Характеристика колонизационной резистентности слизистых оболочек дыхательного тракта при бронхитах у детей

Бронхит — одно из наиболее частых после ОРВИ заболеваний органов дыхания у детей. Регистрируемая заболеваемость бронхитами у детей в среднем около 100 заболеваний на 1000 детей в год (у детей от 1 до 3 лет этот показатель 200, а у детей первого года жизни — 75) [77,82]. Широкий диапазон в показателях распространенности бронхитов, судя по всему, объясняется тем, что при обращении в поликлинику зачастую диагностируется не острый бронхит, а ОРВИ. Расширенное использование понятия «часто болеющие дети» ведет к гиподиагностике рецидивирующих форм бронхитов [74].

Проведенный анализ литературных данных показывает, что поражения нижних дыхательных путей регистрируются более чем у 25% детей, больных ОРВИ, причем большинство из них составляют бронхиты различной этиологии [75].

Из общего числа детей, находящихся на диспансерном учете в поликлиниках, больных с рецидивирующим и с обструктивными формами бронхитов фактически имеется в 2,2 — 2,8 больше, чем регистрируется. Это ведет к недостаточному и, нередко, неадекватному лечению этой категории детей [68,72].

В настоящее время ряд авторов считает, что под диагнозом «рециди-вурующий бронхит», как правило, скрывается недиагностированная бронхиальная астма [61].

Основную роль в развитии бронхитов играют вирусы и вирусно-бактериальные ассоциации. Отмечается рост роли внутриклеточных возбудителей [75].

Начало большинства заболеваний органов дыхания, в том числе бронхитов, связано с развитием патологических процессов в слизистых оболочках дыхательных путей, которые в норме задерживают и элиминируют около 70% поступающих извне патогенов. Барьерные функции слизистых оболочек осуществляются с помощью механизма колонизационной резистентности.

KP). Это физиологический феномен, который направлен на поддержание микроэкологического гомеостаза. Термин колонизационная резистентность впервые введен Van der Waaij D. в 1971 году, под которым понимают совокупность взаимосвязанных физиологических, микробиологических и иммунологических факторов организма, придающих стабильность индиген-ной (нормальной) микрофлоре и препятствующих колонизации организма посторонними микроорганизмами [87, 88].

До настоящего времени не существует общепринятой классификации нормальной микрофлоры, однако чаще ее принято разделять на индигенную, транзиторную и факультативную. В то время как роль транзиторной микрофлоры в настоящее время активно изучается, основная функция индигенной микрофлоры известна и заключается в поддержании колонизационной резистентности организма.

Функции индигенной микрофлоры разнообразны. Она способствует синтезу незаменимых аминокислот, продуцирует различные витамины, пан-тетоновую кислоту, биотин. Микроорганизмы принимают активное участие в синтезе разнообразных биологически активных веществ. Они регулируют газообразование, водно-солевой обмен, выполняют дезинтоксикационную, им-муногенную роль. Полагают, что сложившиеся симбиотические отношения макроорганизма с индигенной микрофлорой являются основой иммунологического гомеостаза [89, 165, 167].

В норме, находясь в состоянии динамического равновесия с индигенной микрофлорой, представители патогенной и условно-патогенной микрофлоры не оказывают отрицательного влияния на организм. Однако, вследствие различных нарушений (сдвиг иммунобиологического статуса, прием антибактериальных препаратов, инфекционный процесс, стресс, травма, гнойные раны, сепсис и т. д.), патогенные и условно-патогенные бактерии начинают усиленно размножаться и, вследствие транслокации, могут заселять нетипичные для них экологические ниши, становясь причиной инфекционных процессов различной локализации [66,161].

Бронхит является аэрогенной инфекцией, поэтому именно в верхних отделах респираторного тракта после ингаляционной антигенной стимуляции на слизистых оболочках происходит нарушение иммунологического гомео-стаза и запускаются локальные защитные реакции для поддержания колонизационной резистентности организма. Для обозначения связи между этими реакциями был предложен термин «местный иммунитет слизистых оболочек"^].

В связи с этим, последние годы ознаменовались значительным повышением интереса к мукозальному эпителию. Это связано с признанием его координирующей позиции в реакциях, объединяющих механизмы врожденного (неспецифического) и специфического, приобретенного иммунитета. Это позволяет использовать мукозальный эпителий для изучения физиологии и реактивности слизистых оболочек, в том числе в качестве индикатора нарушений гомеостаза [149].

Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с мембранными То11-подобными рецепторами, которые являются представителями системы рецепторного врождённого иммунного ответа и присутствуют на мембранах любых клеток человеческого организма, участвующих в формировании колонизационной резистентности. Затем происходит активация белков системы комплемента, генов цитокинового каскада, ответственных за активацию фагоцитов и других иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов. Все эти процессы определяют уровень мукозальной колонизационной резистентности, благодаря которой, в дальнейшем, происходит блокирование жизнедеятельности, дезинтеграция и удаление инфекционного агента из организма [2].

Вместе с тем, система рецепторного врождённого иммунного ответа в интеграции с гуморальными (мукозальными) факторами иммунитета и балансом цитокинов при бронхитах у детей исследована недостаточно.

Известно, что показатели местного иммунитета слизистых оболочек достаточно разнообразны и включают в себя как микробный, так и иммунный компонент, необходимый для нормального функционирования колонизационной резистентности организма. Среди факторов местной иммунной защиты слизистых оболочек ротоглотки, которые участвуют в формировании колонизационной резистентности, значительная роль отводится как индиген-ной микрофлоре, так и цитокинам, интерферонам, факторам роста, комплементу, альфа — 1 антитрипсину, лизоциму, лактоферрину, бс, б^А, муцину. Все эти защитные механизмы слизистых оболочек дыхательных путей обуславливают баланс воспалительно — противовоспалительных реакций респираторного тракта [57,135].

Но, несмотря на это, клиническому изучению саливарного уровня цитокинов посвящены единичные работы, связанные, в основном, с патологией слизистой оболочки ротовой полости. А большинство исследователей при оценке местного иммунитета слизистых ротоглотки ограничиваются анализом содержания только б^А. Соотношение и содержание других биологически активных веществ слюнной жидкости, вносящих значительный вклад в резервы иммунной адаптации организма и придающих стабильность инди-генной микрофлоре в формировании колонизационной резистентности организма, мало изучены, особенно у детей.

Идея диагностического использования слюны является привлекательной не только в связи с неинвазивным способом получения исследуемой жидкости, но и в связи с высокой чувствительностью ее показателей к воздействию неблагоприятных факторов. Многими исследователями показана высокая информативность и обоснована перспективность изучения секреторного иммунитета, так как это позволяет улучшить раннюю диагностику заболевания с помощью простых и безопасных методов оценки воспаления дыхательных путей, что даёт возможность проводить как первичную, так и вторичную профилактику бронхитов у детей [67].

Буккальные эпителиоциты так же могут быть индикатором нарушений саливарного иммунологического и микробиологического гомеостаза. Их ре-цепторный аппарат подвергается воздействию протеолитических и гликози-дазных ферментов секрета ротовой полости, влияющих на поверхностные структуры эпителиальных клеток. Содержание таких ферментов подвержено колебаниям, заметно повышаясь во время тяжелых заболеваний. Результатом может быть ослабление стабильности индигенной микрофлоры, т. е. происходит нарушение колонизационной резистентности на слизистых оболочках, которое проявляется в колонизации организма посторонними микроорганизмами и тем самым создается угроза инфекционных осложнений. Это ведет к изменениям эпителиоцитов, которые проявляются в качественных и количественных нарушениях показателей микробиоценоза слизистой оболочки. Результатом может быть ослабление КР к условно-патогенной микрофлоре (УПМ), создающее угрозу инфекционных осложнений [179].

Функциональная характеристика эпителиоцитов включает и такой важный показатель, как способность к адгезивным взаимодействиям с микроорганизмами. От этого зависит не только характер микробной колонизации эпителия и состояние местного иммунитета [85], но и гомеостаз всего клеточного сообщества, ассоциированного со слизистыми оболочками [133]. В облигатной микрофлоре буккальных клеток доминируют стрептококки, прежде всего S. oralis и S. sangius [140]. Их количество является максимальным у детей до 10 лет [176] и рассматривается как один из индикаторов неспецифической резистентности слизистой оболочки полости рта [85] и «общего здоровья» [57,58]. Присутствие (а тем более преобладание) менее типичных и нетипичных для данного биотопа микроорганизмов отражает ослабление колонизационной резистентности, сигнализируя о дестабилизационных процессах, сфокусированных на уровне слизистых оболочек. Чаще всего об этом судили по адгезивным реакциям с Candida albicans [85].

