Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Поиск путей повышения эффективности лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы

Диссертация: Поиск путей повышения эффективности лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Ведется активная разработка новых препаратов для лечения ГРРПЖ. Однако лишь немногие из них обладают достаточной эффективностью и практически все имеют побочные эффекты разной степени выраженности. Самым эффективным и широко применяемым, классом противоопухолевых препаратов в лечении ГРРПЖ в настоящее время являются таксаны. Несмотря на это у части больных положительный эффект отсутствует вовсе… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ЭПИТЕЛИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА (обзор литературы)
    • 1. 1. Определение
    • 1. 2. Морфологические аспекты ГРРПЖ
    • 1. 3. Развитие гормонорезистентности
    • 1. 4. Современные подходы в терапии ГРРПЖ

Поиск путей повышения эффективности лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. В РФ опухоли простаты находятся на 3-ем месте по уровню заболеваемости у мужчин после рака легкого и рака желудка, а по величине прироста — на первом. Заболеваемость РПЖ неуклонно растет, составляя в 2000 году 13,6 случаев, а в 2008 году 26,6 случаев на 100*000 мужского населения [1]. В настоящее время в, лечении больных распространенным РПЖ основное место занимает гормонотерапия, с помощью которой удается достичь лечебного эффекта более чем у 80% пациентов. Однако-у всех этих больных рано или поздно наступает прогрессирование, но уже в форме гормонорезистентного РПЖ (ГРРПЖ). Особенностью течения ГРРПЖ является потеря чувствительности раковых клеток к воздействию андрогенов и продолжающийся рост опухоли на фоне проводимой гормональной терапии.

В настоящее время эффективность схем химиотерапии ГРРПЖ остается низкой. Такие виды* лечения ГРРПЖ, как проведение второй линии гормонотерапии, местная или системная лучевая терапия, химиотерапия на основе митоксантрона способны оказывать лишь симптоматический эффект и применяются в качестве паллиативной помощи.

Ведется активный поиск новых вариантов лечения. Перспективы развития терапии ГРРПЖ связаны с изучением типичных молекулярных фенотипов опухоли и определением чувствительности* опухоли к лечению с использованием молекулярных маркеров.

Одним из путей улучшения результатов терапии злокачественных новообразований является индивидуализация лечения больных. Это возможно в том числе с помощью определения ведущих механизмов развития опухоли у каждого пациента и последующего назначения адекватной терапии.

На сегодняшний день известно множество факторов, способствующих развитию РПЖ и формированию гормонорезистентности. Некоторые из них также обусловливают устойчивость опухоли к лекарственным препаратам. Очевидно, что у разных больных ведущую роль играют различные механизмыразвития опухоли, что обуславливает необходимость индивидуального подхода к лечению. Однако на практике часто бывает недостаточно данных о том, какойиз механизмов является наиболее значимым для конкретного пациента^ Вто же время адекватное планирование. на этапе начала лечения может способствовать, увеличению времени до. формирования гормонорезистентностии продолжительности1 жизни;

Ведется активная разработка новых препаратов для лечения ГРРПЖ. Однако лишь немногие из них обладают достаточной эффективностью и практически все имеют побочные эффекты разной степени выраженности. Самым эффективным и широко применяемым, классом противоопухолевых препаратов в лечении ГРРПЖ в настоящее время являются таксаны. Несмотря на это у части больных положительный эффект отсутствует вовсе, у других со временем развивается резистентность к проводимому лечениюНа сегодняшний день механизмы резистентности к таксанам изучены лишь частично. Среди них выделяют мутации в гене, кодирующем (3-тубулин, различную экспрессию изотипов Р-тубулина. Отмечается связь резистентности к таксанам с пониженной экспрессией белка-ингибитора киназ р27 [163].

Определение резистентности к таксанам до * начала лечения может способствовать более адекватному планированию терапии и, как следствие, повышению её эффективности.

Цель исследования. Целью планируемого исследования является улучшение результатов лечения больных ГРРПЖ.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинических и морфологических особенностей опухоли у больных РПЖ, способствующих быстрому формированию гормонорезистентности.

2. Построить прогностическую модель сроков формирования гормонорезистентности у больных раком предстательной железы.

3. Проанализировать эффективность монохимиотерапии доцетакселом в стандартном режиме у больных ГРРПЖ.

4. Проанализировать эффективность терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

5. Сравнить эффективность химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

6. Проанализировать частоту и характер осложнений терапии в используемых режимах.

7. Провести анализ молекулярно-генетических особенностей опухоли у больных ГРРПЖ и оценить предиктивную значимость молекулярно-генетических факторов для выбора схемы лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексный анализ клинико-морфологических параметров опухоли с помощью специально разработанной компьютерной программы способствует совершенствованию индивидуального прогнозирования агрессивности течения заболевания и сроков формирования вторичной гормонорезистентности.

2. Ввиду низкой токсичности и хорошей переносимости! терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть рекомендована больным, которым применение доцетаксела не показано п©причине тяжести состояния, обусловленной опухолевым процессом или сопутствующей патологией.

3. Ввиду отсутствия перекрестной резистентности терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть эффективной у больных ГРРПЖ, рефрактерных к стандартному лечению доцет&кселом.

