Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Математические модели прогноза и молекулярный дизайн биологически активных аналогов простагландинов

Диссертация: Математические модели прогноза и молекулярный дизайн биологически активных аналогов простагландинов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Синтез и биологические испытания аналогов ПГ представляет собой трудоёмкую задачу. Имея ввиду то обстоятельство, что природные ПГ участвуют практически во всех процессах жизнедеятельности организма, реализация принципа селективности предполагает исчерпывающее изучение всех сторон потенциального взаимодействия аналогов ПГ с организмом. Сложность данной проблемы совершенно ясна. Современные… Читать ещё >

Содержание

  • 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Исследование зависимости между структурой и свойствами химических соединений
      • 1. 1. 1. Предпосылки и возможности молекулярного дизайна и прогноза химических соединений с заданными свойствами
      • 1. 1. 2. Компьютерные системы и вычислительные методы выявления связи между строением и свойствами химических соединении
      • 1. 1. 3. Анализ зависимостей между строением и свойствами в ряду структурных аналогов простагландинов
    • 1. 2. Простагландины в ряду биологически активных веществ. Некоторые биологические и химические свойства простагландинов
      • 1. 2. 1. Химическая характеристика простагландинов
      • 1. 2. 2. Главные механизмы действия простагландинов
      • 1. 2. 3. Особенности строения простагландиновых рецепторов
    • 1. 3. Механизмы биосинтеза простагландинов. Метаболизм простагландинов и их аналогов
      • 1. 3. 1. Биосинтез простагландинов
      • 1. 3. 2. Метаболизм простагландинов и их аналогов
    • 1. 4. Биологическое и физиологическое действие простагландинов
      • 1. 4. 1. Биологическое действие простагландинов
      • 1. 4. 2. Физиологическое действие простагландинов

Математические модели прогноза и молекулярный дизайн биологически активных аналогов простагландинов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность работы. Интерес к проблеме простагландинов (ПГ) химиков, биохимиков, фармакологов связан с высокой биологической активностью этих соединений, их прямым или опосредованным участием во многих физиологических процессах [1−3]. ПГ являются гидроксилированными продуктами превращения в организме полиненасыщенных жирных кислот: эк-затриеновой, экзатетраеновой и экзапентаеновой, отличающихся степенью ненасыщенности. Молекулы простагландинов состоят из двадцати атомов углерода и включают циклопентановое кольцо [4].

Существуют природные и синтетические ПГ. С клинической точки зрения все природные ПГ имеют следующие основные недостатки: быстрый метаболизм (ПГ легко теряют активность под влиянием специфических ферментов) и, следовательно, кратковременность действияхимическая нестабильностьдороговизнаисключительно широкий спектр фармакологического действия, обуславливающий обилие побочных эффектов при терапевтическом введении ПГ-содержащих препаратов [5]. В последнее время в медицине широко используются синтетические аналоги ПГ — вещества, сохраняющие свойства природных ПГ, но обладающие лучшей избирательностью действия, более высокими физиологической активностью и метаболической устойчивостью, что переводит их из разряда локально действующих биологических регуляторов в агенты, циркулирующие по всему организму [6]. Однако существующие препараты на основе синтетических ПГ тоже не лишены ряда побочных эффектов.

Область синтетической химии ПГ быстро развивается. Стимулирование родов, прерывание беременности, лечение бронхиальной астмы и сердечнососудистых заболеваний — вот далеко не полный перечень клинических показаний для применения ПГ. Огромную потребность в ПГ испытывает промышленное животноводство, где новые препараты используются для ускорения селекции сельскохозяйственных животных, для синхронизации половых циклов, для регулирования времени появления приплода [3].

Однако отечественные арсеналы лекарственных ПГ-препаратов на фоне списка препаратов, выпускаемых инофирмами и широко внедрённых в мировую клинику, а также сельское хозяйство, выглядят очень скромными [2]. В связи с этим задача создания новых высокоэффективных лекарственных ПГ-препаратов с селективным действием и минимальными побочными эффектами по-прежнему остается значимой и актуальной. Важным аспектом является поиск ПГ-содержащих препаратов для регулирования процессов развития беременности как у человека, так и у животных (утеротоническая активность), с противовоспалительным, противоязвенным и другими фармакологическими эффектами.

