Течение бронхиальной астмы в зависимости от полиморфизма гена ADRB2 Arg16Gly

Актуальность темы

.

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных заболеваний с постоянно растущим уровнем заболеваемости. Затраты на лечение БА и временная' нетрудоспособность, вызванная заболеванием, наносят ощутимый экономический ущерб.

Б, А является болезнью цивилизации: наибольшие темпы роста заболеваемости наблюдаются в экономически развитых странах мира. В целом в мире страдает БА около 300 миллионов людей [6]. Сегодня ведущая роль в развитии заболевания отводится хроническому воспалению воздухоносных путей. БА — это мультифакториальное заболевание. Для развертывания фенотипа заболевания необходимо наличие генетической предрасположенности и воздействие неблагоприятных факторов среды. Это полигенное заболевание со сложным типом наследования. Наследственная природа заболевания была отмечена еще в прошлые века и доказана в XX веке семейными и близнецовыми исследованиями [44]. В течение последних десяти лет достигнуты большие успехи в выявлении генов предрасположенности к бронхиальной астме [44, 51]. С помощью кандидатного и позиционного клонирования были обнаружены участки генома человека, сочетающиеся с повышенной частотой развития БА, а затем картированы гены и полиморфные варианты генов, предрасполагающие к заболеванию [26, 44, 72, 81, 110].

В настоящее время выявлен ряд генов, вовлеченных в патогенез астмы, существующих в различных аллельных вариантах, (однонуклеотидные полиморфизмы) и предрасполагающих к БА. Выявление генов предрасположенности может способствовать проведению целенаправленной первичной профилактики у подверженных лиц.

В последние годы для определения однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) широко применяются молекулярно-генетические методы, среди которых одним из распространенных является метод полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) в сочетании с полимеразной цепной реакцией (ПЦР).

Ген бета-2-адренорецептора (.ADRB2) является одним из генов с установленным влиянием на течение БА. Ген Р2-адренорецептора (ADRB2) имеет три клинически значимых полиморфизма с доказанной ассоциацией с различными фенотипами бронхиальной астмы [70, 110, 111]. Известна ассоциация полиморфизма ArgloGly с ночной астмой [110], влияние его на ответ лечения ингаляционными р2-адреномиметиками [70]. Предполагается, что аллель Gly 16 может быть неравномерно распределен среди больных Б, А с разной степенью тяжести течения заболевания [68]. Наиболее распространенными являются полиморфизм 46-го нуклеотида (кодон 16 аминокислоты, Argl6Gly) и 79-го (27-ой кодон, Gln27Glu). Некоторые аллели гена ADRB2 приводят к появлению модификаций рецептора с различными функциональными особенностями.

Принимая во внимание значительное разнообразие клинического проявления БА, представляет интерес сравнительное генетико-клиническое изучение БА.

Цель исследования.

Изучить клинические особенности течения бронхиальной астмы в зависимости от полиморфизма Arg 16Gly гена ADRB2.

Задачи исследования.

1. Проанализировать аллельно-частотную распространенность полиморфизма Arg 16Gly гена ADRB2 русской популяции г. Москвы.

2. Оценить зависимость заболеваемости бронхиальной астмой от полиморфизма Arg 16Gly гена ADRB2.

3. Изучить зависимость степени тяжести бронхиальной астмы от полиморфизма Arg 16Gly.

4. Изучить зависимость частоты приступов затрудненного дыхания и полиморфизма ArgloGly гена ADRB2.

5. Изучить взаимосвязь между результатами бронходилятационной пробы с сальбутамолом и полиморфизмом ArgloGly гена ADRB2.

6. Изучить связь полиморфизма ArgloGly гена ADRB2 с показателями функции внешнего дыхания.

7. Изучить ассоциацию полиморфизма ArgloGly гена ADRB2 с развитием легочного сердца у больных бронхиальной астмой.

В отечественной литературе до сих пор ощущается недостаток информации, касающейся клинико-генетических особенностей бронхиальной астмы. Большинство исследований генетики бронхиальной астмы были проведены за рубежом (США, Франция, Великобритания, Япония, Скандинавские страны). Известно, что генетические черты имеют популяционные особенности. Так, обнаружено, что в различных этнических группах частота аллеля Arglo гена ADRB2 различается [57]. Данных о распространенности аллеля Arglo TQua. ADRB2 в московском регионе нет.

По данным зарубежной литературы полиморфизм ArgloGly ассоциирован с различной степенью тяжести течения БА, с ночной астмой, изменением показателей ФВД [12o, 127].