Научная новизна. Впервые построена прогностическая модешь сроков формирования гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости от клинико-морфологических факторов. На основании математической модели разработана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать время до формирования гормонорезистентности и. продолжительность жизни в, зависимости от клинико-морфологических факторов. Получено Свидетельство Российской* Федерации о-государственной регистрации программы для ЭВМ № 2 010 617 586.

Впервые проведено клиническое исследование по определению зависимости между экспрессией III р-тубулина и резистентностью к терапии доцетакселом.

В рамках исследования впервые проведено сравнение эффективности химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме Иг циклофосфамидом в. режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

Практическая значимость работы. Создана математическая модель и компьютерная программа, позволяющая прогнозировать агрессивность течения болезни, сроки формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни больных РПЖ, что может способствовать индивидуальному планированию и улучшению результатов лечения.

Показано, что при наличии положительного эффекта (стабилизация или ответ по ПСА, уменьшение болей, улучшение качества жизни) и хорошей переносимости лечения, целесообразно не ограничивать длительность терапии доцетакселом определенным количеством циклов.

Изучена эффективность, безопасность и уточнены показания к терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

Показано, что: метрономная терапияциклофосфамидом может быть эффективной при резистентности к стандартному лечению доцетакселом.

Апробация диссертацииОсновные положения диссертации доложены на заседании экспертного совета Санкт-Петербурга по программе ФСР МФП ПТС «УМНИК',' (Санкт-Петербург, 2011), XI конференций4 молодых ученых „Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины — 2011“ (24 мая 2011' г., Санкт-Петербург, Россия), а также на совместномзаседании кафедры онкологии СПбМАПО и клинических отделений НИИ онкологии им. H.H. Петрова. Работа удостоена почетной грамоты победителя программыУчастник Молодежного Научно-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И:К.») и поддержана государственным финансированием (Госконтракт № 9556р/14 193 от 04.07.2011).

Структураи объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах, машинописного текста на! русском языке и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных ' исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения: Работа иллюстрирована 32 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 188 публикаций, в том числе 7 отечественных и 181 зарубежная.

ВЫВОДЫ.

1. Увеличение продолжительности эффективной гормонотерапии РПЖ коррелирует с увеличением продолжительности жизни больных после развития гормонорезистентности (коэффициент корреляции г=0,8 при р<0,001).

2. Выбор первой линии гормонального лечения является важным фактором, влияющим как на сроки формирования гормонорезистентности, так и на общую продолжительность жизни больных РПЖ. Наименьшие сроки до формирования гормонорезистентности и наименьшая продолжительность жизни больных РПЖ были отмечены при, использовании в качестве гормонотерапии, первой линии режима максимальной андрогенной блокады в виде комбинации «аналог ЛГ-РГ + стероидный антиандроген» и составили 18,0±20,6 месяцев и 21,5±8,8 месяцев соответственно.

3. Проведение гормонотерапии в режиме интермиттирующей. андрогенной блокады может способствовать увеличению периода до формирования гормонорезистентности (в 1,8 раза) и общей продолжительности жизни (в 1,7 раза).

4. Продолжительность жизни больных ГРРПЖ в отсутствии болевого синдрома достоверно выше, нежели при наличии болей. Так, медиана продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением скелета, в группе терапии доцетакселом составила 20,0±2,1 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома — 11,0±3,0 месяцев, (р=0,05). Медиана г продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома в группе терапии циклофосфамидом составила 20,6±2,2 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома — 11,0±4,6 месяцев, (Р=0,05).

5. При оценке эффективности лечения больных ГРРПЖ уровень ПСА как критерий ответа на терапию может использоваться только в совокупности с другими клиническими показателями (уменьшение болевого синдрома, улучшение качества жизни, уменьшение измеримых очагов).

6. Не выявлено достоверных различий медианы продолжительности жизни больных ГРРПЖ в группах стандартного лечения доцетакселом (15,9±1,7 мес.) и метрономной терапии циклофосфамидом (15,4±2,2 мес.) (р=0,5). Токсические реакции III-IV степени при лечении доцетакселом в стандартном режиме отмечены в 33,3% случаев (10 пациентов). В группе метрономной терапии циклофосфамидом тяжелых токсических проявлений отмечено не было.

7. Экспрессия III ß—тубулина определяется у большинства больных ГРРПЖ и не может использоваться с целью прогнозирования эффективности планируемой терапии доцетакселом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Использование разработанной компьютерной программы «Прогнозирование сроков формирования и вариантов клинического течения гормонорезистентного рака предстательной железы» позволяет прогнозировать время наступления гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости как от клинико-морфологических факторов, так и от предполагаемой схемы терапии, тем самым способствуя индивидуализации, оптимизации выбора схемы и улучшению результатов лечения больных РПЖ.

2. Рекомендуется проведение гормонотерапии в режиме интермиттирующей андрогенной блокады (при условии достижения стойкой ремиссии на фоне проводимого лечения) с целью увеличения периода до формирования гормонорезистентности и увеличения продолжительности жизни.

