Адренореактивность эритроцитов периферической крови при угрожающих преждевременных родах

Актуальность.

Проблема преждевременных родов (ПР) занимает ведущее место в современном акушерстве, поскольку определяет уровень перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И., 2006; Сидельникова В. М., 2008; Айламазян Э. К., 2011; Wilkins I., Creasy R., 1990).

Частота преждевременных родов не имеет устойчивой тенденции к снижению. В развитых странах этот показатель колеблется от 6 до 12%. Для менее развитых стран характерна более высокая частота преждевременных родов, где она достигает 11−22% (Кулаков В.И., 2002; Сидельникова В. М., 2005). В Российской Федерации этот показатель составляет менее 5% (Кулаков В.И., 2005), что связано с отсутствием единой классификации начала исчисления преждевременных родов. За последние 10 лет частота преждевременных родов увеличилась в среднем на 1,5−2% (Сидельникова В.М., 2002; Макаров О. В. и соавт., 2008; Айламазян Э. К., 2011).

Проблема недоношенности имеет важное медико-социальное значение (Фролова О.Г., 2008; Евсюкова И. И., 2011; Цхай В. Б. и соавт., 2011; Enkin М., 2000). Так, частота перинатальной смертности среди недоношенных новорожденных в 30−35 раз выше по сравнению с доношенными. Показатели мертворождаемости при преждевременных родах в 8−13 раз выше по сравнению с родами в срок (Мурашко JI.E., 1992; Айламазян Э. К., 2002; Бондарь В. И., 2005; Сичинава Л. Г., 2006; Козлов П. В., 2007; Серов В. Н., 2008; Протопопова Н. В., Шапошникова М. А., 2009; Klacsmann L. et al., 1981; Saigal S. et al., 2006). Чрезвычайно велики затраты на выхаживание глубоко недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1000 г. Внедрение современных технологий выхаживания недоношенных детей позволяет снизить перинатальную смертность, но при этом возрастает частота инвалидизации, что так же требует больших финансовых расходов (Сидельникова В.М., 2005;

Нароган М.В., 2011; Цхай В. Б., 2011; Copper R.L., 1993; О Connor A.R. et al., 2003; Martin J.A.et al, 2003; Faroogi A. et al., 2006; Saigal S. et al., 2006).

Установлено, что важную роль в развитии ряда акушерских осложнений, в том числе и при угрозе преждевременных родов (УПР), играет нарушение адренергического механизма регуляции сократительной деятельности матки (СДМ) (Братухина C.B., 1997; Циркин В. И., 1997; Дворянский С. А., 1998; Гусева Е. В., 1999; Подтетенев A.B., 2003; Сизова E.H., 2004). Согласно современным представлениям, адреналин и/или эндогенный ß—адреномиметик (ЭБМ) за счет активации ß—адренорецепторов (?-AP) миоцитов матки тормозит спонтанную и вызванную сократительную активность миометрия, способствуя, тем самым, физиологическому течению беременности (Циркин В.И., 1997). Было установлено, что в сыворотке крови беременных женщин имеется ЭБМ, содержание которого возрастает с увеличением срока гестации. Также выявлено наличие в сыворотке крови беременных эндогенного сенсибилизатора ?-AP (ЭСБАР) и эндогенного блокатора ?-AP (ЭББАР), а также показана их роль как при физиологическом течении беременности, так и при слабости родовой деятельности (Гусева Е.В., 1999; Подтетенев A.B., 2003). Установлено наличие в биожидкостях — в сыворотке крови, моче, ликворе, околоплодных водах и адреномодуляторов косвенного действия (Циркин В.И., 1997; Туманова Т. В., 1998; Сизова E.H., 2004; Dattel B.J., 1986). Функциональная активность ?-AP в миометрии, их сродство к агонистам и другим факторам зависит от реализации ß—адренергического механизма, что в свою очередь определяется ß—адренореактивностью миометрия (Циркин В.И., 1997; Дворянский С. А., 1998; Гусева Е. В., 1999).

Актуальным является поиск неинвазивных и доступных в широкой клинической практике методов оценки состояния ß—адренергического механизма регуляции сократительной деятельности матки. Большинство существующих методов определения состояния данного механизма являются инвазивными, сложными и материально затратными. Наиболее доступными на сегодняшний день являются методы определения адренорецепции мембран эритроцитов по величине их осмотической резистентности, а так же определение адренозависимой скорости оседания эритроцитов (А-СОЭ) в присутствии адренергических средств. Однако отсутствуют данные об изменении адренореактивности мембран эритроцитов в динамике развития неосложненной беременности, а также на фоне угрозы преждевременных родов.

В современном акушерстве большое значение имеет поиск новых методов лечения преждевременных родов. Перспективным представляется изучение роли триметилгидразиния пропионата (милдроната), являющегося блокатором синтеза карнитина и снижающего карнитин-зависимое окисление жирных кислот. Данный препарат восстанавливает процессы аэробного окисления глюкозы в ишемизированных зонах и в утомленных мышцах, оказывает цитопротекторное действие, активирует биосинтез оксида азота (Веверис М.М., 1991; Машковский М. Д., 2000; Сальников С. Н. и соавт., 2002; Балуда М. В., 2007; Hanaki Y. et.al., 1992; Skarda I. et.al., 1995). Экспериментально было доказано, что блокаторы окисления жирных кислот обладают свойством экзогенных сенсибилизаторов ?-AP (Вдовиченко Ю.П., 2003; Подтетенев A.B., 2003). Однако сведения о их влиянии на ß—адренергический механизм при угрозе преждевременных родов отсутствуют.

Цель исследования.