За рубежом было проведено несколько исследований, касающихся влияния полиморфизма ArgloGly гена ADRB2 на сердечно-сосудистую систему [02, 70, 103, 135]. По данным исследований существует ассоциация различных полиморфных форм Р2-адренорецептора с развитием гипертонической болезни [103], ответом на терапию ингибиторами АПФ [62], риском развития инфаркта миокарда [135] и особенностями реагирования на адренергическую стимуляцию [70]. Однако нет данных о гипертрофии правых отделов сердца при Б, А в зависимости от полиморфизма ArgloGly гена ADRB2.

Научная новизна и практическая значимость работы.

Впервые определены частоты аллелей полиморфизма ArgloGly гена ADRB2 в русской популяции г. Москвы. Показано отсутствие зависимости заболеваемости бронхиальной астмой от полиморфизма ArgloGly. Выявлена зависимость особенностей клинической картины заболевания от полиморфизма. Arg 16Gly гена ADRB2.

Установлено, что полиморфизм ArgloGly связан с изменением показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Показано, что больные БА, гомозиготные по аллелю Glyl6 (Glyl6/Glyl6), отличаются более низкими значениями показателей ФВД по сравнению с гетерозиготными больными БА (Argl6/Glyl6).

Установлено, что частота приступов затрудненного дыхания при БА, чаще встречается у больных Б, А с генотипом GG по сравнению с больными Б, А с генотипом AG.

Выявлено, что эффект бета-миметиков короткого действия (при проведении бронходилятационной пробы) более выражен у больных БА с генотипом Argl6/Glyl6, по сравнению с больными Б, А с генотипом Glyl6/Glyl6.

Установлено, что полиморфизм ArgloGly ассоциирован с различной степенью проявления ЭКГ-признаков гипертрофии правых отделов сердца у больных, страдающих бронхиальной астмой в течение длительного времени (от 10 до 15 лет).

С практической точки зрения, полученные данные позволяют использовать определение генотипа по полиморфизму ArgloGly гена ADRB2 для прогнозирования течения бронхиальной астмы и назначения терапии с учетом особенностей, связанных с генотипом. Использованный в работе метод получения ДНК позволяет достаточно широко использовать определение полиморфизма Arg 16Gly гена ADRB2.

Положения, выносимые на защиту.

1. Заболеваемость бронхиальной астмой в общей популяции не ассоциирована с аллелями полиморфизма А^1601у гена АВЯВ2, однако выявлена зависимость тяжести течения болезни от полиморфизма Аг§ 1601у гена АОЯВ2.

2. Степень тяжести течения бронхиальной астмы коррелирует с аллелями полиморфизма гена А1ЖВ2 А^1601у, а именно, аллель 01у16 чаще встречается у больных со средней и тяжелой степенями тяжести течения болезни.

3. Частота приступов затрудненного дыхания коррелирует с аллелями полиморфизма гена АВЕВ2 А^16С1у, а именно, у больных бронхиальной астмой гомозиготных по аллелю 01у16 частота приступов затрудненного дыхания больше чем у гетерозигот.

4. Показатели функции внешнего дыхания находятся во взаимосвязи с аллелями полиморфизма гена АОКВ2 А^16С1у, а именно, аллель 01у16 ассоциирован с пониженными показателями функции внешнего дыхания.

5. Результаты бронходилятационной пробы с сальбутамолом коррелируют с аллелями полиморфизма гена АОЯВ2 А^1601у, а именно, аллель в1у16 ассоциирован с пониженным ответом на бронходилятационную пробу с сальбутамолом.

6. Количество ЭКГ признаков гипертрофии правых отделов сердца находится во взаимосвязи с аллелями полиморфизма гена АОЛВ2 Аг§ 1601у. Аллель 61у16 ассоциирован с большим количеством ЭКГ признаков гипертрофии правых отделов сердца.

Результаты исследования позволяют рекомендовать использование генотипирования по полиморфизму Ал^1601у гена А]ЭКВ2 для прогнозирования тяжести течения заболевания у больных БА: у больных БА с генотипом 01у-01 у.е.сть склонность к более тяжелому течению заболевания.

В связи с различием эффекта сальбутамола у больных с генотипами А^16Л31у16 и &у16/С1у16 (эффект более низкий у больных с генотипом 0у6Юу6) рекомендуется у последних более раннее назначение адекватной ингаляционной ГКС терапии и назначение пероральных бета-миметиков продленного действия вместо ингаляционных бета-миметиков короткого действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.