3. Циклофосфамид в метрономном режиме обладает меньшей, чем доцетаксел, но терапевтически значимой эффективностью при ГРРПЖ, что наряду с хорошей переносимостью позволяет рекомендовать его в случае наличия противопоказаний к лечению таксанами, а также в качестве 2-й линии терапии у больных ГРРПЖ, устойчивых к терапии доцетакселом.

Показать весь текст

Список литературы

  1. М.И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.-2010.-Т. 21, № 3 (80) (прил. 1).-160с.
  2. К.С. Медицинская статистика // М.: Феникс, 2007.-160с.
  3. В.М., Лифляндский B.F., Маринкин В. И. Прикладная медицинская статистика. // М.: Фолиант, 2006.-432с.
  4. Нинул1 А. С. Оптимизация целевых" функций. Аналитика. Численные' методы., Планирование эксперимента: //М.: Физматлит, 2009.-336с.
  5. А. В., Аполихин О. И. Рак предстательной железы. Материалы X Российского съезда урологов. // М'.: 2002.-С. 351—371.
  6. Г. А., Сагитов Р. В. Введение в регрессионный анализ и' планирование регрессионных экспериментов в.экономике. // М.: Инфра-М, 20Ю.-208с.
  7. Халафян. A.A. Statistica 6. Статистический, анализ данных. // М: Бином-Пресс, 2007.-512с.
  8. Abdulla A, Kapoor. А-. Emerging novel, therapies in the treatment of castrate-resistant prostate cancer // Can Urol Assoc J.-2011.-Vol. 5(2).-P. 120−133.
  9. Adler HL, McCurdy MA,. Kattan MW, et al. Elevated levels of circulating interleukin-6 and transforming growth factor (31 in patients with metastatic prostatic carcinoma//JUrol.-1999.-Vol. 161.-P. 182−187.
  10. Alers JC, Rochat J- Kritenburg P-J, et al. Identification of genetic markers, for, prostatic cancer progression//LabInvest.-2000.-Vol. 80.-P. 931−942.
  11. Amerongen R., Berns A. TXR-1 mediated thrombospondin repression: a novel mechanism of resistance to taxanes? // Genes Dev.-2006.-Vol. 20(15).-P. 197 581.
  12. Anzick SL, Kononen J, Walker RL, et al. AIB1, a steroid receptor coactivator amplified in breast and ovarian cancer// Science.-1997.-Vol. 277.-P. 965−968.
  13. Armas OA, Aprikian AG, Melamed J, et al. Clinical and pathobiological effects of neoadjuvant total androgen ablation on clinically localized prostatic carcinoma // Am J Surg Pathol.-1994.-Vol. 18.-P. 979−991.
  14. Armstrong AJ, Garrett-Mayer E, de Wit R, et al. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer// Clin CancerRes.-2010.-Vol. 16(1).-P. 203−11.
  15. Banerji U. Heat shock protein 90 as a drug target: some like it hot // Clin Cancer Res.-2009.-Vol. 15.-P. 9−14.
  16. Beer TM, Slovin SF, Higano CS, et al. Phase I trial’of ipilimumab (IPI) alone and in combination with radiotherapy (XRT) in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) // J Clin Oncol.-2008.-Vol. 26.-Suppl- abstract 5004.
  17. Bellmunt J, Rosenberg JE, Choueiri TK. Recent progress and pitfalls in testing novel agents in castration-resistant prostate cancer // Eur Urol.-2009.-Vol. 56(4).-P. 606−8.
  18. Berthold DR, Pond GR, DeWitt R, et al. SurvivaLand PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to recieve docetaxel after mitoxantrone or vice versa// Ann Oncol.-2008.-Vol. 19(10).-P. 1749−53.
  19. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study // J Clin Oncol.-2008.-Vol. 26(2).-P. 242−5.
  20. Bertolini F., Paul S, Mancuso P, et al. Maximum tolerable dose and low-dose metronomic chemotherapy have- opposite effects on the mobilization and viability of circulating endothelial progenitor cells // Cancer Res.-2003.— Vol. 63. P.4342−4346.
  21. Brandstrom A, Westin P, Bergh A, et al. Castration induces apoptosis in the ventral prostate but not in an androgen-sensitive prostatic adenocarcinoma in the rat // Cancer Res.-1994.-Vol. 54.-P. 3594−3601.
  22. Brison O. Gene amplification and tumor progression // Biochim Biophys Acta.-1993.-Vol. 1155.-P. 25−41.
  23. Browder T, Butterfield CE, Kraling BM, et al. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer // Cancer Res.-2000.-Vol. 60.-P. 1878.
  24. Bruckheimer EM, Spurgers K, Weigel NL, et al. Regulation of Bcl-2 expression by dihydrotestosterone in hormone sensitive LNCaP-FGC prostate cancer cells //JUrol.-2003.-Vol. 169.-P. 1553−1557.
  25. Buhmeida A, Pyrhonen S, Laato M, Collan Y. Prognostic factors in prostate cancer // Diagn Pathol.-2006.-Vol. l.-P. 4−36.
  26. Cha E, Fong L. Therapeutic vaccines for prostate cancer // Curr Opin Mol Ther.-2010.-Vol. 12.-P. 77−85.'
