данныхс лабораторно-функциональнымипоказателями обследованных больных АР и БА (респираторная функция легких, неспецифическая назальнаяи бронхиальная^ гиперреактивность, содержание в назальном секрете EGP, IgE, slgA, IL-4) в процессе ИСИТ.. , '. '.

Научная новизна. Сравнительная характеристика, двух методов: аллергенспецифической иммунотерапии (ИСИТ и ИСИТ) отечественными аллергенами и аллергоидами^ свидетельствуют о преимуществах круглогодичного проведения иммунотерапии' интраназальным методом. Доказана клиническая эффективность и безопасность ИСИТ, зарегистрирована положительнаядинамика течения клинических проявлений круглогодичного аллергического ринитадостигнут контроль за течением БА. Разработана и применена схема аллергенспецифической интраназальной иммунотерапии аллергоидами при сезонном и круглогодичном АР. Изучено положительное влияниеИСИТ на аллергическое воспаление, о чем свидетельствуют изменения содержания ЕСР, IgE, slgA, IL-4 в назальном лаважном секрете. Проанализировано положительное влияние ИСИТ на изменение функциональных показателей респираторной, функции легких, назальной и бронхиальной реактивностиустановлена корреляционная взаимосвязь клинических, функциональных, лабораторных параметров при АР и БА на фоне проведенной терапии.

Практическая значимость. Разработана схема применения интраназальной специфической иммунотерапии отечественными аллергенами и аллергоидами, доказана ее клиническая эффективность и безопасность, отмечено положительное влияние насимптомы* АР легкого течения и на течение сопутствующей ему БА легкого течения. Внедрение ИСИТ в клиническую практику расширяет спектр: профилактики и лечения сезонного и круглогодичного АР легкого течения и персистистирующей и интермиттирующеи БА легкого течения.

Внедрение в практику. Результаты этих исследований нашли практическое применение в работе аллергологического отделения ГКБ № 52 иполиклинического консультативного аллергологического центра на базе ГКБ № 52, атакже включены в материалы-лекцийпрактических занятий на. кафедре клинической аллергологии РМАПО.

Основные положениявыносимые на защиту.

1. Интраназальная специфическаяиммунотерапия отечественными аллергенами иаллергоидами при круглогодичном аллергическом рините легкого течения является эффективным и безопасным методом: снижается суммарный-индекс симптомов круглогодичногоАР легкого течения (р<0,05), и* соответственноповышается порог назальной реактивности к причинно-значимому аллергену (р<0,05), увеличивается скорость пикового назального вдоха (р<0,02). Средняя эффективность лечения больных в группе бытовой аллергии при интраназальном методе иммунотерапии составила 2,5 балла, при? инъекционном методе 2 балла.

2. При сезонном АР легкого течения подкожный метод АСИТ достоверно эффективнее, чем интраназальный, что характеризуется снижением общего суммарного индекса симптомов САР (р<0,05) и увеличением скорости пикового назального вдоха (р<0,04). Средняя эффективность в группе пыльцевой" аллергии составила. при инъекционном методе 2,5 балла, при интранаг зальном 2 балла.

3. Интраназальная иммунотерапия в отличии от классического метода АСИТ при сочетанном течении круглогодичного АР и персистирующей БА легкого течения эффективнее, снижает общий суммарный индекс симптомов БА р<0,002), увеличивает показатели функции внешнего дыхания (р<0,0001) и порог метахолин-индуцированнойГРБ (р<0,004). 4. При интраназальной АСИТ в сравнении с подкожным методом лечения ал-лерговакцинами, выявлена положительная динамика ряда показателей: маркера аллергического воспаления: ЕСРШ-4- IgE, секреторного slgA (р<0,05) в назальном лаважном: секрете, что коррелирует с клинической эффективностью терапии (г=0<52, р<0,05), а при подкожной АСИТ в течении одного курса лечения изменений лабораторных показателей не произошло. 5: При интраназальном методе курсовые дозы PNU в 4,9 — 6,8 раза превышают таковые при подкожном методе, что коррелирует с повышением порога ме-тахолин-индуцированной неспецифической ГРБ (г=-0,44, р<0,05), нормализацией ЕСР (г.= -0,69, р<0,05), II.-4 (г = -0,47, р<0,05), IgE (г=-0⁴⁷, р<0,05)и slgA (г=0,74, р<0,05) в назальном лаважном секрете и полученным? клиническим эффектом как при АР (г = -0,67, р<0,05), так и при БА (г=-0,56 р<0,05).

Апробация материалов. Апробация диссертационной работы проведенана совместном заседании кафедры клинической аллергологии и, кафедры: иммунологии РМАПО (14.06.05). Основные положения диссертации доложены на XV Российском Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005 г.), на сертификационном цикле «Аллергология — иммунология» накафедре аллергологии РМАПО (Москва, 2004: г., 2005 г.), на юбилейной научно-практической конференции посвященной' 50-летию 52 ТКБ (Москва, 2005 г.).

Публикации. Результаты исследования< представлены в 9 печатных работах, опубликованных в отечественной литературе.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на: 189 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований^ обсуждения результатов, выводов и иллюстрирована 52 таблицами и 18 рисунками. Библиография включает 313 источников, в том числе 71 работа на русском и 242 — на иностранных языках.

ВЫВОДЫ.

1. Интраназальная специфическая иммунотерапия аллергенами клеща домашней пыли и аллергоидами домашней пыли при круглогодичном аллергическом рините легкого течения является эффективным и безопасным методом, что подтверждается снижением суммарного индекса симптомов круглогодичного АР легкого течения с 9,9±2 до 1,5±1,2 балла (р<0,05), повышением порога назальной реактивности к причинно-значимому аллергену и постепенным увеличением скорости пикового назального вдоха на 52,4% (р<0,02).