Синтез и биологические испытания аналогов ПГ представляет собой трудоёмкую задачу [2]. Имея ввиду то обстоятельство, что природные ПГ участвуют практически во всех процессах жизнедеятельности организма, реализация принципа селективности предполагает исчерпывающее изучение всех сторон потенциального взаимодействия аналогов ПГ с организмом. Сложность данной проблемы совершенно ясна. Современные требования к доклиническому исследованию токсичности и побочных эффектов включает проведение множества экспериментов по оценке состояния внутренних органов и поведения лабораторных животных, которым исследуемый препарат вводят в течение более длительного периода по сравнению с ожидаемой продолжительностью терапии. Стоимость выявления одного активного препарата, которая отражает синтез и биологические исследования примерно 4−100 тыс. соединений на один препарат, составляет десятки миллионов долларов. При этом вероятность проявления сопутствующих нежелательных эффектов даже в случаях применения известных препаратов весьма высока.

Очевидно, что сокращение объёма синтезируемых «впустую» соединений даже в 2−3 раза, позволит уменьшить затраты на синтез и биологические испытания новых соединений, существенно ускорить поиск оптимальных, наиболее эффективных и безопасных соединений для целенаправленного синтеза, расширить сферу возможных ценных прикладных свойств и уменьшить риск от позднего выявления вредных воздействий применения новых препаратов. Для этого желательно выявить как можно более широкий спектр свойств ещё на стадиях выбора структур для синтеза и испытаний.

За последние годы при выборе структур для целенаправленного синтеза значительное распространение получили подходы, основанные на математических моделях, устанавливающих связь между структурой молекул и биологическим действием, которые реализуются с помощью компьютерных систем прогнозирования активности соединений. Они позволяют получать представления о механизмах биологически важных химических реакций, надежно прогнозировать возможную направленность и эффективность как физико-химических свойств, так и биологической активности новых, еще не синтезированных или синтезированных, но не испытанных на биологическое действие, соединений, проводить молекулярный дизайн структур с заданными свойствами и на этой основе давать рекомендации химикам-синтетикам [7]. Поэтому несомненный интерес представляет вопрос изучения связи «структура — свойства» (ССС).

С учетом выше изложенного сформулированы основная цель и задачи исследований.

Цель работы. Создание математических моделей прогноза, молекулярный дизайн и прогноз аналогов простаглацдинов с противоязвенной и утеротонической активностью на основе анализа связи их строения и фармакологического действия. В соответствии с целью исследования были поставлены и решены следующие задачи:

1. Выявление структурно-функциональных характеристик, оказывающих влияние на проявление противоязвенной (ПА) и утеротонической (УА) активности.

2. Формирование, анализ и апробация моделей распознавания и прогноза.

3. Выбор расчётных базовых структур как основы для молекулярного дизайна, определение направлений химической модификации, молекулярный дизайн и прогноз потенциально перспективных соединений с ПАиУА.

Научная новизна. Впервые выявлены теоретические закономерности, связывающие строение синтетических аналогов ПГ с их ПА и УА, заключающиеся в том, что: определены структурно-функциональные характеристики молекул простагландинов, оказывающие влияние на проявление ПА и УА (как для каждого вида активности отдельно, так и в комплексе): а) выраженное положительное влияние на ПА оказывают следующие группы: С=0-(СН2)п, С=0−0, S4-(CH2)n (при п>4) — на УА: <�Э-С=С-С=С, О, О-С=С, CH2semCH-Slотрицательными признаками для ПА являются С-С-СН-S1, С=0-СН2гет-СН2> CH-S1, для УА — СН3, CH^CH^io-CH, (СЩ 4A (rCH-Sl. б) одновременное положительное влияние на проявление ПА и УА оказывают следующие фрагменты: сера и фрагменты её содержащиеО, Ph, O-Ph, 0-СН2гет> CH2zem-0-Ph- 2,3,4-зам. циклопенгпанон, 2,3,4-зам. циклопентанон-С=С, S4−2,3,4−3om. циклопентанон, ОН-2,3,4-зам. циклопентанон-84. Отрицательное влияние на проявление как УА, так и ПА имеют фрагменты СН3-(СЩ4.10, CH2-S4- 2,3-зам. циклопентанон как отдельно, так и в совокупности с фрагментами СН2гет> С=С, СН-(С=С), S4, CH2-S4. Разнонаправленное воздействие на два вида активности оказывают 2,3-зам. циклопентанон в совокупности с фрагментом СН2гет-(С=С) — большинство сложных кислородсодержащих фрагментов', стерический параметр S4 как отдельно, так и в совокупности с СД (С=0)-СН, ОН-2,3-зам. циклопентанон.