  27. Chan JM, Stampfer MJ, Ma J, et al. Insulin-like growth. factor-I (IGF-I) and IGF binding protein-3 as predictors of advanced-stage prostate cancer // J Natl Cancer Inst.-2002.-Vol. 94.-P- 1099−106.
  28. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy // Nat Med.-2004.-Vol. 10.-P. 33−9.
  29. Chi K, Bjartell. A, Dearnaley D, etal. Castration-resistant Prostate Cancer: From New Pathophysiology to New Treatment Targets // Eur Urol.-2009.-Vol. 56.-P. '594−605.
  30. Chi KN, Hotte SJ, Yu E, et al. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or without OGX-Oll in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer // J Clin Qncol.-2010.-Vol. 20.-P. 4247−4254.
  31. Chodak GW, Kranc DM, Puy LA, et al. Nuclear localization of androgen receptor in heterogeneous samples of normal, hyperplastic and neoplastic human prostate // J Urol.-1992.-Vol. 147.-P. 798−803.
  32. Coleman MP, Babb P, Mayer. D, et al. Cancer survival trends in England and Wales, 1971−1995: deprivation and NHS Region (CDROM). London: Office for National Statistics, 1999.
  33. Colombel M, Symmans F, Gil S, et al: Detection of the apoptosis suppressing' oncoprotein bcl-2 in hormone refractory human prostate cancers // Am J’Pathol.-1993.-Vol. 143.-PJ 390−400.
  34. Crundwell MC, Morton DG, Arkell DG, Phillips SM. Genetic instability in-incidentally discovered and advanced prostate cancer // BJU Int.-1999.-Vol. 84.-P. 123−127.
  35. Culig Z, Hobisch A, Cronauer MV, et al. Mutant androgen receptor detected in an advanced stage prostatic carcinoma is activated by adrenal’androgens and progesterone//MolEndocrinol.-1993.-Vol. 7.-P. 1541−1550.
  36. Cunningham JM, Shan A, Wick MJ, et al. Allelic imbalance and microsatellite instability in>prostatic adenocarcinoma // Cancer Res.-1996.-Vol. 56.-P. 44 754 482.
  37. Dahiya R, Lee C, McCarville J, et al. High frequency of genetic instability of microsatellintes in human prostatic adenocarcinoma // Int J Cancer.-1997.-Vol. 72.-P. 762−767.
  38. Damber JE, Vallbo C, Albertsson P, et al. The anti-tumour effect of -dose continuous chemotherapy maypartly be mediated by thrombospondin // Cancer Chemother Pharmacol.-2006.-Vol. 58.-P. 354−60:
  39. Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, et al. Phase II multicentre study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer // J Clin Oncol.-2010.-Vol. 28.-P. 1496−501.
  40. Dawson NA, Vogelzang NJ. Secondary hormonal therapy. In: Resnick MI, Thompson MI, eds. Advanced therapy of prostate disease // Hamilton, Ontario: BG Decker.-2000.-P. 378−384.
  41. De Winter JAR, Janssen PJA, Sieddens HM, et aL Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory human prostate cancer // Am J-Pathol.-l994,-Vol. 144.-P. 735−746.
  42. Debes JD, Sebo TJ- Iiohse CM, et al. p300 In prostate cancer proliferation and progression // Cancer Res.-2003.-Vol. 63.-P. 7638−7640:
  43. Djakiew D. Dysregulatediexpressionofgrowthfactors anditheir receptors im the development of prostate cancer//Prostate.-2000--Vol. 42.rP. 150−160. .
  44. Drachenberg DE, Elgamal AA, Rowbotham R, et al. Circulating levels, of- interleukin-6> in patients- with’hormone refractory prostate cancer // Prostatc.-1999:-Vol. 41.-P. 127−133. — .
  45. Edwards J, Krishna? NS, Mukherjee R, ' et al. Amplification, of the androgen? receptor may not explain the development of androgen-independent prostate cancer //BJU int.-2001.-Vol. 88.-P. 633−637.
  46. Feldman: BJ- Feldman D. The development ofr androgenindependent prostate ' cancer//Nat Rev Cancer.-2001.-Vol. 1.-P. 34−45.
  47. Fong L, Small EJ. Anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 antibody: the first in an-emerging class of immunomodulatory antibodies for cancer treatment// J
  48. Clin 0ncol.-2008.-vor. 26.-P. 5275−83.
  49. Ford D- Easton DF, Bishop DT, et al. Risks of cancer in BRCA1 mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium // Lancet.-1994.-Vol. 343.-P. 692 695.
  50. Fowler JE, Whitmore WF Considerations for the use of testosterone with systemic chemotherapy in prostate cancer // Cancer.-1982.-Vol. 49.-P. 13 731 377.
  51. Fraser, J. H., Rinco’n M, McCoy K, Le Gros G. CTLA4 ligation attenuates AP-1, NFAT. and NF-kB activity in, activated T cells,// Eur. J. Immunol.-1999.-Vol. 29.-P. 838−844.
  52. Furusato M, Allsbrok Jr WC, Nishii H- et al. Prevalence of androgen receptor gene mutations in, latent prostatic carcinomas from Japanese men // Cancer Res.-1995.-Vol. 55.-P. 1621−1624.
