Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также одной из наиболее частых причин госпитализаций. Так, в США от 5 до 10% всех госпитализаций связано с ХСН. А в Европе ХСН является прямой или косвенной причиной до 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет. Распространенность ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает. По самым оптимистическим расчетам к 2010 году абсолютный прирост числа больных ХСН (корригированный по возрасту) превысит 20% [Беленков Ю.Н., 2006].

Последнее десятилетие ознаменовалось кардинальными изменениями во взглядах на патогенез хронической сердечной недостаточности. Лауреатами Нобелевской премии 1998 года в области медицины Ф. Мурадом, Р. Фуршготом и Л. Игнарро была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований — исследование роли эндотелия в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции. Последующие исследования доказали, что эндотелий — это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность. Эндотелиальные клетки участвуют в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей [Бахтия-ров Р.З., 2004; Балковая Л. Б., 1999].

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки [Агеев, Ф.Т. 2004].

Одним из главных вазоконстрикторных факторов, вырабатываемых эндотелием является эндотелии-1, который был открыт около 10 лет назад как эндотелиевый фактор с высокой вазомоторной активностью [Yanagasawa М., et al. 1998] эндотелии-1 стал объектом огромного числа исследований. Сегодня эндотелии-1 рассматривается как маркер и предиктор тяжести и исхода острых и хронических форм ИБС, легочной и системной гипертензии, атеросклеротических повреждений сосудов, патологии печени, диабета и др. [Monge J.C. 1998], чем в значительной мере может быть объяснен практический интерес определения содержания пептида в крови и тканях и исследования активности ферментов его метаболизма. Однако диагностическая значимость уровня эндотелина-1 при ХСН неишемиче-ской этиологии на настоящий момент не установлена.

Тот факт, что подтипы эндотелиновых рецепторов обнаруживаются во многих тканях и в различной плотности, может объяснить широкую вариабельность эффектов, связанных с регулирующей или патогенетической функцией эндотели-нов.

Содержание эндотелина-1 в плазме крови соответствует прогнозу годичной смертности при инфаркте миокарда, являясь в этом случае показателем более достоверным, чем содержание норадреналина, предсердного натрийуретического пептида (ANP) или показателя эхокардиограммы [Monge J.C. et al., 1998]. Содержание в крови предшественника эндотелина-1 выявило четкие корреляции с показателями сократительной активности левого желудочка, оцениваемой по величине сердечного выброса и конечного диастолического давления у пациентов с ишеми-ческой болезнью [Haug С., 1998]. Исследования у больных с патологией сердца показали, что уровень эндотелина-1 и его предшественника в лучшей степени коррелируют с измененными показателями гемодинамики (традиционные и эхо-графические измерения в покое и после физической нагрузки), чем с величинами тромбоксана, простагландинов, цитокинов и др. [Spinarova L. et al., 1998].

Количество эндотелин-ассоциированных патологических состояний объясняется только одним обстоятельством — эндотелии-1 является одним из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия, морфологически сопряженного с кровью, с одной стороны, и с мышечной стенкой сосудов, с другой.

Современная терапевтическая стратегия в отношении коронарной патологии фокусируется на удержании или восстановлении равновесия вазодилатирую-щих и вазоконстрикторных эндотелиальных факторов [Ruschitzka F.T. et al., 1997].

Речь идет, таким образом, о целостной системе ауто-/паракринной регуляции, связанной с биосинтезом эндотелина-1 при развитии хронической сердечной недостаточности различной этиологии.

В последние годы активно обсуждается роль эндотелия легочных сосудов при развитии легочной гипертензии различного генеза [Кароли H.A. и др., 2005]. В настоящее время отсутствуют данные о нарушении функции эндотелия при хронических обструктивных заболеваниях легких, их взаимосвязи с показателями легочной гемодинамики, в то время как при этих заболеваниях складываются «благоприятные» условия для развития эндотелиальной дисфункции, а именногипоксия, повышение содержания различных биологически активных веществ, включая цитокины, лейкотриены и др.

Легкие собирают венозную кровь всего организма, в которой содержатся биологически активные вещества, гормоны, продукты метаболизма, многие из которых обладают вазоактивными свойствами, благодаря чему поддерживается оптимальный тонус легочных сосудов и регулируется уровень этих веществ в артериальном русле. Нарушение «нереспираторных» функций легких, вероятно, является ключевым моментом в развитии легочной гипертензии [Чазова И.Е., 2000], которая значительно утяжеляет течение хронического легочного сердца при ХОБЛ [GOLD, 2003]. Увеличение экспрессии эндотелина-1 коррелирует со средним давлением в легочной артерии и напряжением кислорода крови [Humbert М. et al., 2004].