— сформированы математические модели распознавания и прогноза аналогов ПГ с ПА и УА, достоверность их при тестировании на структурах обучения и на экзаменационной серии высокая {соответственно от 85 до 98% и от 72 до 100%).

Впервые определены перспективные направления целенаправленного синтеза новых соединений класса ПГ, которые заключаются в том, что:

— определены расчётные ранги ПА и УА для всех исследуемых соединений;

— выявлены базовые структуры, модификации которых наиболее предпочтительны для целенаправленного синтеза потенциально перспективных аналогов ПГ;

— количественно определены вклады фрагментов каждой из исследованных молекул ПГ в активность и расчётные места их модификации;

— осуществлены молекулярный дизайн и прогноз аналогов ПГ с ПА и УА, результаты которых подтверждаются экспериментальными данными о проявлении ПА несколькими сконструированными соединениями.

Практическая ценность. В результате исследований сформированы модели прогноза ПА и УА, выявлены наиболее перспективные соединения, предпочтительные для модификации, заменяемые и вводимые функциональные группы, что является основой для целенаправленного синтеза новых структур с заданными свойствами. Осуществлён молекулярный дизайн и прогноз аналогов ПГ с ПА и УА.

Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений. Они внедрены и используются в НИТИГ АН РБ. Результаты исследований применяются при целенаправленном синтезе и определении направлений биотестирования перспективных аналогов ПГ с ПА и УА в ИОХ УНЦ РАН, в образовательном процессе в УГНТУ и БГМУ.

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на международных электронных конференциях «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины» (Москва, 2004 — 2005 гг.) — 2-й и 3-й всероссийских научных интернет-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области биои органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2004 — 2005 гг.) — региональной научно-практической конференции «Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности» (Йошкар-Ола, 2005 г.);

IV Всероссийском научно-методическом семинаре «Экологически ориенти рованная учебно-исследовательская и практическая деятельность в совре менном образовании» (СанктПетербург, 2004 г.) и.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

По разнообразию биологической активности ПГ занимают одно из первых мест среди других классов органических соединений. В связи с высокой биологической активностью ПГ уже с момента их открытия, идентификации структуры и синтеза (70-е годы) было положено начало их применению в качестве лекарственных средств [4]. Многие отрасли современной медицины в настоящее время не мыслятся без препаратов на основе природных и синтетических ПГ, из которых наиболее широко в медицине используются последние.

В настоящее время для применения в различных областях медицины рекомендовано более 1,5 десятков синтетических ПГ. Широкое распространение получили такие препараты на основе синтетических ПГ, как енпростил, никопрост, мизопростол, применяющиеся для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатипёрстной кишки. Среди структурных аналогов хорошо зарекомендовали себя ПГ, содержащие арильные заместители, в частности со-арилоксипростагландины, которые нередко сочетают метаболическую стабильность с высокой физиологической активностью и селективностью действия. В эту группу входят сульпростон — высокоэффективный препарат для акушерства и гинекологии, клопростенол и флупростенол — препараты для животноводства и некоторые другие препараты [2].

Область синтетической химии ПГ быстро развивается. ПГ получают биологическим и химическим способами, однако их по-прежнему не хватает: вместе с расширением области применения растет и потребность в них. Сегодня ведется большая работа по созданию новых лекарственных средств на основе простагландинов и простациклинов (бронхолитических, антиагрега-ционных, антигипертензивных, антисклеротических и др.) [3].

Для оптимального поиска фармокологически активных аналогов ПГ важным аспектом является изучение зависимостей, связывающих их строение и действие, что позволяет провести целенаправленный молекулярный дизайн структур простагландинов с заданными характеристиками и прогнозировать их свойства.

116 выводы.

