Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности

Проблема невынашивания беременности остается актуальной до настоящего времени, несмотря на большое количество исследований. Приблизительно 10−15% первых беременностей (клинически установленных) заканчиваются спонтанным абортом (Regan L. et al., 1989) [192].

По данным Simpson J.L. и соавторов (1987) в 96,8% случаев самопроизвольный аборт происходит до 8 недели беременности [32]. Количество потерь беременностей уменьшается последовательно с увеличением гестационного срока: от 25% на сроке 5−6 недель до 2% после 14 недель беременности (Goldstein S.R., 1994) [139]. У 75% пациенток с самопроизвольным абортом в первом триместре гибель эмбриона/плода происходит до появления симптомов угрозы прерывания беременности [84,169].

Известно, что 2−5% репродуктивных пар имеют повторяющиеся потери беременности, обычно три или большее количество выкидышей до 20 недель. Вероятность невынашивания повышается с ростом числа предыдущих выкидышей от 24% после одного до 40% после четырех самопроизвольных абортов в анамнезе [193,222].

Принято считать, что этиологические факторы повторяющейся потери беременности в сроках до 20 недель (recurrent pregnancy loss, recurrent miscarriage) включают: хромосомные дефекты, эндокринные, иммунные нарушения и аномалии матки (Coulam С.В., 1996) [118,120]. Однако самопроизвольный аборт является часто следствием не одной, а нескольких причин, действующих одновременно или последовательно [84].

По мнению Сидельниковой В. М. (2002), в основе привычного невынашивания беременности в отличие от случайных выкидышей всегда лежит нарушение функции репродуктивной системы матери [84,129].

Эндокринные факторы занимают второе, место после генетических аномалий среди причин раннего невынашивания при спорадических (случайных) выкидышах. В структуре причин привычного невынашивания беременности эндокринные факторы занимают ведущее место и составляют по данным разных авторов от 17 до 30% [70,129,209].

Среди эндокринных факторов, приводящих к привычному самопроизвольному аборту, следует отметить недостаточность желтого тела, гиперсекрецию ЛГ, сахарный диабет и заболевания щитовидной железы [49,123,179,224]. Эндокринные нарушения приводят к ухудшению качества яйцеклетки и эмбриона, снижению функции желтого тела, нарушению созревания эндометрия, неполноценной имплантации и недостаточной инвазии трофобласта [21,22,30,50,54,58,62,63,70,73,82,83,85,123,142,153,159, 167,171,208,221]. Все эти факторы являются основой для возникновения первичной плацентарной недостаточности [43,47,118,194,219].

Эндокринные факторы в 75% случаев являются причиной осложненного течения беременности до срока 20 недель [47,74,95]. По данным литературы, несвоевременная и неадекватная терапия осложнений ранних сроков беременности приводит к прерыванию беременности не только в первом триместре, но и в более поздние сроки гестации [50].

В большинстве случаев угрожающего прерывания беременности в ранние сроки нарушается процесс плацентации. Особенно часто встречается незавершенная трансформация спиральных артерий и сниженная пенетрация трофобласта в децидуальную оболочку и спиральные артерии, что приводит к развитию гестоза, хронической плацентарной недостаточности, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, преждевременным родам [49]. Имеется связь между выраженностью артериальной гипертензии при беременности и степенью нарушения плацентации [50,57,113,152,164,167].

Таким образом, многие авторы отмечают, что дальнейшее течение гестационного процесса и родов у женщин, перенесших угрожающее прерывание беременности в ранние сроки, имеет значительные отклонения от нормы. Однако замечено, что прогноз исхода беременности и, соответственно, перинатальной заболеваемости у этих пациенток во многом зависит от своевременной профилактики и терапии плацентарной недостаточности [63,99].

По данным литературы, определение уровня стероидных гормонов и хорионического гонадотропина в сроке 9−10 недель беременности будет свидетельствовать об уже состоявшейся беременности или прогнозировать ее неблагополучный исход (Rodger L., 1998) [194]. Лечение угрожающего выкидыша эффективно при назначении терапии до 7−8 недель беременности, что позволяет предотвратить ее прерывание при критическом снижении уровня прогестерона во время лютеоплацентарного сдвига и осуществить профилактику поздних осложнений беременности [103,200].