Изучить влияние токолитической терапии на состояние ß—адренореактивности мембран эритроцитов периферической крови у женщин с угрожающими преждевременными родами, а также выявить критерии прогноза развития данной патологии.

Задачи исследования.

1. Оценить состояние ß—адренореактивности мембран эритроцитов в динамике неосложненной беременности и при угрозе преждевременных родов.

2. Определить влияние токолитической терапии у беременных с угрозой преждевременных родов на состояние Р-адренореактивности мембран эритроцитов.

3. Изучить влияние триметилгидразиния пропионата на Р-адренореактивность мембран эритроцитов на фоне токолитической терапии (in vitro).

4. Разработать шкалу прогноза развития преждевременных родов на основании оценки прогностически значимых клинико-лабораторных показателей и оценить ее эффективность.

Научная новизна.

Впервые изучена p-адренореактивность мембран эритроцитов в динамике развития неосложненной беременности и при угрозе преждевременных родов. Установлено, что при угрозе преждевременных родов не происходит снижения Р-адренореактивности мембран эритроцитов, в том числе на фоне лечения гинипралом.

Предложены модификации стандартных методик определения Р-адренореактивности мембран эритроцитов по изменению адренозависимой скорости оседания эритроцитов и осмотической резистентности эритроцитов. Впервые в качестве реагента использовался селективный р2-адреномиметикгинипрал (гексопреналин).

Впервые оценено влияние триметилгидразиния пропионата (милдроната) на p-адренореактивность мембран эритроцитов (in vitro). Показано свойство усиливать действие р-адреномиметиков.

Предложена шкала прогноза развития преждевременных родов на основании клинических признаков, молозивного теста и оценки спонтанной сократительной активности матки.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Расширены представления о патогенезе развития преждевременных родов. Предложены модификации лабораторных методов определения состояния Р-адренореактивности мембран эритроцитов по изменению адренозависимой скорости оседания эритроцитов и осмотической резистентности эритроцитов в присутствии адреналина и гексопреналина. Разработана и предложена к практическому применению шкала прогноза развития преждевременных родов.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. В динамике неосложненной беременности Р-адренореактивность мембран эритроцитов увеличивается, что проявляется увеличением адренозависимой скорости оседания и уменьшением осмотической резистентности эритроцитов.

2. При угрозе преждевременных родов не происходит снижения Р" адренореактивности мембран эритроцитов. Лечение угрозы преждевременных родов гинипралом увеличивает чувствительность Р-адренорецепторов к этому адреномиметику, что проявляется повышением адренозависимой скорости оседания и снижением осмотической резистентности эритроцитов.

3.Триметилгидразиния пропионат, добавленный в среду с адреномиметиками (адреналин и гексопреналин), увеличивает осмотическую резистентность эритроцитов за счет активации р2-адренорецепторов, особенно в среде с гексопреналином.

4.Предложенный способ определения прогноза развития преждевременных родов с оценкой жалоб, состояния шейки матки, молозивного теста и спонтанной активности матки является эффективным, а разработанная на его основе шкала прогноза экономически оправдана.

Апробация.

Результаты работы доложены на 1 Международной научно — практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2009) — конференции, посвященной 65-летию ЧелГМА «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009).

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы внедрены в практику работы акушерско-гинекологической службы Клиники ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России и педагогический процесс на кафедре акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.

По результатам работы опубликованы методические рекомендации для врачей «Оценка риска развития преждевременных родов с помощью балльной шкалы» (Челябинск, 2012).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них три в рекомендованных ВАК изданиях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 1 рисунком. В списке литературы указаны 204 источника, из них 120 отечественных и 84 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. При иеосложненном течении беременности отмечается увеличение адренозависимой скорости оседания эритроцитов и уменьшение осмотической резистентности эритроцитов в динамике, что отражает повышение Р~ адренореактивности мембран эритроцитов. При угрозе преждевременных родов (3-адренореактивность мембран эритроцитов в присутствии адреналина значимо не изменяется, а в присутствии гексопреналина — повышается на сроках 33−36 недель гестации, что отражает увеличение Р-адренореактивности мембран эритроцитов. Угроза преждевременных родов развивается на фоне нормальной или повышенной р-адренореактивности клеточных мембран.

2. На фоне токолитической терапии не наблюдается снижения чувствительности р-адренорецепторов к гексопреналину. В связи с этим, р-адреномиметики для лечения угрозы преждевременных родов могут применяться длительно.

3. Триметилгидразиния пропионат увеличивает способность адреномиметиков повышать осмотическую резистентность мембран эритроцитов, т. е. обладает свойствами сенсибилизатора р2-адренорецепторов.

4. Оценка прогноза развития преждевременных родов по предложенной шкале позволяет прогнозировать преждевременные роды с чувствительностью — 84,6% и специфичностью — 77,1% при суммарном балле равном или выше 13.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.С целью оценки адренореактивности клеточных мембран целесообразно использовать модифицированные методы определения состояния адренореактивности мембран эритроцитов (адренозависимая скорость оседания эритроцитов и осмотическая резистентность эритроцитов). В качестве реагентов могут быть использованы адреналин (неселективный адреномиметик) и гексопреналин (селективный (32-адреномиметик).

2. Возможно применение гексопреналина (гинипрала) не только для острого токолиза, но и для более длительного лечения угрозы преждевременных родов.

3.При прогнозировании развития преждевременных родов целесообразно использовать балльную шкалу, включающую комплексную оценку жалоб, сократительной деятельности матки (по данным наружной гистерографии), состояния шейки матки и результатов молозивного теста, ориентируясь на суммарный балл (13 баллов).