Исследовано влияние строения аналогов простагландинов на фармакологическую активностьопределены структурно-функциональные характеристики молекул простагландинов, оказывающие влияние на проявление противоязвенной и утеротонической активности (как для каждого вида активности отдельно, так и в комплексе) с учётом их принадлежности к различным функциональным группам, в том числе к циклическим системам и стерическим параметрам. Выраженное положительное влияние на противоязвенную активность оказывают группы С~0-(СН^п, С-О-О, S4-(СН^п, на утеротоническую активность — 0-С=С~С=С, 0-С=ССН2гетг CH-S1. Отрицательными признаками для противоязвенной активности являются C-C-CH-S1, С=0-СН2гет'СН2, CH-S1, для утеротонической активности — СН3, СН^СН^^кгСН, (CH^irCHSl. Сформированы математические модели распознавания и прогноза аналогов простагландинов с противоязвенной и утеротонической активностью, достоверность их при тестировании на структурах обучения и на экзаменационной серии высокая (соответственно от 85 до 98% и от 72 до 100%).

На основе сформированных математических моделей определены расчётные ранги противоязвенной и утеротонической активности для более 140 аналогов простагландиноввыявлены базовые структуры, химическая модификация которых наиболее предпочтительна для целенаправленного синтеза потенциально перспективных простагландинов. Наиболее перспективными по противоязвенной активности являются аналоги простагландинов, которые в а-цепи содержат этильный радикал в сложноэфирной группев со-цепи — I6-CH3, 16-ОН группы или диеновый фрагмент. Модификация соединений, содержащих карбоксильную группу в а-цепидиеновые, фенилсодержащие фрагменты, метальные заместители в ю-цепи, неперспективна.

На основе минимаксного критерия теории игр количественно определены вклады фрагментов каждой из исследованных молекул простагландинов в их противоязвенную и утеротоническую активность и расчётные места их модификации, необходимые для молекулярного дизайна и целенаправленного синтеза. При обобщённом анализе выявлено, что основной тенденцией при определении направлений модификации соединений с противоязвенной активностью, являются замены атома водорода в окси-группе (1 место — 25,7%), окси-группы, в том числе при асимметрическом атоме углерода (20%). Выявление этой тенденции даёт возможность, даже не имея полного набора расчётных данных проводить модификации ПГ по указанным направлениям. Осуществлён молекулярный дизайн и прогноз аналогов простагландинов с противоязвенной и утеротонической активностью. Некоторые из конструированных и прогнозированных соединений синтезированы в ИОХ УНЦ РАН. Для двух соединений (К-1 и К-12) противоязвенная активность подтверждается в экспериментедля других соединений установлен приоритет проведения биоиспытаний в соответствии с данными прогноза.

Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений, а также сконструированы потенциально активные структуры.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А. Юдаев, С. А, Афиногенова, А. А. Булатов и др. Биохиия гормонов и гормональной регуляции // М.: Наука — 1976. — 329с.
  2. Г. А. Толстиков, М. С. Мифтахов, Д. Н. Лазарева, Н. Н. Сидоров. Простаг-ландины и их аналоги в репродукции животных и человека. Под ред. В. А. Кулавского. // Уфа: БНЦ Уро АН СССР 1989. — 416с.
  3. С.Д. Варфоломеев. Простагландины новый тип биологических регуляторов. // Соросовский образовательный журнал — 1996. — № 1, С.40−47.
  4. Простагландины. Под ред. И. С. Ажгихина // М.: Медицина 1978. — 416с.- Р. Г. Бороян. Простагландины: взгляд на будущее. // М.: Знание 1983. -96с.
  5. N.A. Nelson, R. С. Kelly and R.A. Johnson. Prostaglandins and the arachido-nic acid cascade. // Chem. Eng. News 1982. — V. 90, P. 30 — 44.
  6. C.B. Нижний, Н. А. Эпштейн. Количественные соотношения «химическая структура-биологическая активность» // Успехи химии. 1978. -47(4) — С. 739 -772.
  7. Computational Materials Design // Т. Saido (ed.). Springer-Verlag 1999. -320p.
  8. B.B. Авидон, Л. А. Лексина. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений. // Научно-техническая информация. Сер. Информационные процессы и системы. 1974. — № 12.-С. 22−25.
  9. Sulea Т., Oprea T.I., Muresan S., Chan S.L. A Different Method for Streric Field Evalution in CoMFA Improves Model Robustness// J.Chem. Inf. Com-put. Sci. 1997. — 37- P. l 162−1170.
  10. M. Karelson. Molecular Descriptors in QSAR/QSPR // New York: Wiley -2000.-P.412.
  11. O.A. Раевский Дискрипторы молекулярной струкутры в компьютерном дизайне биалогически активных веществ. // Успехи химии. 1999. — 68 (6) — С. 555−576.
  12. M.S. Baskin, E.V. Belenikin, Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pel-licciari, N.S. Zefirov// Dokl. Akad. Nauk 2000 — P.347−351.
  13. M.G.B. Drew, J.A. Lumley, N.R. Price. Predicting Ecotoxicology of Organophosphorous Insecticides: Successful Parameter Selection with the Genetic
  14. Function Algorithm. // Journal Quantitative Structure-Activity Relationships.- 1999-V 18 (6)-P. 573−583.
  15. Э. Стьюпер, У. Брюггер, П. Джуре. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Под. ред. Евсеева A.M. //М: Мир 1982. -235с.
  16. A. Stuper, P. Jurs. Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques// J.Amer. Chem. Soc. 1975. — V.97. — № 1 — P. 182−187
  17. V. Poroikov, D. Akimov, E. Shabelnikova, D. Filimonov. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? // SAR and QSAR in Environmental Research -2001. 12 (4) — P.327−344.
  18. P.P. Биглов, B.B. Бурляев, E.B. Бурляева. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений // Электронный обзор
  19. М.И. Скворцова, И. И. Баскин, O.JI. Словохотова, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Докл. АН СССР. 1996. — Т. 346. — С. 497.
  20. М.И. Скворцова, И. И. Баскин, O.JI. Словохотова, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Докл. АН СССР. 1992. — Т. 324. — С. 344.
  21. В.В. Поройков, Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений // Электронный обзор.
  22. V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, and Yu.V. Borodina // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. — 40(6) — P.1349−1355.
  23. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, and N.S. Zefirov // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. — V. 40 — P.659 — 667.
  24. Modern Methods of Drug Discovery. A. Hillisch and R. Hilgenfeld (eds.). -Basel: Birkhauser 2003. — 304p.
  25. Molecular Dynamics From Classical to Quantum Methods, B. Balbuena and J.M. Seminario (eds.) — Amsterdam: Elsevier. — 1999. — 452p.
  26. J.L. Medina-Franco, S. Rodriguez-Morales, C. Juarez-Gordiano, et al. // Journal of Computer-Aided Molecular Design 2004. — 18(5) — P. 345 — 360.
  27. Ч.Ш. Кадыров, Л. А. Тюрина, В. Д. Симонов, В. А. Семенов. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами.//Ташкент.: Фан, — 1989. 164 с.