В настоящее время в литературе отсутствуют четкие критерии для комплексной диагностики гормональных нарушений и подбора адекватной терапии, позволяющей с ранних сроков беременности проводить профилактику синдрома потери плода у женщин с эндокринными формами невынашивания беременности.

Целью исследования явилось совершенствование принципов профилактики синдрома потери плода у пациенток с невынашиванием беременности эндокринного генеза.

Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить анамнез и выявить особенности клинического течения и исхода беременности у женщин с различными эндокринными формами невынашивания.

2. Определить гормональные параметры (количественные: уровень сывороточного прогестерона, эстрадиола, тестостерона и хорионического гонадотропина и качественные: соотношения прогестерон/эстрадиол, тестостерон/эстрадиол) в динамике с 5 по 12 неделю беременности у пациенток с угрозой самопроизвольного аборта.

3. Изучить состояние системы гемостаза у женщин с невынашиванием беременности и эндокринными нарушениями.

4. Определить принципы: коррекции выявленных нарушений с целью пролонгирования беременности ш профилактики синдрома потери плода;

5: Разработать основные принципы прогнозирования течения и исхода, беременности у женщин с эндокринными формами невынашивания-, а также критерии неэффективности профилактики синдрома потери плода, для своевременного решения вопроса о целесообразности пролонгирования беременности.

Научная новизна исследования:

Впервые на основании комплексного обследования пациенток с угрозой прерывания? беременности эндокринного генеза (ультразвуковое, гормональное и гемостазиологическое исследования) определены принципы-профилактики синдрома потери плода для данного контингента больных.

Впервые проведено комплексное изучение особенностей гестационного процесса у больных с эндокринными формами невынашивания беременности.

Доказана необходимость дифференцированного подхода к лечению пациенток с угрожающим выкидышем в первом триместре беременности взависимостиот типа эндокринных расстройств, а также разработаны принципы подбора терапии для каждого вида эндокринных нарушений.

Впервые выявлено сочетание эндокринных нарушений и патологии системы гемостаза у 30% больных с эндокринными формами невынашивания беременности.

Впервые установлена зависимость тяжести осложнений и исходов беременности от уровня стероидных гормонов и хорионического гонадотропина в сроках 8−10 недель гестации;

Разработаны ультразвуковые и гормональные критерии для прогнозирования риска осложненного течения беременности, связанного с нарушением плацентации, у женщин с угрозой прерывания беременности в первом триместре, а также: критерии неэффективности профилактической терапии синдрома потери плода.

Практическая значимость исследования:

Разработанныедифференциально-диагностические критерии состояния гормонального статуса у пациенток с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и угрожающим^ прерыванием беременности в первом триместре позволяют прогнозировать развитие осложнений, связанных с нарушением процесса плацентации.

Проведение еженедельного гормонального обследования в динамическом режиме с 5 по 12 недели гестации в сочетании с ультразвуковым мониторингом развития эмбриона и плода дают возможность выделить пациенток повышенного риска потери плода. Наблюдение и лечение таких больных должно проходить под контролем специалистов по невынашиванию беременности.

Исследование системы гемостазау женщин с эндокринными нарушениями в ранние сроки гестации позволяет своевременно выявить сочетанный характер этиопатогенетических механизмов^ приводящих к нарушению развития беременности.

Разработанные принципы прогнозирования течения и исхода беременности у женщин с эндокринными формами невынашивания позволяют выделить группу пациенток, которым терапия должна быть прекращена в первом триместре в связи с неэффективностью.

Разработанные принципы профилактики синдрома потери плода, которые осуществляются с ранних сроков гестации, способствуют благоприятному течению и исходу беременности и снижению перинатальной заболеваемости и смертности как последствия развития поздних осложнений беременности (гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременных родов).

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие эндокринных нарушений в ранние сроки беременности свидетельствует о нарушении функции репродуктивной системы и является неблагоприятным прогностическим фактором для дальнейшего течения беременности. Определение гормональных параметров (количественных показателей: уровень сывороточного прогестерона, эстрадиола, тестостерона и хорионического гонадотропина и качественных показателей: соотношения прогестерон/эстрадиол, тестостерон/эстрадиол) в динамике с 5 по 12 неделю беременности позволяет не только выявить этиопатогенетические механизмы и степень выраженности нарушений, приводящих к угрозе прерывания беременности, но и прогнозировать развитие осложнений, связанных с нарушением процесса плацентации.