  53. Gaddipati JP, McLeod DG, Heidenberg HB, et al. Frequent detection of codon 877 mutation in the androgen receptor gene in advanced prostate cancer // Cancer Res.-1994.-Vol. 54.-P. 2861−2864.
  54. Gao X, Wu N, Grignon D, et al. High frequency of mutator phenotype in human prostatic adenocarcinoma // Oncogene.-1994:-Vol. 9.-P. 2999−3003.
  55. Gleave M, Chi KN. Knock-down of the cytoprotective gene, clusterin, to enhance hormone and chemosensitivity in prostate and other cancers // Ann N Y Acad Sci.-2005.-Vol. 1058.-P. 1−15.
  56. Gnanapragasam VJ, Leung HY, Pulimood AS, et al. Expression of RAC3, a steroid hormone receptor coactivator in prostate cancer // Br J Cancer.-2001.-Vol. 85.-P. 1928−1936.
  57. Goodin S, Kane MP, Rubin EH. Epothilones: mechanism of action and biologic activity//J. Clin. Oncol.-2004.-Vol. 22.-P. 2015−25.
  58. Grossmann ME, Huang H, Tindall DJ. Androgen-receptor signaling in androgen-refractory prostate cancer // J Natl1 Cancer Inst.-2001.-Vol. 93.-P. 1687−1697.
  59. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, et al. Prognostic modelfor predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer // J' Clin Oncol.-2003,-Vol. 21.-P. 1232Л237:
  60. Harbour JW, DeanDC. The Rb/E2 °F pathway: expanding roles and" emerging paradigms // Genes Dev.-2000.-Voh l'4'.-P. 2393−2409.
  61. Harris KA, Weinberg V, Bok RA, et. ah Low dose ketoconazole withreplacement doses of hydrocortisone in, patients with progressive' androgen-independent prostate cancer // J Urol.-2002.-Vol. 168.-P. 542−545.
  62. Heath EI, Hillman DW, Vaishampayan U, et al. A phase II trial of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin' in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer // Clin Cancer Res.-2008.-Vol. 14.-P. 7940−6.
  63. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer // Eur Urol.-2008.-Vol. 53.-P. 68−80.
  64. Heidenreich A., Bolla M, JoniauS. et al. Рак предстательной железы // Под ред. Б. Я. Алексеева, К. М1 Нюшко: EAU, 2010, ООО «АБВ-пресс», 2010.-167с.
  65. Honchel R, Hailing КС, Thibodeau SN. Genomic instability in neoplasia // Semin Cell Biol.-1995.-Vol. 6.-P. 45−52.
  66. Hoosein N, Abdul M, McCabe R, et al. Clinical significance of elevation in neuroendocrine factors and interleukin-6 in metastatic prostate cancer // Urol Oncol.-1995.-Vol. l.-P. 246−251.
  67. Jain RK, Tong RT, Munn LL. Effect of vascular normalization by antiangiogenic therapy on interstitial hypertension, peritumor edema, and lymphatic metastasis: insights fromia. mathematicab model // Cancer Res.-2007.-Vol. 67.-P. 2729−35. '
  68. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer // N Engl J>Med:-2010.-Vol. 363.-P. 411−22.
  69. Keller ET, Wanagat J, Ershler WB. Molecular and cellular biology of interleukin-6 and its receptor // Front Biosci.-1996.-Vol. l.-P. 340−357.
  70. Kelly WK, Scher HI, Mazurmdar. M- et all Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer // J' ClinOncol.-1993.-Vol. 11.-P. 607−15.
  71. Kerbel RS, Kfmen BA. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy // Nature Reviews Cancer.-2004.-Vol. 4.-P. 423−436.
  72. Kim SJ, Kim SI. Current Treatment Strategies for Castration-Resistant Prostate Cancer // Korean J Urol.-2011.-Vol. 52.-P. 157−165.
  73. Klotz LH, Auger M, Andrulis I, Srigley J Molecular analysis of neu, sis, c-myc, fos and p53 oncogenes in benign prostatic hypertrophy and prostatic carcinoma //J Urol--1990.-Vol. 143.-P:401. ^ .
  74. Klotz LH, Herr HW, Morse MJ- Whitmore WF Jr. Intermittent, endocrine therapy for advanced prostate cancer// Cancer.-1986--Voli 58.-P: 2546−50
  75. Krajewska M, Krajewski S, Epstein JI, et al. Immunohistochemical analysis-of bcl-2, Bax, Bcl-X, and mcl-1 expression? in prostate cancers // Am X Pathol.-1996.-Vol. 148.-P. 1567−76.
  76. Kuhn EJ, Kurnot RA, Sesterhenn IA, et al. Expression of the c-erbB-2 (Her2/neu) oncoprotein in human prostatic carcinoma // J Urol.-1993--Vol. 150.-P. 1427−1433.
  77. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancements of antitumor immunity by CTLA-4 blockade II Science.-1996.-VolL271.-P. 1734−6.
  78. Lee C, Sintich SM, Mathews EP, et al. Transforming growth factor p in benign and malignant prostate // Prostate.-1999.-Vol. 39.-P. 285−290.
  79. Lee D. High androgen receptor levels are predictive of decreased survival in prostate cancer // Clin Prostate Cancer.-2003.-Vol. 2.-P. 13−14.
