Эффективность неоадъювантной химиотерапии при хирургическом лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого IIIa/IIIb стадии

В настоящее время в большинстве экономически развитых стран мира рак легкого является основной причиной смерти среди онкологических больных, достигая 32% общей летальности от злокачественных новообразований, причем этот показатель продолжает неуклонно расти как среди мужчин, так и среди женщин.

В Российской Федерации ежегодно выявляется 63 000 новых случаев рака легкого, при этом в год от него умирает свыше 58 000 человек. На сегодняшний день эффективно решить проблему ранней диагностики рака легкого по разным причинам не представляется возможным, что приводит к тому, что только 1/3 пациентов поступает в специализированные лечебные учреждения в I-II стадиях заболевания, а общий прогноз пятилетней выживаемости сохраняется на уровне не более 20%.

Хирургическое вмешательство по-прежнему остается стандартом и основным этапом радикального лечения HMPJI. Однако, пятилетняя выживаемость больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого после хирургического лечения составляет лишь 10−15% [Бисенков Л.Н., 1998; Харчгнко В. П., 1999; Трахтенберг А. Х., 2000; Давыдов М. И., 2001; Вагнер Р. И., 2008]. В связи с этим для увеличения показателей выживаемости, очевидным является использование комплексных и комбинированных методов лечения: системного химиотерапевтического лечения и ДЛТ. В качестве дополнительного аргумента для обоснования необходимости проведения неоадьювантного системного лечения при HMPJI, могут служить публикации, посвященные обнаружению отдаленных метастазов у пациентов, умерших от осложнений «радикальных» операций (18−23% случаев) [Трахтенберг А.X., 2003].

Исследования, проведенные в последнее время в ряде ведущих онкологических клиник мира, посвященные проблеме эффективности неоадъювантной химиотерапии HMPJI зачастую противоречивы и не подлежат однозначной трактовке. Так, например, в результате проведенного во Франции исследования эффективности неоадыовантной химиотерапии хоть и не удалось добиться улучшения общей выживаемости (за исключением IB и II стадий), однако было отмечено увеличение показателей безрецидивной выживаемости и снижение риска возникновения отдаленных метастазов [Depierre А., 2002]. Весьма показательно то, что рандомизированные исследования Bimodality Lung Oncology Team (II фаза) и South-West Oncology Group 9900 (III фаза), посвященные изучению эффективности неоадьювантной химиотерапии в сравнении с группой больных, получавших только хирургическое лечение, были досрочно прекращены по этическим соображениям, ввиду явного преимущества использования предоперационной химиотерапии [Hansen Н.Н., 2004; Pisters KM., 2005]. Тем не менее, следует признать, что значительное число исследований, в которых эффективность неоадьювантной химиотерапии доказать не удалось, не позволяет однозначно рекомендовать ее в качестве стандарта лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

В то же время все крупнейшие онкологические организации мира (ASCO, ESMO, EORTC) в последние годы признают, что в прошлом уделялось недостаточное внимание возможности использования неоадьювантного лечения операбельного HMPJI, особенно по сравнению с опухолями других локализаций и отмечают необходимость активизировать усилия онкологического сообщества в этом направлении. Большое число проводящихся в настоящее время или запланированных исследований, посвященных проблеме неоадьвантного лечения HMPJI с использованием современных противоопухолевых препаратов (паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, ифосфамид, ге’мцитабин, таксаны, иринотекан, гемцитабин и др.), в ближайшем будущем, вероятно, дадут ответы на многие, остающиеся нерешенными вопросы.

Таким образом, неудовлетворительные результаты только хирургического лечения операбельного HMPJI, связанные как с местным рецидивированием, так и с появлением отдаленных метастазов и отсутствие заметного прогресса на этом пути в последние годы все острее ставят вопрос о целесообразности внедрения различных методов комплексного лечения, среди которых, как предполагается, важнейшее место будет принадлежать современной неоадъювантной химиотерапии.

Цель исследования: повысить эффективность лечения операбельных больных местно-распространенным*. немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии с помощью неоадьювантной химиотерапии. I.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Проанализировать клинический ответ и лечебный патоморфоз опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

2. Оценить токсичность неоадъювантной’химиотерапии и качество жизни больных на фоне лечения.

3. Разработать систему эндоскопического' контроля эффективности, неоадъювантной химиотерапии и определения границ опухолевой инфильтрации, при центральных формах рака легкого для уточнения границ резекции бронхов и/или трахеи.

4. Исследовать эффективность неоадъювантной химиотерапии, с учетом молекулярно-генетических особенностей немелкоклеточного рака легкого.

5. Оценить радикальность, оперативных вмешательств и возможность выполнения реконструктивно-пластических операций после неоадъювантной химиотерапии.

6. Проанализировать непосредственные результаты хирургического лечения в группах исследования.

7. Изучить отдаленные результаты комплексного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкогоIlla/IIIb стадии при использовании неоадъювантной химиотерапии.

Научная новизна.

