Взаимосвязь некоторых генетических факторов с фибрилляцией предсердий

Актуальность проблемы.

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная тахиарит-мия, значительно снижающая работоспособность и качество жизни больных. Именно поэтому выяснение генеалогических и генетических аспектов ФП, предикторов ее возникновения является актуальным, т.к. открывает перспек тивы своевременной профилактики и этиотропной терапии этого нарушения ритма. Основное количество публикаций о генеалогии мерцательной аритмии приходится на 90-е годы 20 века. В этих работах описываются отдельные семьи, среди нескольких членов которых имела место ФП и/или трепетание предсердий [124,131,188,225].

Молекулярные исследования ФП сосредоточены в основном в 2 направлениях: 1. Выявление генов, мутации в которых приводят к возникновению аритмии (наследование таких мутаций происходит по классическому менделевскому типу). 2. Изучение полиморфизма различных генов, так называемых генов подверженности или генов-кандидатов.

Фибрилляция предсердий, обусловленная мутациями в тех или иных генах, встречается относительно редко. Гораздо чаще, по-видимому, возникновению ФП способствует определенное сочетание полиморфизмов определенных генов. Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма должно стать кардинальным направлением в исследовании генетики ФП. Цель этих исследований: идентифицировать триггерные факторы, ответственные за возникновение острых форм ФП, а также факторы, ответственные за ее хронизацию. I.

Учитывая ограниченность информации по данной проблеме, представляется актуальным изучение ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмов генов, связанных со структурными и функциональными характеристиками проводящей системы сердца. В этом отношении одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм гена [31адренорецепторов, проявляющийся заменой аминокислоты Ser ria Gly в позиции 49.

Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, представляет также интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннексина — 40, одного из белков межклеточных gap — соединений. В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы [185]. Исследование полиморфизма человеческого гомолога транскрипционного фактора мышей HFlb гена транскрипционного фактора SP4 у лиц с таким нарушением ритма, как фибрилляция предсердий, не проводилось. Проведение такого исследования позволит сделать шаг к дальнейшему раскрытию этиологии данного нарушения ритма.

Известно, что наследственные болезни соединительной ткани сопровождаются нарушениями сердечного ритма [8]. Это делает актуальным исследование взаимосвязей между фибрилляцией предсердий и проявлениями наследственной дисплазии соединительной ткани.

Цель работы I.

Изучить ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмом гена Р1-адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4, а также оценить состояние соединительной ткани у пациентов с данным нарушением ритма.

Задачи исследования.

1. Изучить клинический полиморфизм фибрилляции — трепетания предсердий у пробандов и их родственников.

2. Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму Ser49Gly гена (31-адренорецепторов у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

3. Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму А80 807А гена транскрипционного фактора SP4 у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

4. Определить значение дисплазии соединительной ткани в качестве возможного предиктора развития фибрилляции предсердий.

Научная новизна исследования.

В данной работе впервые исследован полиморфизм Ser49Gly гена [М-адренорецепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 в семьях больных с фибрилляцией предсердий. Впервые выявлено, что гетерозиготный вариант генотипа гена Р1 -адренорецепторов Ser49Gly достоверно чаще встречается у больных с первичной ФП и их родственников, а также у больных с вторичной ФП по сравнению с данными, полученными в контрольной группе. Генотип гена pi-рецепторов Gly49Gly достоверно чаще встречается у больных с первичной ФП. У больных с первичной фибрилляцией предсердий отмечается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа А80 807А гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с лицами контрольной группы.

Впервые выявлена определенная сопряженность между дисплазиями соединительной ткани и фибрилляцией предсердий, т. е. определены стигмы ди-сэмбриогенеза, характерные для данного нарушения ритма. У пациентов с первичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, кифоз, а также пролапс митрального клапана. У пациентов с вторичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, эпикант, плоскостопие, Зй тип мочки уха.

Практическая ценность работы.

Результаты настоящей работы позволяют определить некоторые генетические предикторы возникновения фибрилляции предсердий. Выявленная асI социация фибрилляции предсердий с полиморфизмов генов [31-адренорецепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 позволяет осуществлять более обоснованный генетический прогноз развития фибрилляции предсердий в семьях больных с этой патологией.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гетерозиготный вариант генотипа гена pi-адренорецепторов Ser49Gly является генетическим предиктором возникновения как первичной, так и вторичной фибрилляции предсердий. Предиктором возникновения первичной фибрилляции предсердий может служить также генотип Gly 49 Gly.