В последние годы сформировался новый подход к пониманию механизмов противоинфекционной защиты организма. Речь идет о врожденном компоненте иммунной системы, который особенно важен в детском возрасте, когда система адаптивного или приобретенного иммунитета еще не сформирована. Особое значение приобретают в этих процессах клеточные, рецеп-торные и молекулярные механизмы врожденного иммунитета. Избыточная активность или, наоборот, недостаток компонентов врожденного иммунитета могут привести к воспалительному процессу в любом органе организма (например, в бронхах). В этом аспекте важным является своевременное выявление факторов, способствующих реализации патологического процесса или его препятствию, таких как экспрессия распознающих рецепторов системы врожденного иммунитета — То11-подобных рецепторов (TLR) [98]. TLR способны распознавать РАМР — консервативные молекулярные структуры, распространенные среди определенного класса микроорганизмов и отсутствующие у человека [128].

Актуальность работы заключается в необходимости изучения факторов, которые участвуют в формировании колонизационной резистентности слизистых оболочек ротоглотки, и установления их роли в патогенетических механизмах развития бронхитов у детей.

Цель исследования Изучение системы мукозального иммунитета и микробиоценоза ротоглотки у детей с разными формами бронхитов и их роли в формировании колонизационной резистентности слизистых оболочек.

Задачи исследования.

1. Изучить этиологически значимых возбудителей бронхитов у детей.

2. Оценить состояние колонизационной резистентности слизистых оболочек респираторного тракта у здоровых и больных бронхитами детей по показателям естественной и экспериментальной адгезии с применением в качестве тест-объектов клеток назофарингеального и буккального эпителия.

3. Провести комплексный анализ бактериологических посевов с задней стенки глотки и показателей клеточных и гуморальных факторов местного иммунитета в слюне у здоровых и больных бронхитами детей.

4. Оценить роль микрофлоры и саливарных иммунологических факторов в формировании колонизационной резистентности слизистых оболочек ротоглотки.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение антиинфекционной резистентности детей, больных бронхитами, базирующееся на оценке колонизационной резистентности слизистой оболочки задней стенки глотки.

Установлено, что колонизационная резистентность слизистой оболочки задней стенки глотки является интегрирующей составляющей мукозального иммунитета.

Показано, что при остром и хроническом бронхите наблюдается снижение уровня естественной колонизации буккального эпителия «оральными» стрептококками и, как следствие этого, отмечается снижение устойчивости назофарингеального эпителия к экспериментальной адгезии с использованием тест-культур.

Выявлена взаимосвязь показателей местного иммунитета (секреторных иммуноглобулинов, лизоцима и цитокинов) с уровнями экспрессии эпите-лиоцитами задней стенки глотки То11-подобных рецепторов. При высокой инфекционной нагрузке (микст-инфекции) у пациентов с острым бронхитом наблюдались более высокие уровни экспрессии генов ТЬИ.-2, -3, -4 и -8, показателей 81§-А, бс, лизоцима и провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ИНФ-у, ФНО-а, ГМ-КСФ, чем у детей с хроническим бронхитом.

Установлено, что по комплексной оценке уровней экспрессии эпителиальными клетками задней стенки глотки генов ТЫ1−2, ТЫ1−4, ТЬЯ-З, ТЫ1−8 и продукции цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ИНФ-у, ФНО-а и ГМ-КСФ при бронхитах у детей можно охарактеризовать стадию течения заболевания. Так, при бронхите пятикратное повышение уровней этих показателей свидетельствует, чаще всего, об его остром течении, а отсутствие значительного повышения указывает на хроническое течение бронхита.

Впервые разработаны комплексные информативные критерии оценки нарушения микробиоценоза задней стенки глотки, которые помогут усовершенствовать диагностику и терапию бронхитов у детей.

Полученные результаты позволили расширить знания о микробиологических и иммунологических факторах организма, которые вместе с индиген-ной (нормальной) микрофлорой участвуют в формировании колонизационной резистентности слизистых оболочек дыхательного тракта при бронхитах у детей.

Практическая значимость.