2. При сезонном АР легкого течения инъекционный метод АСИТ более эффективно, чем интраназальный, снижает общий суммарный индекс симптомов САР с 3,55±1,2 до 2±1,1 балла (р<0,05) и одновременно увеличивает скорость пикового назального вдоха на 13,6% (р<0,04).

3. Интраназальная иммунотерапия в отличие от классического метода АСИТ при содружественном течении круглогодичного АР и персистирующей БА легкого течения эффективнее снижает общий суммарный индекс симптомов БА с 5,2±2 до 1,5±1,4 баллов (р<0,002), увеличивает показатели респираторной функции легких: FEV с 104,4±11,1% при первом визите до 113,2±8,6% при третьем визите (р<0,0001) и повышает порог метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности: ПК20 в 6,2±3,2 раза (р<0,004).

4. Продемонстрировано противовоспалительное влияние интраназальной АСИТ непосредственно в «шоковом органе» — слизистой носа. В назальном лаважном секрете больных после проведенной терапии зарегистрирована достоверная нормализация лабораторных показателей: уровня ЕСР (р<0,0001), уровня EL-4 (р<0,0001), уровня IgE (р<0,0001), отмечалась тенденция к повышению содержания в назальном секрете slgA с 152,1±26,1 нг/мл до 177,8±10,1 нг/мл (р<0,05). При подкожной АСИТ аналогичных изменений содержания выше указанных белков в назальном секрете больных не выявлено. Результаты им-муно-лабораторного исследования назального секрета подвергшихся лечению пациентов коррелируют с клинической эффективностью проведенной ИСИТ г = 0,52, р<0,05).

5. При интраназальной АСИТ в отличие от подкожной были достигнуты высокие курсовые дозы PNU аллергоидами от 42 858 до 100 900 PNU, аллергенами — 41 130 до 93 948 PNU, что коррелирует с достигнутым положительным клиническим эффектом: понижением общего индекса АР (г = -0,67, р<0,05) и общего индекса БА (г =-0,56, р<0,05) и также с повышением порога неспецифической бронхиальной гиперреактивности (г=-0,44, р<0,05), нормализацией содержания в назальном секрете ЕСР (г = -0,69, р<0,05), IL-4 (г = -0,47, р<0,05), IgE (г = -0,31, р<0,05) и slgA (г=0,74, р<0,05). t.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. ИСИТ учитывая, ее безопасность и эффективность, рекомендована для широкого применения в амбулаторной аллергологической практике: для лечения круглогодичного аллергического ринита легкого течения вызванного аллергеном клеща домашней пылидля вторичной профилактики персистирующей бронхиальной астмы легкого течения вследствие положительного влияния интраназальной иммунотерапии на гиперреактивность бронхов.

2. Проведение интраназальной специфической иммунотерапии при КАР, вызванным клещом домашней пыли требует индивидуального подбора дозы с последующим ее контролем, длительность лечения должна быть не менее года.

3. Для достижения клинико-лабораторной ремиссии при сезонном АР необходимо проведение повторных предсезонных курсов ИСИТ.

4. Для снижения побочных явлений и максимально равномерного распределения вводимой аллерговакцины по слизистой носа рекомендовано предварительное применение антигистаминных средств нового поколения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Горячкина JI.A., Дробик О. С. Исследование эффективности и безопасности препаратов лоратадина при круглогодичном аллергическом рините // РМЖ. — 2004; Т.12- № 21 (221) — С. 1208 -1212.

2. Горячкина JI.A., Дробик О. С. Исследование эффективности и безопасности препаратов лоратадина при круглогодичном аллергическом рините. //Тезисы Докл. 12-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М,-2005,-С.354.

3. Горячкина JI.A., Дробик О. С. Влияние интраназального метода АСИТ на ме-тахолин-индуцированную реактивность бронхов при атопической персисти-руюхцей бронхиальной астме легкого течения. // Тезисы Докл. 15-й Национального конгресса по болезням органов дыхания. М, — 2005. — С. 17.

4. Горячкина JI.A., Дробик О. С. Интраназальная специфическая иммунотерапия в лечении атопических заболеваний. // Актуальные вопросы клинической медицины. Сборник научных трудов, посвященных 50-летию городской клинической больницы № 52 департамента здравоохранения г. Москвы. -М. -2005;С.35−40.

5. Горячкина JI.A., Ненашева Н. М., Дробик О. С. Опыт применения интраназальной специфической иммунотерапии при круглогодичном аллергическом рините.//Тезисы Докл. 11-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М, — 2004, — С. 362.

6. Горячкина Л. А., Передкова Е. В., Дробик О. С. Неинъекционные (локальные) методы аллергенспецифической иммунотерапии.// Российский аллергологи-ческий журнал.- 2005 — № 5- С.3−8.

7. Дробик О. С. Опыт применения препарата Кларидол у пациентов с сезонным аллергическим ринитом. //Тезисы Докл. 12-й Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М. -2005, — С. 369,.

8. Дробик О. С. Место антигистаминных препаратов в лечении сезонного аллергического ринита. //РМЖ. — 2005, — Т. 13, — № 4. — С.220−225.

9. Дробик О. С. Эффективность антигистаминного препарата Кларидол в лечении сезонного аллергического ринита.// Лечащий врач.-2005 — № 3, — С.76−77.