  28. Л.А. Тюрина, Ч. Ш. Кадыров, В. Д. Симонов. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений // Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.-М.: ВИНИТИ — 1989. -189 с.
  29. Применение теории графов в химии. Под ред. Н. С. Зефирова, С. И. Кучанова. // Новосибирск: Наука 1988.- 306 с.
  30. Д. Рувре В кн. Химические приложения топологии и теории графов. Под ред. Р. Кинга. // М.: Мир 1987.- С. 181
  31. U. Wedig, L. Schroder. Visualization reveals new structures in solid-state chemistry. // Scient. Сотр. World. -1996. 21 — P.21−22.
  32. С.А. Hansh. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.// Accounts Chem. Res.-1969, — V.2.- P. 232−239.
  33. K.A. Burke, T.J. Greebowe, and M.A. Windschitl. Developing and Using Conceptual Copmuter Animations for Chemistry Instruction.// J. Chem. Edu.-1998. V.75 (12) — P.1658−1661.
  34. U. Wedig, L. Schroder. Visualization reveals new structures in solid-state chemistry. // Scient. Сотр. World. -1996. 21 — P.21−22.
  35. Г. М. Макеев, М. И. Кумсков, A.B. Подосенин Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№ 10.-С.41−45.
  36. Cruciani М., Cruciani G. Molecular lipophilicity descriptors: a multivariate analysis Raimund// 12 th European Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts. — Copenhagen — 1998.- P. 1.04.
  37. D. Bradley. Lightening the load for the practicing Chemist// Scient. Сотр. World.- 1997.-30-P.31−32.
  38. N.M. Halberstam, I.I. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov //Int. Symp. CACR-96, Book of Abstracts, — Moscow 1996 — P. 37−38.44
  39. A.M. Колбин, А. Ф. Кайбышев, Р. Б. Валитов, О. Г. Калинина. Разработка нового подхода к моделированию связи «структура-активность» // Башкирский химический журнал. 2000. — Т.7. — № 4. — С. 62−64.
  40. R.D. Cramer, D.E. Patterson, J.D. Bunce. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) // J. Am. Chem. Soc. 1988. — V. l 10 — P.5959−5967.
  41. B.B. Авидон, B.E. Голендер, А. Б. Розенблит. В кн.: Методы представления и обработки структурной информации для анализа связи структура-активность. // Риг: ИОС АН ЛатвССР. 1981. — С. 8
  42. В.Е. Голендер, А. Б. Розенблит. Вычислительные методы конструирования лекарств.// Рига: Зинатне. 1978. — 238 с.
  43. V.E. Golender, E.R. Vorpagel. 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications. Kubinyi H. (Ed.) Leiden: ESCOM — 1993. — P. 137−149.
  44. M. Pastor, G. Cruciani, and K.A. Watson. A Strategy for the Incorporation of Water Molecules Present in a Ligand Binding Site into a Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis // J. Med. Chem. -1997.-40(25), P. 4089−4102.
  45. Е. Gancia, G. Bravi, P. Mascagni, A. Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design April 2000- 14(3) — P.293−306.
  46. D.B. Turner, P. Willett. Evaluation of the EVA descriptor for QSAR studies: 3. The use of a genetic algorithm to search for models with enhanced predictive properties (EVAGA) // Journal of Computer-Aided Molecular Design.-2000- 14(1)-P.l-21.
  47. L. Kurunczi et al., MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. 2. Mapping ligand-receptor interactions. Enzymatic acetic acid esters hydrolysis// Journal of Chemical Information & Computer Sciences 2002. — 42(4) -P.841−846
  48. T.I. Oprea et al. MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. A 3D-QSAR analysis of receptor affinities for a series of halogenated dibenzoxin and biphenyl derivatives// Sar & QSAR in Environmental Research 2001. -12(1−2)-P. 75−92.
  49. T.L. Oprea //Virtual screening in lead discovery: A viewpoint. Molecules -2002.-7(1)-P. 51−62.
  50. М.И. Станкевич, И. В. Станкевич, Н. С. Зефиров // Успехи химии 1998 -57- Р.337−405
  51. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin, E.V. Radchenko // Dokl. Akad. Nauk. 1997 -352 — P.630−633.
  52. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, N.S. Zefirov // J Chem. Inf. Comput. Sci. -2000. 40 — P. 659−667.
  53. E.B. Радченко // Автореф. дисс. канд. Наук, МГУ Москва — 2000 — 24 с.