Однако остается невыясненным, является ли повышение концентрации эндотелина-1 патогенетическим механизмом развития ЛГ или повышение содержания эндотелина-1 вторично по отношению к другим патогенетическим механизмам [Barst R. et al. 2004].

В тоже время малоизученной является проблема дисфункции эндотелия и ее коррекции при хронических диффузных заболеваниях печени, хотя многими исследователями нарушение функционирования эндотелия рассматривается как одно из ведущих звеньев патогенеза портальной гипертензии, развития гипердинамического типа кровообращения при циррозах печени с асцитом [Moller et al., 2006; Helmy A. et al., 2001].

Показано, что уровни эндотелина-1 положительно коррелировали с уровнем портального давления, функциональным состоянием сердца, и обратно пропорционально с объемом циркулирующей крови [Gerbes A.L. et al., 1995]. Данные результаты согласуются с гипотезой о том, что эндотелии-1 связан с развитием и сохранением портальной гипертензии. Увеличенные печеночные венозные концентрации эндотелина-1 дают возможность предполагать, что печень — место синтеза эндотелина-1 и что его уровни увеличены в ткани печени при циррозе и коррелируют с серьезностью заболевания [Punzani M. et al. 1996]. Однако, механизмы, приводящие к увеличенному синтезу эндотелина-1 при циррозе печени по настоящее время до конца неизвестны, что связано с противоречивыми данными о роли эндотоксинов, объема циркулирующей крови или регионарной гипоксии в развитии портальной гипертензии и системной эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, на рубеже XX века доказано, что в патогенезе хронической сердечной недостаточности особое место занимает эндотелиальная дисфункция. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН ишемической и неишемической этиологии могут быть сходными и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой, дисбалансом в выработке эндотелиоцитами вазодилатирующих и вазоконстрикторных веществ, гиперактивацией РААС, симпатико-адреналовой и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы.

Мало изучен вопрос о возможности применения адекватных медикаментозных средств для коррекции дисфункции эндотелия и сопутствующих гемодина-мических нарушений. В настоящее время отсутствуют рекомендации для рационалыюго выбора средств медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия при ХСН. Не изучены плейотропные эффекты вазодилататоров (иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторов) на состояние эндотелия при ХСН неише-мической этиологии.

Таким образом, раннее выявление дисфункции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии — актуальная задача современной практической медицины, осуществление которой необходимо в плане поиска методов ранней неинвазивной диагностики и медикаментозной коррекции патогенетических факторов ХСН, оказывающих существенное влияние на тяжесть состояния больных и прогноз. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель исследования: изучить плазменный уровень эндотелина-1, механизмы формирования и коррекции эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности у больных ХОБЛ с хроническим легочным сердцем и пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией на основании данных клинического, ультрасонографического обследования пациентов. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической и неишемической этиологии и сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1.

2. Сравнить параметры внутрисердечной, легочной и портальной гемодинамики у больных с ХСН с тяжестью дисфункции эндотелия и плазменным уровнем эндотелина-1.

3. Оценить эффективность использования ингибиторов АПФ, (З-блокаторов и антагонистов кальция для коррекции дисфункции эндотелия при хронической сердечной недостаточности неишемической этиологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые с использованием системного подхода оценены параметры внутрисердечной, легочной и портальной гемодинамики и их изменения по мере про-грессирования заболевания у пациентов с хронической сердечной недостаточноста ишемической и неишемической этиологии.

Впервые проведен анализ нарушений функции эндотелия и содержания эн-дотелина-1 в плазме больных с ХСН различной этиологии. Также впервые проведено исследование влияния пролонгированных антагонистов кальция (дилтиазем) и ингибиторов АПФ (лизиноприл) на легочную гемодинамику, сократительную способность ПЖ и ЛЖ, диастолическую функцию ПЖ и ЛЖ сердца и эндотели-альную дисфункцию у больных ХОБЛ на фоне базисной терапии.

Выполнение работы позволило получить новую информацию о путях коррекции легочной гипертензии, нарушений кардиогемодинамики и эндотелиальной дисфункции у больных с циррозом печени с помощью селективных бета-блокаторов (бисопролол) и ингибиторов АПФ (лизиноприл) на фоне базисной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

В клинической и амбулаторной практике у больных с ХОБЛ, хронических диффузных заболеваниях печени необходима комплексная оценка показателей легочной гемодинамики, систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ с обязательным использованием эхокардиографического и допплеркардиографического исследования для раннего выявления хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии. Выявление эндотелиальной дисфункции по результатам простой, доступной манжеточной пробы должно использоваться как наиболее ранний диагностический критерий хронической сердечной недостаточности и легочной гипертензии.