  80. Lee FY, Borzilleri R, Fairchild CR, et al. Preclinical discovery of ixabepilone, a, highly active antineoplastic- agent // Cancer Chemother Pharmacol.-2008:-Vol. 63--P. 157−66. ,
  81. Leskov KS, Klokov DY, Li Jiet ali Synthesis and functionalvanalyses ofinuclear clusterin- a cell death protein //JrBiol Chemi-2003.-Vol. 278:-P. 11 590−600.
  82. Lih C.-J., Wei W., Cohen S: N. Txrl: A- transcriptional regulator of thrombospondin-1 that modulates cellular sensitivity to taxanes // Genes & Dev.-2006.-Vol. 20:-P.: 2082−95.
  83. Linja MJ, Savinainen KJ- Saramaki OR, ct al. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer // Cancer Res.-2001.-Vol.61.-P. 3550−5:
  84. Lord R, Nair S, Schache A, et al. Low dose metronomic oral cyclophosphamide for hormone resistant' prostate cancer:. a phase II study // J Urol.-2007.-Vol. 177.-P. 2136−40.
  85. Lu J, Daniclsen M- Differential regulation of androgen and: glucocorticoid rcceptors by retinoblastoma protein // J Biol Chem.-1998.-Vol. 273.-P. 3 152 831 533.
  86. Lutsiak ME, Semnani RT, De Pascalis R, et al. Inhibition of CD4(+)25 + T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by -dose cyclophosphamide // Blood.-2005.-Vol. 105.-P. 2862−8.
  87. McMcnamin ME, Soung P, Perera S, et al. Loss of PTIiN expression in paraffin-embedded primary prostate cancer correlates with high Gleasom score, and advanced stage // Cancer Res.-1999.-Vol. 59.-P. 4291−4296.
  88. Meinyk O, Zimmerman M-- Kim KJ- Shuman Ml Neutralizing antivascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and? metastases^^in^^a preclinicaBmodel //^^jFUroli-1999.-^Vol- 161.-P. 960−3.
  89. Miayake H, Tolcher A, Gleave ME. Chemosensitization and delayed androgen-independent recurrence of prostate cancer with the use of antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides II J Natl Cancer Inst.-2000.-Vol. 92.-P. 34−411.
  90. Miyake H, Nelson C, Rennie PS, Gieave ME. Testosteronerrepressed! prostate- message-2 is an antiapoptotic gene involved in progression to androgen* independence in prostate cancer//Cancer Res.-2000.-Vol. 60.-P. 170−6.
  91. Miyamoto H, Yeh S, Lardy H, et al. 5-Androstenediol is a natural hormone with androgenic activity in human prostate cancer cells // Proc Natl Acad Sei USA.-1998.-Vol. 95.-P. 11 083−11 088.
  92. Morote J- de Torres I, Caceres C, et ah. Prognostic: value- of immunohistochemical expression of the c-erbB-2 oncoprotein in metastatic prostate cancer// Int J Cancer.-1999.-Voll 84.-P. 421−425.
  93. Murphy WM, Solo way MS, Barrows GH. Pathologic changes associated with androgen deprivation therapy for prostate: cancer // Cancer.-19 911-Voll 68.-P. 821−828. — ¦ '. «' :.
  94. Nelius — T, Klatte T, De Riese W, et al- Clinical outcome of patients with docetaxel-resistant hormone-refractory prostate cancer treated' with second-line cyclophosphamide-based metronomic chemotherapy // Med- Oncol.-2010.-Vol. 27.-P. 363−7. '
  95. Nelius T, Rinard K, Filleur S: Oral/metronomic cyclophosphamide-bascd chemotherapy as option for patients with castration-refractory prostate cancer — Review of the literature // Cancer Treat Rtev.-201'L-VoL 37.-P.444−55.
  96. Nishimura K, Ting. I IJ- I Iarada Y, et. al. Modulation of androgen receptor transactivation by gelsolin: a newly identified' androgen receptor coregulator // Cancer Res.-2003.-Vol. 63:.-P. 4888−4894.
  97. Nishiyama T, Terunuma M, Tomita Y, Takahashi K. Changes in dihydrotestosterone level in prostatic tissues before and after hormonal therapy for prostate cancer // J Urol.-2002.-Vol. 167.-P. 46.
  98. Nupponen NN, Kakkola L, Koivisto P, Visakorpi T Genetic alterations in hormone refractory recurrent prostate carcinomas // Am J Pathol.-1998.-Vol. 153.-P. 141−148.
  99. Oh W.K. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer // Clin. Prostate Cancer.-2002.-Vol. l.-P. 81−89:
  100. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustin compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate-cancer (Southwest Oncology Group SWOG. Protocol 99−16) // N Engl J Med.-2004.-Vol. 35 °F.-P. 1513−1520.
  101. Picus J, Halabi S, Rini B, et al. The use of bevacizumab (B) with docetaxel (D) and estramustine (E) in hormone refractory prostate cancer (HRPC): initial results of CALGB 90 006 // Proc Am Soc Clin Oncol.-2003.-Voi: 22, abstract-, -1578.
  102. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials // Lancet.-2000.-Vol. 355.-P. 1491−1498.