  54. A.S. Khamin, V.A. Palyulin, S.E. Tkachenko, N.S. Zefirov //European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships, Abstracts, Lausanne, September 1−6, -1996. -P. 22.
  55. V.N. Viswanadhan, A.K. Ghose, G.R. Revankar, R.K. Robins. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1989. — V. 29 — P. 163−172
  56. D.J. Weininger // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1988. — 28 (31). — P.63.
  57. M. von Itzstein, W.-Y. Wu, G.B. Kok, M.S. Pegg et all. Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication // Nature -1993 -V.363, P. 418−423
  58. M.A. Kastenholz, M. Pastor, G. Cruciani, E.E.J. Haaksma, and T. Fox. GRID/CPCA: A New Computational Tool To Design Selective Ligands. // J. Med. Chem. 2000. — 43(16) — P.3033 — 3044.
  59. A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances.// Bioinformatics 2000. -16 (8) — P.747−748.
  60. Filimonov D.A. et all. Chemical Similarity Assessment Trough Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with The Other Descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1999. V.39. -P.666−670.
  61. A.A. Лагунин, Д. А. Филимонов, B.B. Поройков. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. // Хим.-фарм. журн. 2001. — 35 (7) — С.28−34.
  62. V. Poroikov, D. Filimonov. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads// Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W. Sippl, Prous Science, Barcelona 2001. — P.403−407.
  63. S. Anzali, G. Barnickel, B. Cezanne, M. Krug, D. Filimonov, V. Poroikov. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). // J. Med. Chem.- 2001 -4 (15) — P.2432−2437.
  64. C.M. Новиков, B.B. Поройков, C.H. Тертичников, JI.H. Семеновых. Филимонов Д. А. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARET BAZE.// Гигиена и санитария 1997. — № 4 — С.3−8.
  65. D.M. Sanderson, C.G. Earnshaw. Computer prediction of possible toxic action from chemical structure- the DEREK system. // Hum. and Exp. Toxicol -1991. -V.10 -№ 4 P. 261−273.
  66. Н.Ю. Салмина, И. А. Ходашинский. Система прогнозирования экологической опасности химических соединений// Тез. докл. IX Всес. конф. -Черноголовка 1992. — С. 110−111.
  67. А.В. Велик, В. В. Гусева, Ю. А. Зайцев и др. Оценка класса токсичности производных тиазолидина методом потенциальных функций.// Химико-фармацевтический журнал. 1993. — № 12 — С. 34−36.
  68. A.S. Ivanov, A.A. Sechenykh, V.S. Skvortsov, A.M. Shkrob, A.I. Archakov. Database mining for new inhibitors of cytochromes P450// Proceedings of the 2nd International Conference on Molecular Structural Biology.- Vienna -1997.- P.62.
  69. A.A. Тюрин // Автореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. — 1999. — 24 с.
  70. О.В. Тюрина, А. А. Тюрин, В. В. Кирлан и др. // Биомедицинская химия -2004. Т.50, прил. 1, С. 61 — 67.
  71. JI. А. Тюрина, А. М. Колбин, Р. Б. Валитов // Тез. докл. I Международн. конф. по химии и биологической активности гетероциклов и алкалоидов -Москва-2001.-Т. 2, С.116−121.
  72. JI.A. Тюрина, Ф. С. Зарудий, С. С. Волкова, Т. С. Соломонова, А. А. Тюрин и др. Компьютерный поиск новых иммунотропных азолов. // Хим.-фарм. журн. 1996. — № 8. — С.35−39.
  73. А.А. Тюрин, Ф. С. Зарудий, JI.A. Тюрина, Ф. А. Хлиуллин, Т. С. Соломонова, Р. Б. Валитов. Компьютерный поиск лекарственных средств из класса азолов. // Башкирский химический журнал. 1997. — Т.4. -№ 4. — С. 49−58.
  74. Э.Ф. Токунова, JI.A. Тюрина, Н. А. Никитин, И. Л. Никитина и др. Зависимости «строение-активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение 1,2. // Хим.-фарм. журнал. 2001. — 35(6) — С-30−39.
  75. Т.Р. Зулькарнаев, А. А. Тюрин, Т. С. Соломонова и др. Комплексный подход к изысканию новых антигельминтных препаратов. // Башк. хим. журн. 1998. — Т. 5, № 2. — С. 25−29.
  76. M.P.L. Caton, G. Darnbrough, D.J. Hambling, R. Jordan et al. Synthesis and pharmacology of (±)-l l-deoxy-10-hydroxyprostaglandins Ej methyl ester // Prostaglandins 1979. — 18(4) — P.569−576.
  77. B.J. Broughton, M.P.L. Caton, E.C.J. Coffee et all. // Prostaglandins 1980. -V. 19-No. 4, P.559−575.