2. Пациентки с абсолютной (25%) и относительной (10%) гипопрогестеронемией и пациентки с гиперандрогенией и гиперэстрогенией (34%), составляющие 69% женщин с эндокринными формами невынашивания, при своевременной и адекватной коррекции соотношения Р/Е2 препаратами прогестерона имеют благополучный прогноз беременности. У беременных с гипоэстрогенными формами невынашивания.

31%) имеет место сочетание эндокринных, воспалительных, генетических и иммунных факторов, а беременность характеризуется неблагополучным прогнозом и требует наблюдения в специализированных учреждениях.

3. У 52% женщин с гиперандрогенией и гипоэстрогенией с ранних сроков гестации выявляются изменения в системе гемостаза, а каждая четвертая пациентка этой группы является носителем генетической формы тромбофилии, что обуславливает наибольшее количество осложнений беременности (100% в 1-м, 81% во П-м и 62% в III триместре), связанных с нарушением процесса плацентации, и требует длительнойсочетанной профилактической терапии синдрома потери плода.

4. Оценка количественных и качественных показателей стероидных гормонов и хорионического гонадотропина в динамическом режиме с 5 по 12-ю неделю гестации, ультразвуковой мониторинг развития эмбриона и плода, исследование системы гемостаза, включая генетические формы тромбофилии, и индивидуально подобранная терапиявключающая препаратыпрогестерона, глюкокортикоиды, антиагреганты и антикоагулянты, проводимая с ранних сроков гестации у женщин с эндокринными нарушениями и высоким риском потери плода, позволяет преодолеть критический срок гестации (8−10 недель) и добиться успешного завершения беременности у 95% пациенток.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова (заведующий кафедрой — профессор А.Д.Макацария).

Результаты исследования внедрены в практику Медицинского Женского Центра г. Москвы (генеральный директор к.м.н. Т.В.Кузнецова), гинекологического отделения городской клинической больницы № 67 г. Москвы (главный врач д.м.н. А.М.Адаменко) и женской консультации № 195 г. Москвы (заведующая консультацией Кумейко Н.В.):

ВЫВОДЫ.

1. Критическим сроком беременности у женщин с эндокринными формами невынашивания является период с 8 по 10 недели гестации, когда у 50% больных наблюдается снижение или отсутствие прироста уровней Р (Р<60 нмоль/л против 89,32 ± 11,7 нмоль/л в группе контроля) и Е2 (Е2<2 500 пмоль/л, против 7 640 ± 820,85 пмоль/л в группе контроля) после 8 недели беременности, что обусловлено нарушением лютеоплацентарного перехода.

2. Показателями нарушенного процесса плацентации и неблагополучного прогноза беременности являются, пониженный уровень РХГЧ в сроке 8−10 недель гестации (ХГЧ<80 000 мЕД/мл, против 137 400±41 000 мЕД/мл в группе контроля), отставание сонографического срока от менструального по данным УЗИпоявление признаков нарушения в системе гемостаза (гиперфункция тромбоцитов, повышение уровня маркеров тромбофилии).

3- На протяжении I триместра уровень Р является величиной* стабильной и составляет более 70 нмоль/л с 5 по 12 неделю беременности^ Состояние абсолютной (Р-47,84±-14,09 нмоль/л против 79−43±6,25 нмоль/л в группе контроля) или относительной (Р/Е2−29−49±4,48 против 39,88±3,34 в группе контроля) гипопрогестеронемии при нормальном уровне тестостерона (Т<2 нмоль/л), выявленное у 34% женщин в 5−6 недель гестации, при условии своевременной коррекции препаратами прогестерона является наиболее легким типом нарушения течения гестационного процесса, а беременность у этих пациенток характеризуется благополучным течением и исходом.

4. Среди пациенток с эндокринными формами НБ в 56% случаев выявляются женщины с гиперандрогенией (Т>2 нмоль/л), у которых имеется отягощенная наследственность по репродуктивной функции (30%), различные соматические заболевания, преимущественно болезни эндокринной системы (66,7%), а у 26,3% беременных — врожденные и приобретенные формы тромбофилии, то есть сочетание генетических, эндокринных и метаболических нарушений.