  103. Raffo AJ, Perlman H, Chen MW, et al. Overexpression of bcl-2 protects prostate cancer cells from apoptosis in vitro and confers resistance to androgen depletion in vivo // Cancer Res.-1995.-Vol: 55.-P. 4438^1445.
  104. Ranganathan S, Benetatos CA, Colarusso PJ, et al. Altered beta-tubulin, isotype expression in paclitaxel-resistant human prostate carcinoma cells // Br J Cancer.-1998.-Vol. 77.-P. 562−6.
  105. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis // Lancet.-2004.-Vol. 363.-P. 1346−53.
  106. Reuter VE. Pathological changes in benign and malignant prostatic tissue following androgen deprivation therapy//Urology.-1997.-Vol. 49.-P: 16−22.128
  107. Rivera E, Gomez H. Chemotherapy resistance in metastatic breast cancer: the evolving role of ixabepilone // Breast CancerRes.-2010.-Vol: 12. (Suppl!2): S2-
  108. Robertson-C.N., Roberson K.M., Padilla G.M., et- al. Induction of apoptosis by diethylstilbestrol imhormone-insensitive prostate cancer cells // J- NatH Cancer Inst.-1996.-Vol. 88.-P. 908−917.
  109. Rosen- EM, Fan S, Goldberg ID. BRCA1 and prostate cancer // Cancer Invest.-2001.-Vol. 19.-P. 396−412.
  110. RusselBPJ-.Bennett S, Strieker P. Growth-factor involvement- in progression! of prostate cancer// Clin Chem.-1998--Vol. 44.-P. 705−723.
  111. Sadasivan R, Morgan R, Jennings S, et al. Overexpression of Her2/neu may be an indicator of poor prognosis in prostate cancer//J Urol.-1993.-Vol. 150.-P. 126−131,
  112. Sadi MV, Walsh PC, Barrack ER. Immunohistochemical study, of androgen receptors in metastatic prostate cancer// Cancer.-1991 .-Vol. 67.-P. 3057−3064.
  113. Salomon DS, Brandt R,. Ciardiello F,. Normanno N. Epidermal growth factor-, related peptides and their, receptors in- human malignancies // Crit Rev Oncol Hematol.-1995.-Vol. 19.-P. 183−232.
  114. Sartor O, Cooper M, Weinberger M, et al. Surprising activity of flutamide withdrawal, when combined with aminoglutethimide in treatment of „hormone refractory“ prostate cancer // J Natl Cancer Inst.-1994.-Vol. 86.-P. 222−227.
  115. Schatzl G, Madersbacher S, Gsur A, et al. Association of polymorphisms within androgen receptor, 5-reductase, and PSA genes with prostate volume, clinical parameters, and endocrine status in elderly men // Prostate.-2002.-Vol. 52.-P. 130−138:
  116. Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase, 1−2 study // The Lancet.-20 101. Vol. 375.-P. 1437−1446.
  117. Seruga B', Ocana A., Tannock I.F. Drug resistance in metastatic castration-resistant prostatecancer // Nat Rev Clin-Oncoli-201 L-Vol: 8: JR:12−23-
  118. Shi XB- Ma AH, Xia L, et al. Functional analysis of 44 mutant androgen receptors from: human, prostate- cancer // Cancer Res.-2002.-Vol- 62.-P. 14 961 502. ¦. ,
  119. Signoretti S- Montironi- R, Manola J, et al. I Ier2-neu expression- and progression toward androgen independence in human prostate cancer // J Natl Cancer Inst.-2000:-Voi: 92:-P: 1918−1925:
  120. Simpson L, Parsons R. PTEN: life as a. tumor suppressor //. Exp Cell Res.-2001.-Vol. 264.-P. 29−41.
  121. Sinclair^ Berry R^iSchaidID-.et al: BRCA1 and BRCA2have a limited role in familialiprostatecancer IICanceivRes.-2000r-Vol. 60.-P. 1371−1375.
  122. Smaletz O- Scher HI- Kelly WK, et al. A nomogram for overall survival of patients with castrate-metastatic prostate cancer (PC) // Proc Am Soc Clin Onc.-2001.-Vol. 20, abstract 728.
  123. Smaletz O, Scher HI, Small EJ. A nomogram for overall survival of patients with progressive metastatic prostate cancer following castration // J Clin Oncol.-2OO2.-V0I. 20.-P. 3972−3982.
  124. Small EJ, Baron A, Bok R. Simultaneous antiandrogen withdrawal and treatment with ketoconazole and hydrocortisone in patients with advanced prostate carcinoma //Cancer.-1997.-Vol. 80.-P. 1755−1759.
  125. Smith DC, Dunn RE, Strawderman MS, Pienta KJ. Change im. serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxictherapy for hormone-refractory prostate cancer // J Clin Oncol:-1998--Vol. 16.-P. 1835−43.
  126. Stravodimos K, Constantinides C, Manousakas T, et al. Immunohistochemical expression of TGF? l and nm-23 HI antioncogene in prostate cancer: divergent correlation with clinicopathological parameters // Anticancer Res.-2000.-Vol. 20.-P. 3823−3828.
  127. Suzuki H, Sato N, Watabe Y, et al. Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer // J Steroid Biochem Mol Biol.-1993.-Vol. 46.-P. 759−765.