  78. M.P.L. Caton, E.C.J. Coffee et all. // Prostaglandins 1984. — V. 27 — No. 5 -P. 761−770.
  79. B.J. Broughton, M.P.L. Caton et all. // Prostaglandins 1981. — V. 22. — No. 1 -P. 53−64.
  80. N.S. Crossley. The synthesis and biological activity of potent, selective, lu-teolitic prostaglandins // Prostaglandins 1975, V. 10, No. 1, P. 5−17.
  81. J. Bowler. Prostane derivatives. Ger Offen 2,835,538. CA 91: 56453W.
  82. G.L. Bundy. 2-Decarboxy-2-amino-methyl-9-deoxy-9-methylene-16-phenyl-PGF compounds. US Pat 4,191,707. — CA 93- 11 4036s.
  83. Т.К. Schaaf, H.J. Hess. Synthesis and biological activity of carboxyl-terminus modified prostaglandin analogs. // J. Med. Chem. 1979. — 22(11) — P. 13 401 346.
  84. Т.К. Schaaf, M.R. Johnson, J.F. Eggler et all. // Prostaglandin. Thromboxane. Leukotriene. -1983. V. l 1 — P.313−318.
  85. E. Schillinger, G. Prior, A. Spechenbach et all. // Prostaglandins, 1979, V. 18, No. 2, P. 293−302.
  86. A.K. Banerjee, B.J. Broughton et al. // Prostaglandins, 1981, V. 22, No. 2, P. 167−182.
  87. М.П. Эмбри. Простагландины в репродуктивной функции человека. // М.: Медицина. 1978. — 122с.
  88. С.Д. Варфоломеев, А. Т. Мевх. Простагландины молекулярные биорегуляторы. — М.: Изд-во Московского ун-та. — 1985. -308с.
  89. А.Н. Кудрин. О некоторых аспектах изучения проблемы простагландинов в биологии и медицине // Тез. докл. I Всесоюзн. конф. Простагландины в эксперименте и клинике. Москва — 1978. — С. 146−148.
  90. М.А. Махмудов, Л. С. Персианинов, Е. А. Чернуха, М. А. Ботвин. О механизме действия простагландина // Тез. докл. I Всесоюзн. конф. Простагландины в эксперименте и клинике. Москва — 1978. — С. 149−151.
  91. В. Е. Васьковский. Липиды // Соросовский образовательный журнал, 1997-№ 3 С. 32−37.
  92. А. Райлс, К. Смит, Р. Уорд. Основы органической химии. // М.: Мир -1983.-323с.
  93. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. Под ред. С. Е. Северина //М.: Наука 1981.-346с.
  94. С.Д. Варфоломеев. Инактивация фермента в процессе реакции. Регуля-торная роль. // Биохимия 1984 -49(5) — С.723−735.
  95. G.L. Bundy, E.W. Yankee, J.R. Weeks, W.L. Miller. In: Advances in Bioscience. S. Bergstrom, S. Bernhard (Eds) // Braunschweig: Wieweg 1973. -P. 125.
  96. B.B. Абрамченко, Н. Г. Багдашкин. Простагландины и репродуктивная система женщины. // Киев: Здоровье. 1988. — 145с.
  97. Э. Альберт. Избирательная токсичность /Под ред. Хромова -Борисова Н.В. и ФиловаВ.А., М.: Мир.1971.-420 с.
  98. Э.Т. Оганесян, А. В. Погребняк. Применение полуэмпирических кван-тово-механических методов в анализе количественных соотношений структура биологическая активность // Журнал общей химии. -1996. -Т.66. -№ 2. -С.277−285.
  99. С. А. Чернякевич // Клиническая терапия 1998 — № 7 — С. 50 — 54
  100. Б. Б. Кузьмицкий // Тез. докл. Всесоюзн. конф. по синтезу и исследованиям простагландинов Минск — 1989 — С. 10 — 11.
  101. И. Н. Романова, Н. А. Мизуло, В. А. Козинец // Тез. докл. Всесоюзн. конф. по синтезу и исследованиям простагландинов Минск — 1989 -С. 13.
  102. Н. А. Мизуло, И. Н. Романова, Е. М. Кондратенкова // Тез. докл. Всесоюзн. конф. по синтезу и исследованиям простагландинов Минск — 1989 -С. 15.
  103. М. Э. Адлер // Автореферат дис. канд. хим. наук Уфа — 1989.
  104. М. Cruciani, G. Cruciani Molecular lipophilicity descriptors: a multivariateanalysis Raimund// 12 л European Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity — Programme and Abstracts. — Copenhagen, 1998-P. 1.04.
  105. Tujrina L. A, Valitov R.B. About the rezults of structure-activity relation of twenty bioactive compounds classes. Abstr. the third world congress of theoretical organic chemists, julay 18−24, 1993.
  106. В. И. Георгиевский. Практическое руководство по физиологии сельскохозяйственных животных // М.: Высшая школа 1976, С. 70 — 75.
  107. С. Г. Багаева, Д. Н. Лазарева, В. А. Давыдова и др. // Фармакология и токсикология 1986 — № 7 — С. 57 — 59.
  108. Т. А. Сапожникова// Автореф. дис. канд. биол. наук Уфа — 2004.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!