Впервые на большом клиническом материале (166 операбельных пациентов с немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии) проведено проспективное исследование эффективности неоадъювантной химиотерапии. Разработана и внедрена в практику методика объективной эндоскопической оценки эффективности проводимого лечения (неоадъювантной химиотерапии) с помощью аутофлуоресцентной фибробронхоскопии со встроенной спектрометрией и определения эндобронхиальных границ опухолевого распространения при центральных формах рака легкого с целью уточнения резектабельности опухоли (патент на изобретение № 2 365 339 от 27.08.2009 г.). Впервые эффективность неоадъювантной химиотерапии оценена с учетом молекулярно-генетических особенностей немелкоклеточного рака легкого и углубленного патоморфологического исследования удаленной опухоли (патоморфоз по Г. А. Лавниковой). Выделены предиктивные и прогностические факторы эффективности неоадъювантной химиотерапии.

Практическая значимость Практическая значимость данного исследования заключается в том, что оно показало, что неоадъювантная химиотерапия, проводимая больным с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, обладает клинически значимой эффективностью, хорошо переносится, увеличивает радикальность оперативных вмешательств, не ухудшая > течение послеоперационного периода, и увеличивает выживаемость пациентов данной категории. В связи с чем, реализация полученных результатов поможет повысить эффективность лечения операбельных больных немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии. Разработанный эндоскопический метод определения, эндобронхиальных границ опухоли, так же позволяет повысить радикальность оперативных вмешательств при центральных формах рака легкого.

Положения, выносимые на защиту.

1. Предоперационная химиотерапия при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого является достаточно эффективным методом лечения.

2. Неоадъювантная химиотерапия способствует увеличению радикальности и возможности выполнения реконструктивно-пластических оперативных вмешательств.

3. Неоадъювантная химиотерапия удовлетворительно переносится и не ухудшает качество жизни пациентов.

4. Флуоресцентная фибробронхоскопия со спектрометрией является объективным комбинированным методом контроля эффективности лечения и определения границ эндобронхиального распространения опухоли при центральных формах немелкоклеточного рака легкого.

Внедрение результатов исследования Разработанные принципы диагностики и лечения больных с местно-распространенными формами немелкоклеточного рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии внедрены в практику работы торакального хирургического отделения и отделения биотерапии опухолей и трансплантации костного мозга ФГУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий», в отделении торакальной хирургии и в химиотерапевтическом отделении Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера.

Апробация работы Результаты работы доложены на VII научно-практической конференции Северо-Западного федерального округа Российского респираторного общества (научная секция «Торакальная хирургия»), СПб, 2009; на 472 заседании научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 2009; на III международном молодежном медицинском конгрессе, СПб, 2009.

Публикация результатов работы По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в отечественных научных изданиях, из них 5 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение: «Способ комбинированного эндоскопического контроля эффективности лечения злокачественных опухолей трахеи и/или бронхов» № 2 365 339 от 27.08.2009 г.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Текст иллюстрирован 31 таблицей и 73 рисунками. В библиографическом указателе приведены наименования 211 работ, в том числе 44 отечественных и 167 иностранных авторов.

Выводы.

1. Неоадъювантная химиотерапия, проводимая больным ШаЛПЬ стадией немелкоклеточного рака легкого, обладает клинически значимой эффективностью: позволяет у 36,1% достигнуть объективного эффекта (CI 95% 29,1−43,5%) и выраженного лечебного патоморфоза опухоли (III-IV степени) в 47,9% (CI 95% 39,8−46,1%) случаев.

2. Неоадъювантная химиотерапия с использованием современных платиносодержащих схем характеризуется предсказуемой. умеренной токсичностью (осложнения 3−4 степени тяжести — 33,7%- CI 95% 39,846,1%) и не ухудшает качество жизни пациентов.

3. Флуоресцентная фибробронхоскопия со спектрометрией является объективным комбинированным методом контроля эффективности лечения (чувствительность — 97,1%- специфичность — 88,3%) и позволяет в 97% случаев точно определить границы эндобронхиального распространения опухоли (р=0,021), что дает возможность адекватно планировать объем радикального оперативного вмешательства у пациентов с центральными формами немелкоклеточного рака легкого.

4. Низкая экспрессия гена ERCC1 в опухоли может рассматриваться как позитивный прогностический фактор отдаленных результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого Illa/IIIb стадии после неоадьювантной химиотерапии (HR=0,84- р=0,054).

5. Применение предоперационной химиотерапии способствует увеличению радикальности оперативных вмешательств на 6,9% (р=0,052) и возможности выполнения реконструктивно-пластических операций на 12,8% (р=0,043).

6. Частота послеоперационных осложнений и летальность при использовании неоадъювантной химиотерапии не отличается от таковых при только хирургическом лечении (р=0,921 и р=Ю, 865, соответственно).

7. Неоадъювантная химиотерапия улучшает отдаленные результаты лечения больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии, повышая 5-летнюю безрецидивную выживаемость — на 8,2% (р=0,0002) и 5-летнюю общую выживаемость на 7,8% (р=0,012).