Выведенные нормативы показателей микробиологических, иммунологических и биохимических факторов, вносящих значительный вклад в формирование индигенной микрофлорой колонизационной резистентности слизистых оболочек верхних дыхательных путей в детском возрасте, могут помочь в совершенствовании диагностики и лечении бронхитов у детей, а также использоваться в научно-исследовательской работе.

Метод определения уровней экспрессии генов ТЬЯ с использованием ПЦР в реальном времени, совмещенной с обратной транскрипцией с применением специфических праймеров (патент РФ № 2 327 995 «Способ диагностики хронического урогенитального хламидиоза», зарегистрирован 27.06.2008 г.), был апробирован на эпителиальных клетках задней стенки глотки и может быть введен в клинико-диагностическую практику при диагностике бронхитов для определения стадии заболевания. Метод воспроизводится в условиях стандартной ПЦР-лаборатории.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Нарушение антиинфекционной резистентности слизистой оболочки задней стенки глотки при бронхитах у детей проявляется в количественных изменениях ее микробиологических и иммунологических показателей, которые в норме вместе с индигенной микрофлорой участвуют в формировании колонизационной резистентности и препятствуют колонизации организма посторонними микроорганизмами.

2. Изменения систем врожденного и приобретенного иммунитета при бронхитах сопровождаются выраженным дисбалансом иммунологических показателей мукозального иммунитета.

3. Состояние микробиоценоза ротоглотки у детей с бронхитами взаимосвязано с уровнем мукозального иммунитета.

Внедрение результатов работы в практику По материалам диссертации издано учебное пособие «Микроэкология и гуморальный иммунитет слизистых открытых полостей человека в норме и при патологических состояниях», рекомендованное учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей. Издано также пособие для врачей «Роль инфекции в развитии патологии верхнего отдела дыхательных путей у детей» (утверждено проректором по учебной работе и международному сотрудничеству Российской медицинской академии последипломного образования, член-корр. РАМН, профессором И.В. Поддубной).

Апробация работы.

Диссертация апробирована на совместном заседании секций «Медицинская биотехнология» и «Общая и прикладная иммунология» Ученого совета ФБУН МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора, протокол № 2 от 28 февраля 2013 г.

Результаты диссертационной работы были представлены на Научно-практической конференции, посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ (Москва, 2008) — Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И. Н. Блохиной Роспотребнадзора и 20-летию Приволжского окружного центра по профилактике и борьбе со СПИД (Нижний Новгород, 2009) — Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии (Ростов-на-Дону, 2009) — XIV научно-практической конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (Пенза, 2009) — XVI, XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010, 2011).

Личный вклад автора.

Автором лично проводилась разработка программы лабораторного обследования детей, а также проведение следующих исследований: определение наличия антител к аденовирусу, вирусу гриппа, А и В, респираторно-синцитиальному вирусу в сыворотке крови, определение содержания общего IgE, альбумина и общего белка в слюне, весь объем исследований по изучению нативной адгезии микрофлоры и адгезии тест-культур in vitro к клеткам буккального эпителия и эпителию задней стенки глотки, а также статистическая обработка и полный анализ клинического материала.

Ряд исследований при выполнении диссертационной работы проводился в соавторстве с сотрудниками ФБУН МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора к.м.н. Топтыгиной А. П., к.х.н. Затеваловым A.M., к.м.н.

Скирдой Т.А., к.м.н. Капустиным В. В., к.м.н. Новиковой Л. И., к.м.н. Наумовой М. А., к.б.н. Егоровой Е. А, к.б.н. Матвеевской Н. С., к.б.н. Слободенюком В. В., к.б.н. Бичучер A.M., м.н.с. Урбан Ю. А. и врачом КДЛ Истринской районной больницы Федоровой О. П. (г. Истра, Московская область).

Сбор клинико-анамнестических данных и лабораторную трактовку результатов анализов проводили совместно с врачом-педиатром Истринской районной детской поликлиники Юдиной И. В. и врачами ДГКБ Святого Владимира (МОНИКИ, г. Москва) к.м.н. Савицкой Н. М. и к.м.н. Целипановой Е. Е. под руководством д.м.н. профессора Феклисовой Л.В.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 5 — в рецензируемых изданиях- 7- в сборниках материалов конференций- 1- учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей- 1- пособие для врачей. Получен 1 патент на изобретение.

Структура и объём диссертации.