С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, легочной гипертензии у больных ХОБЛ на фоне базисной терапии необходимо применение иАПФ (лизиноприл) и пролонгированных антагонистов кальция (дилтиазем). Терапия селективными бе-та-блокаторами (бисопролол) и иАПФ (лизиноприл) у больных с циррозом печени улучшает показатели портальной, внутрисердечной гемодинамики и эндотелиальной функции.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ.

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе областной клинической больницы г. Курска, в амбулаторной и клинической практике лечебных учреждений Курской и Орловской области. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 7 в центральной печати, 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, оформлены 4 рацпредложения, получено положительной решение ФИПС РФ на изобретение. Результаты проведенных исследований излагаются в курсах лекций по пульмонологии, внутренним болезням и функциональной диагностике на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на конференциях с международным участием (Курск, 2005), в виде стендового доклада «Гемодинамика малого круга кровообращения и особенности терапии у больных с сердечной недостаточностью при сочетании ИБС и ХОБЛ» на конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2005), на 70-й итоговой конференции КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (г. Курск, 2005), на заседании Курского научного общества терапевтов, пульмонологов (Курск, 2004, 2005 и 2006 гг.). ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 150 стр. машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 187 литературных источника, в том числе 38 отечественных и 149 зарубежных. Работа иллюстрирована 43 таблицами, 15 рисунками.

Выводы.

1. У больных ХОБЛ при развитии ХЛС нарушение функции эндотелия выявлено у 78,4% больных. При развитии гипоксического ремоделирования миокарда преимущественно нарушена структура диастолы левого и правого желудочка сердца, а появление систолической дисфункции желудочков сердца ассоциировано с прогрессирующим увеличением СрДЛА до 29,3±4,5 мм.рт.ст.

2. При терминальном циррозе печени с портальной гипертензией эндотелиаль-ная дисфункция зарегистрирована у 60% пациентов. Преобладающим вариантом сердечной недостаточности у больных с циррозом печени является диастолическая дисфункция сердца на фоне перегрузки объемом, высокого сердечного выброса с сохранением ФВ ЛЖ на уровне 52±12%.

3. При развитии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии тяжелая систоло-диастолическая дисфункция миокарда сопровождается системной дисфункцией эндотелия у 84% больных.

4. Активация эндотелия с повышением уровня эндотелина-1 в плазме с системным нарушением вазодилатирующей реакции артерий наблюдаются как при ИБС с постинфарктным кардиосклерозом, так и у больных ХОБЛ с легочным сердцем и при циррозах печени при развитии легочной и портальной гипертензий. «.

5. На фоне базисного лечения ХОБЛ курсовая терапия пролонгированным антагонистом кальция дилтиаземом и ингибитором АПФ лизиноприлом способствует более эффективной коррекции эндотелиальной дисфункции и легочной гипертен-зии, что предотвращает прогрессирование хронического легочного сердца.

6. Курсовое применение селективного (3-блокатора бисопролола и ингибитора АПФ лизиноприла на фоне средств базисной терапии у больных с циррозом печени приводит к улучшению портальной и центральной гемодинамики и нормализации вазодилатирующей функции эндотелия.

Практические рекомендации.

1. Допплерэхокардиографическое исследование систолической и диастоли-ческой функции желудочков сердца рекомендуется использовать для определения состояния миокарда и степени легочной гипертензии у больных ХОБЛ с ХЛС и ЦП с портальной гипертензией, а также при постинфарктном ремоделировании у больных ИБС для ранней диагностики сердечной недостаточности.

2. В качестве раннего предиктора тяжести системных венозных гипертензий (легочной и портальной) у пациентов с ХСН неишемической этиологии рекомендуется выявлять дисфункцию эндотелия с помощью простого, доступного и информативного метода — пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии.

3. У больных ХОБЛ с гипоксическим ремоделированием миокарда необходимо в дополнение к базисной терапии использовать ингибитор АПФ (лизиноприл в дозе 5−10 мг/сут) или антагонист кальция пролонгированного действия (дилтиа-зем в дозе 180 мг/сут), которые эффективно корригируют эндотелиальную дисфункцию, легочную и центральную гемодинамику.

4. При циррозе печени с портальной гипертензией для коррекции диастоли-ческой дисфункции миокарда, эндотелиальной дисфункции необходимо длительно использовать лечение неметаболизирующим ингибитором АПФ (лизиноприл 5−10 мг/сут) и селективным p-блокатором (бисопролол 5 мг/сут), которые уменьшают проявления портальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности и нормализуют вазодилатирующую функцию эндотелия.