5. Течение и исход беременности у женщин с гиперандрогенией зависят от соотношений Т/Е2 и Р/Е2. При физиологическом течении беременности происходит снижение Т/Е2 от 0,6 в 5−6 недель до 0,17 в 9−10 недель гестации за счет значительного прироста уровня Е2. Выявление у 63% пациенток с гиперандрогенией высокой концентрации Е2 в 5−6 недель гестации (Е2 3 251 ± 831,1 пмоль/л против 2 404,13 ± 269,12 мЕД/мл в группе контроля) является свидетельством благоприятного течения беременности. Высокий уровень (ЗХГЧ (216 237,2 ± 19 025,28 мЕД/мл) в сроке 8−10 недель гестации определяет благополучный прогноз беременности у этих пациенток.

6. У 30% пациенток с эндокринными формами НБ (гипоэстрогенией и гиперандрогенией и абсолютной гипоэстрогенией) выявлены признаки нарушенного процесса плацентации, что определяет неблагополучный прогноз течения и исходов беременности (у 16% женщин — неразвивающаяся беременность в I триместре, у одной — ПОНРП в сроке 22 недели гестации, у 13% - тяжелая форма гестоза, у 13% - преждевременные роды от 28 до 34 недель гестации). Эти больные требуют длительной профилактической терапии синдрома потери плода с применением препаратов прогестерона, глюкокортикоидов, токолитиков, антиагрегантов, антикоагулянтов, метаболической терапии.

7. Замедленный темп прироста РХГЧ, преждевременное снижение уровня РХГЧ (ХГЧ<80 000 мЕД/мл) в сроке 8−10 недель беременности, отсутствие прироста (или снижение) уровня Р и Е2 при динамическом еженедельном контроле, особенно после 8 недели беременности (Р<60 нмоль/л, Е2<2 500 пмоль/л), являются прогностически неблагоприятными для развития беременности и могут служить показанием для отмены терапии, направленной на пролонгирование беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем пациенткам, имеющим высокий риск потери плода вследствие эндокринных нарушений (пациенткам с дисфункцией яичников, после лечения бесплодия, женщинам с избытком или дефицитом массы тела, а также беременным старше 35 лет), необходимо исследование стероидных гормонов и хорионического гонадотропина (качественных показателей: уровень Р, Е2, Т, а также качественных показателей Р/Е2 и Т/Е2) в динамическом режиме на 5−6- 7−8 и 9−10 неделе беременности с ультразвуковым мониторингом развития эмбриона и плода.

2. Для профилактики синдрома потери плода проводить корректирующую терапию следует с момента констатации беременности. Отменять терапию, назначенную. в фертильном цикле, или терапию, проводимую с момента констатации беременности, не следует ранее 8−10 недель гестации^ что позволяет преодолеть критическое падение уровня Р и Е2 в момент лютеоплацентарного перехода;

3. Уровни гормонов в 5−6 недель гестации определяют «настрой» на беременность, который является благоприятным при Р>50 нмоль/л, Е2>1 ООО -1 500 пмоль/л, Т<2 нмоль/л, ХГЧ>30 ООО мЕД/мл. Уровень гормонов в 8−10 недель характеризует процесс плацентации и лютеоплацентарного перехода и определяет прогноз данной беременности. Уровень Р > 70 — 80 нмоль/л, Е2>7 000 пмоль/л, Т<2 нмоль/л, Р/Е2 от 12,5 до 18, Т/Е2 от 0,17 до 0,5 ирХГЧ > 110 000 мЕД/мл в 9−10 недель гестации является свидетельством коррекции имевшихся гормональных нарушений и определяет благополучный прогноз течения и исхода беременности.

4. Назначение препаратов прогестерона требуется при всех формах эндокринного невынашивания беременности. Пациенткам с гиперандрогенией (Т>2 нмоль/л) проводится дополнительная терапия дексаметазоном в дозе от 0,125 мг. до 0,5 мг. в сутки. Повышение уровня Т после 10 недель гестации не является показанием для увеличения дозы дексаметазона, так как с большой вероятностью свидетельствует о наличии плода мужского пола. Терапия дексаметазоном проводится до 16−20 недель гестации под контролем уровней тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови беременной.