Выводы.

1. Этиологически значимыми возбудителями бронхитов у детей преимущественно являются: аденовирус, Chlamydophila pneumoniae, вирус гриппа A, Mycoplasma pneumoniae. Меньший вклад в развитие бронхитов вносят: PCB, вирус гриппа В, вирус Эпштейна-Барр и вирус простого герпеса 1 типа.

2. Адгезия как компонент колонизационной резистентности слизистых у клинически здоровых детей проявляется в устойчивости назофарингеаль-ного эпителия к Streptococcus salivarius, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae при нормальном уровне естественной колонизации клеток бук-калыюго эпителия «оральными» стрептококками. При остром и хроническом бронхите колонизационная резистентность проявляется в снижении уровня естественной колонизации клеток буккального эпителия «оральными» стрептококками, а клетки назофарингеального эпителия слабо устойчивы к адгезии тест-штаммами.

3. При комплексном анализе микробиоценоза задней стенки глотки у детей с острым и хроническим бронхитом регистрируются преимущественно 2 типа микроэкологических нарушений данного биотопа: дисбиоз и выраженный воспалительный процесс. Высеваемость условно-патогенной микрофлоры в титре 106 КОЕ/г и выше свидетельствует об её участии в развитии патологического процесса.

4. При остром бронхите наблюдаются более высокие уровни (в 5 и более раз) экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-З, TLR-8 эпителия слизистой задней стенки глотки, цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ИНФ-у, ФНО-а и ГМ-КСФ, показателей slgA и sc, в сравнении с группой контроля и детьми с хроническом бронхитом. Также было выявлено достоверное увеличение уровней IgG, IgM, IgA, IgE, а также соотношений slgA/IgG, sIgA/альбумин, ИЕКНЭ, и Кеб по сравнению с показателями клинически здоровых детей. У детей с хроническим бронхитом выявлено достоверное увеличение по сравнению с клинически здоровыми детьми уровней^М, ^Е, бс, ИЕКНЭ, б^А.

5. Выявлена корреляционная связь уровней экспрессии То11-подобных рецепторов с уровнями естественной колонизации назофарингеального эпителия «оральными» стрептококками, условно-патогенными микроорганизмами и с саливарными показателями местного иммунитета ротоглоткиб^А, бс,^М, лизоцимом, цитокинами. Эта связь отражает состояние врождённого иммунитета и свидетельствует о взаимозависимости микрофлоры и мукозального иммунитета при формировании ими колонизационной резистентности слизистых оболочек дыхательного тракта при бронхитах у детей.

Заключение

.

У детей при бронхитах изменения микробиоценоза связаны с нарастанием обсеменённости слизистых нормофлорой и УПМ. Наибольшая обсеме-нённость наблюдается в группе детей с острым бронхитом, затем следует группа детей с хроническим бронхитом. Выявлены достоверные различия по частоте инфицирования S. aureus и грибами рода Candida между группой детей с острым бронхитом по сравнению с группой детей с хроническим бронхитом и клинически здоровыми пациентами. У клинически здоровых детей наблюдается наименьшая обсемененность ЗСГ микрофлорой.

Различия в обсемененности слизистой задней стенки глотки индигенны-ми микроорганизмами в контрольной группе и у больных бронхитами детей не были достоверны как по количественному содержанию, так и по частоте встречаемости.