  128. Takahashi H, Furusato M, Allsbrok Jr WC, et al. Prevalence of androgen receptor gene mutations in latent prostatic carcinomas from Japanese men // Cancer Res.-1995.-Vol. 55.-P. 1621−1624.
  129. Takeda
  130. Tan J, Sharief Y, Hamil KG, et al. Dehydroepiandrosterone activates mutant androgen receptors expressed in the androgendependent human prostate cancer xenograft. CWR22 and LNCaP cells // Mol Endocrinol.-1997.-Vol. 11.-P. 450 459.
  131. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer (TAX 327) // N Engl J Med.-2004.-Vol. 351.-P. 1502−1512.
  132. Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, et al. Selection for androgen receptor mutations in prostate cancers treated with androgen antagonist // Cancer Res.-1999.-Vol. 59i-P. 2511−2515.
  133. Taplin ME, Bubley GJ- Shuster TD, et al. Mutation of the androgen receptor gene in' metastatic androgen-independent prostate cancer // N Engl J Med.-1995,-Vol. 332.-P. 1393−1398.
  134. Taplin ME, Rajeshkumar B, Halabi S, et al. Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: cancer and leukemia group B study 9663 //J Clin 0ncol.-2003.-vol. 21.-P. 2673−2678.
  135. Terry S, Ploussard G, Allory Y, et al. Increased expression of class III ?-tubulin in castration-resistant human prostate cancer // Br J Cancer.-2009.-Vol. 101.-P. 951−956.
  136. Theodorescu D, Broder SR, Boyd JC, et al. p53', bcl-2, and retinoblastoma-proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the prostate //J Urol.-1997.-Vol. 158.-P. 131−137.
  137. Tilley WD, Buchanan G, Hickey TE, Bentel JM. Mutations in the androgen» receptor gene are associated' with progression of human prostate cancer to androgen independence // Clin Cancer Res.-1996.-Vol. 2.-P. 277−285.
  138. Tricoli JV, Gumerlock PH, Yao JL, et al. The Cooperative Prostate Network Alterations in the retinoblastoma gene in human prostate adenocarcinoma // Genes Chromosomes Cancer.-1996.-Vol. 15.-P. 108−114.
  139. Trougakos I. P., Djeu J. Y., Gonos E. S., Boothman D. A. Advances and Challenges in Basic and Translational Research on Clusterin // Cancer Res.-2009.-Vol. 69.-P. 403−406.
  140. Twillie DA, Eisenberger MA, Carducci MA, et al. Interleukin-6: a candidate mediator of human prostate cancer morbidity // Urology.-1995.-Vol. 45.-P. 542 549.
  141. Vazina A, Baniel J, Yaacobi Y, et al. The rate of the founder Jewish mutations in BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer patients in Israel // Br J Cancer. -2000.-Vol., 83.-P. 463−46.
  142. Verheul HM, Hammers H, van Erp K, et al. Vascular endothelial gr
  143. Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, et al. In vivo amplification of tliL
  144. Wallen MJ, Linja M, Kaartinen K, et al. Androgen receptor gene imhormone-refractory prostate cancer//rPathol.1999.-Vol. 189.-P. 559—=
  145. Weinberg RA. The retinoblastoma protein and cell cycle control // Voh 81.-P. 323−330.
  146. Westin P, Bergh A, Damber J-E. Castration rapidly results in" a- majo rin epithelial cell numbers in the rat prostate, but not in the highly, difzf:
  147. Wilding G, Chen M, Gelmann EP: Aberrant response in vitro of responsive prostate cancer cells to antiandrogens // Prostate.-1989.-^ 103−115.
  148. Wilkens EP, Freije D, Xu J, et al'. No evidence for a role of BRCA1 cr: mutations in Ashkenazi Jewish families with hereditary prostate i
  149. Prostate.-1999.-Vol. 39.-P. 280−284.
  150. Yeh S, Hu YC, Rahman M, et al. Increase of androgen-induced cell death and androgen receptor transactivation by BRCA1 in prostate cancer cells // Proc Natl Acad Sei USA.-2000.-Vol. 97.-P. 11 256−11 261.
  151. Yeh S, Miyamoto H, Nishimura K, et al. Retinoblastoma, a tumor suppressor, is a coactivator for the androgen receptor in human prostate cancer DU145 cells // Biochem Biophys Res Comm.-1998.-Vol. 248.-P. 361−367.
  152. Yeh S, Miyamoto H, Shima H, Chang C. From estrogen to androgen receptor: a new pathway for sex hormones in prostate // Proc Natl Acad Sei USA.-1998.-Vol. 95.-P. 5527−5532.
  153. Zhang H, Kim JK, Edwards CA, et al. Clusterin inhibits apoptosis by interacting with activated Bax // Nat Cell Biol.-2005.-Vol. 7.-P. 909−15.
  154. Ziada AM, Crawford ED. TxNxMl: the case for total androgen deprivation. In: Resnick MI, Thompson IM, eds. Advanced therapy of prostate disease. Hamilton, Ontario: ВС Decker- 2000.-P. 324−331.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!