2. У больных с первичной фибрилляцией предсердий достоверно преобладает гомозиготный генотип (А80 807А) гена транскрипционного фактора SP4.

3. У больных фибрилляцией предсердий достоверно чаще по сравнению с контрольной группой встречаются отдельные стигмы дисэмбриогенеза, а также пролапс митрального клапана.

Апробация работы I.

Материалы диссертации доложены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт — Петербург 2004 год) — на Втором Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск 2004 год) — на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Томск 2004 год) — на научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых — кардиологов (Москва 2005 год) — на Первом Всероссийском Съезде аритмологов (Москва 2005 год) — на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва 2005 год) — на XII Симпозиуме по Русско — Японскому медицинскому обмену (Красноярск 2005 год) — на Втором Всероссийском съезде аритмологов (Москва 2006 год) — на 8-ом Международном симпозиуме по сердечной недостаточности (Израиль 2006 год) — на терапевтическом обществе Красноярского края (октябрь, 2006 год).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 работ в центральнрй и местной печати, из них одна статья в журнале, рецензируемым ВАК. I.

выводы.

1. У больных с первичной ФП наблюдается достоверное преобладание паро-ксизмалыюй формы ФП по сравнению с пробандами с вторичной ФП (81% и 56,60%, р<0,05). У пациентов с вторичной ФП по сравнению с больными первичной ФП наблюдаются большие размеры левого предсердия 3,76 ± 0,28 см, в 1 подгруппе-3,33 ± 0,04 см, (р<0,05).

2. У больных с первичной ФП и их здоровых родственников достоверно чаще отмечается гетерозиготный вариант генотипа гена (31 -адренорецепторов Ser49Gly (50,0% и 44,0% соответственно) по сравнению с лицами контрольной группы (19,2%) — pi.3<0,05, р2. з<0,05). Гомозиготный генотип Gly49Gly по редкому аллелю также достоверно чаще выявляется у больных с первичной ФП (16,7%) по сравнению с пациентами контрольной группы (3,2%), р<0,05. Родственников пробандов с первичной фибрилляцией предсердий и гетерозиготным генотипом (Ser49Gly) можно отнести к группе риска развития данной патологии. У пациентов с вторичной ФП статистически достоверно преобладает гетерозиготный вариант генотипа гена pi-адренорецепторов Ser49Gly (46,7%) по сравнению с 19,2% у пациентов контрольной группы, р<0,05.

3. У больных с первичной фибрилляцией предсердий отмечается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа А80 807А гена транскрипционного фактора SP4 (46,9%) по сравнению с лицами контрольной группы (36,2%), р<0,05. t.

4. У пациентов с первичной фибрилляцией предсердий достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают следующие стигмы дисэмбриогенеза: неправильный прикус (у больных с первичной ФП — 17,1%, у лиц контрольной группы 4,9% - р<0,05), кифоз (у больных с первичной ФП 19,7% и отсутствует у лиц контрольной группы) — р<0,05. У пациентов с вторичной ФП отмечается преобладание таких стигм дисэмбриогенеза, как плоскостопие (у пациентов с вторичной ФП — 20,4%, у лиц контрольной группы — 9,8%, р<0,05), Зй тип мочки уха (у больных с вторичной ФП — 33,3% и отсутствует у.

138 I лиц контрольной группы) — р<0,05, неправильный прикус (у пациентов с вторичной ФП — 12,9%, у лиц контрольной группы 4,9%- р<0,05), эпикант (у больных с вторичной ФП — 22,2%, у лиц контрольной группы — 2,0%, р<0,05). 5. Среди больных с фибрилляцией предсердий достоверно чаще преобладает пролапс митрального клапана (у больных с первичной ФП —23,7%, у лиц контрольной группы — 4,1%, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 .Гетерозиготный вариант гена pi-рецепторов Ser49Gly, а также гомозиготный вариант этого гена Gly49Gly могут использоваться как предикторы ФП у родственников больных с первичной ФП.

2. В качестве предиктора ФП может рассматриваться также гомозиготный вариант А80 807А гена SP4.

3. Предикторами первичной ФП могут служить некоторые признаки диспла-зии соединительной ткани: неправильный прикус, кифоз, ПМКпредикторами возникновения вторичной ФП — неправильный прикус, эпикант, Зй тип мочки I уха, плоскостопие.