У детей с острым и хроническим бронхитом по сравнению с клинически здоровыми детьми (нормоценоз — у 48,2% пациентов, промежуточный тип — у 44,4% пациентов, дисбиоз — у 7,4%) пациентов) выявлены достоверные различия. При остром бронхите нормоценоз регистрировался у 21,6% (р<0,05), промежуточный тип микробиоценоза — у 11,8%о (р<0,01), дисбиозу 35,3% (р<0,05), выраженный воспалительный процесс — у 31,3%о (р<0,01) пациентов. При хроническом бронхите нормоценоз регистрировался у 20,0%о (р<0,05), промежуточный тип микробиоценозау 20,0%) (р<0,01), дисбиозу 33,3% (р<0,05), выраженный воспалительный процессу 26,7% (р<0,01) пациентов. Достоверных различий по типу микробиоцепоза ротоглотки между группой детей с острым и группой детей с хроническим бронхитом не выявлено. Патогенетическое действие ассоциации обусловлено суммированием воздействий каждого из ассоциатов с разнонаправленными механизмами их влияния на клетки макроорганизма. При остром и хроническом бронхите нарушения микробиоценоза слизистых сдвигаются в сторону дисбиоза и выраженного воспалительного процесса. Высокие уровни показателей IgG, IgM, slgA, sc, IgE и ИЕКНЭ свидетельствуют об остроте инфекционного процесса (при остром бронхите), а при хроническом бронхите не резко выраженное повышение перечисленных показателей свидетельствует о вяло текущем процессе. У клинически здоровых детей установлена зависимость между естественной адгезией «оральными» стрептококками и искусственной адгезией S. salivarius, S. aureus и К. pneumoniae на БЭ и на НЭ: при нормальной обсеме-ненности «оральными» стрептококками БЭ, обсемененносгь НЭ была также небольшой. У детей с бронхолегочными заболеваниями: чем меньше бактерий было адгезировано на БЭ, тем их больше было адгезировано на НЭ, то есть у больных детей существует обратная зависимость между показателями естественной и искусственной адгезии. Известно, что грамположительные и грамотрицательные бактерии имеют разные адгезины, которые взаимодействуют с разными рецепторами эпителиальных клеток. Как правило, «оральные» стрептококки проявляют антагонистические свойства по отношению к К. pneumoniae или занимают экологическую нишу, препятствуя адгезии несвойственных биотопу ротоглотки микроорганизмов, или же меняют фено-типический профиль клеток (в том числе и их адгезивные свойства), которые они колонизируют [39]. При сравнении показателей естественной и искусственной адгезии К. pneumoniae на эпителиоцитах клинически здоровых детей и детей с бронхитами выявлены обратные корреляционные связи или отсутствие таковых, что указывает па агрессивность микроба, его способность преодолевать колонизационный барьер и активно вмешиваться в микроэкологический баланс слизистых. Это необходимо учитывать в лабораторной практике при верификации и прогнозе течения бронхолегочных заболеваний. Высеваемость УПМ в титре 6 Ig КОЕ/г и выше может свидетельствовать о приобретении ею фенотипических маркёров вирулентности.

При анализе ассоциаций патогенных вирусных агентов при бронхитах у детей выявлено, что значительный удельный вес принадлежит: аденовирусу — у 34,8% (п=23), С. pneumoniae — у 10,6% (п=7), вирус гриппа, А — у 10,6% (п=7) и М. pneumoniae — у 7,5% (п=5) детей. Меньший вклад в развитие острой респираторной патологии вносят: РСВ — у 4,5% (п=3), вирус гриппа В-у 4,5%) (п=3) и вирус Эпштейна-Барр — у 4,5% (п=3) детей. Вирус простого герпеса 1 типа в стадии острой инфекции выявлен только у 3,0% (п=2) детей.

У клинически здоровых детей уровни экспрессии генов TLR, гуморальных факторов КР, выраженная прямая зависимость между генами TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8, а также между TLR и лизоцимом, между TLR и ИЕКНЭ объясняются антигенной стимуляцией поступающими извне микроорганизмами в обычных условиях.

Таким образом, при острых бронхитах в ответ на высокую инфекционную нагрузку (в виде микст-инфекции вирусными и условно-патогенными микроорганизмами) наблюдаются более высокие уровни экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8, провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8,.

ИНФ-у, ФНО-а и ГМ-КСФ, показателей б^А, бс и лизоцима, чем у детей с хроническим бронхитом. Это свидетельствует о хорошей местной антиинфекционной резистентности, а отсутствие повышения указывает на её нарушение и хроническое течение заболевания (носит диагностический и прогностический характер).

Выявление в слюне повышенных уровней общего^Е при остром и хроническом бронхитах указывает на активизацию и количественное повышение инфекционного компонета, подтверждает общепризнанную роль бронхов как «шокового органа» при аллергических состояниях.

Установлена достоверная корреляция уровней экспрессии генов То11-подобных рецепторов с показателями б^А, бс, лизоцимом и естественной колонизацией назофарингеального эпителия «оральными» стрептококками, что свидетельствует об их взаимосвязи как компонентов колонизационной резистентности, отражающих состояние врождённого иммунитета. Всё вместе указывает на важную роль колонизационной резистентности как интегрального показателя мукозального иммунитета.