5. Вся гормональная терапия завершается в 20 недель беременности, так как с этого срока начинается активная продукция плодом собственных гормонов, и экзогенное введение препаратов может повлиять на развитие плода.

6. Пациенткам с абсолютной гипопрогестеронемией (Р<60 нмоль/л в сроке 5−6 недель гестации) и нормальным уровнем тестостерона (Т<2 нмоль/л) с целью профилактики синдрома потери плода проводится терапия препаратами прогестерона до 10−12 недели беременности. После 10−12 недель гестации наблюдение за? течением беременности осуществляется в женской консультации с использованием стандартного обследования.

7. Пациенткам с относительной гипопрогестеронемией (Р/Е2<34 в сроке. 5−6 недель) и нормальным уровнем тестостерона (Т<2 нмоль/л) с целью профилактики синдрома потери плода терапия препаратами прогестерона проводится до 10−20-й недели беременности в зависимости от показателей гормонов Р и Е2 в динамике с оценкой соотношения Р/Е2 и клинической картины, а с 18 недель гестации этим пациенткам назначается токолитическая терапия (гинипрал). Наблюдение за течением беременности осуществляется в женской консультации с использованием стандартного обследования.

8. Пациенткам с гиперандрогенией (Т>2 нмоль/л) и относительной гиперэстрогенией (Р/Е2<24 в 5−6 недель гестации) с целью профилактики синдрома потери плода проводится терапия препаратами прогестерона до 1020-й недели беременности в зависимости от показателей гормонов Р и Е2 в динамике с оценкой соотношения Р/Е2 и клинической картины, с 18 недель гестации назначается токолитическая терапия (гинипрал). В сроках 15−17 недель беременности обязателен УЗ-мониторинг с оценкой состояния шейки матки, учитывая высокую вероятность развития ИЦН. Наблюдение желательно в специализированных учрежденияхпри ведении родов, учитывая ОАГА и высокий риск развития слабости родовой деятельности, своевременно ставить вопрос об оперативном родоразрешении.

9. Пациенткам с гиперандрогенией (Т>2 нмоль/л) и гипоэстрогенией (Е2<1 500 пмоль/л в 5−6 недель гестации) с целью профилактики синдрома потери плода терапия препаратами прогестерона и глюкокортикоидами (дексаметазон) проводится до 20 недель беременности. После 8-й недели беременности при уровне Е2<3 500 пмоль/л и ХГЧ<80 000 мЕД/мл необходимо исследование системы гемостаза, включая генетические факторы тромбофилии, и усиление терапии (по показаниям, увеличение дозы прогестерона, подключение противотромботической терапии малыми дозами аспирина и низкомолекулярным гепарином (фраксипарин) под контролем гемостазиограммы, с учетом особенностей ведения больных с генетическими формами тромбофилии). Наблюдение осуществляется только в специализированных учреждениях, в сроках 15−17 недель беременности обязателен УЗ-мониторинг с оценкой состояния шейки матки, учитывая высокую вероятность развития ИЦН.

10. Пациенткам с абсолютной гипоэстрогенией (Е2<1000−1500 пмоль/л) с целью профилактики синдрома потери плода применяется метаболическая терапия, препараты хорионического гонадотропина до 10 недель гестации, прогестерона до 20 недель гестации, с 18 недель гестации токолитики, во втором и третьем триместрах контроль за состоянием шейки матки и микрофлоры влагалища, профилактика внутриутробной инфекции. Наблюдение осуществляется в специализированных учреждениях.

11. Пациенткам с врожденной и приобретенной формой тромбофилии и женщинам с осложненным течением беременности в анамнезе (гестоз, ПОНРП, плацентарная недостаточность, мертворождение) показано исследование уровней Р, Е2, Т и ХГЧ в динамическом режиме в сроках 5−6,.

7−8 и 9−10 недель гестации с ультразвуковым мониторингом развития эмбриона и плода, что позволяет выявить признаки нарушения процесса плацентации и снижения функции трофобласта, и определяет показания для назначения препаратов прогестерона.