Течение беременности и состояние маточно-плацентарного комплекса у ВИЧ-инфицированных

Работа посвящена одной из самых актуальных проблем современного акушерства. В последние годы быстро возрастает доля женщин среди ВИЧ-инфицированных. По данным А. Г. Рахмановой, в 2005 г. в России их зарегистрировано более 80 тыс., около 85% из которых находится в детородном периоде в возрасте от 15 до 30 лет, что приводит к постоянному увеличению ВИЧ-инфицированных беременных. (Рахманова А.Г., 2006).

Основной проблемой ВИЧ ассоциированной беременности, безусловно, является вертикальная трансмиссия вируса от матери плоду, поэтому с 1999 года в США и странах западной Европы, а с 2005 и некоторых регионах РФВИЧ-инфицированным беременным проводят комбинированную противовирусную профилактику (Сухих Г. Т., 2009).

Доказано, что течение беременности у ВИЧ-инфицированных часто сопровождается развитием задержки внутриутробного развития плода, низким весом при рождении, антенатальной гибелью плода, увеличением количества преждевременных родов, несвоевременным излитием околоплодных вод. По данным ряда авторов, перечисленные выше осложнения чаще возникают из-за ВИЧ ассоциированных инфекций, а не от действия ВИЧ.

Как отечественные, так и зарубежные ученые доказали, что ВИЧ влияет на течение беременности, однако в литературе мало данных о степени влияния вируса на течение беременности и родов. Отсутствуют данные об изменениях в структуре маточно-плацентарного комплекса при данной патологии.

Проводимая химиопрофилактика не может не влиять на состояние маточно-плацентарного русла, это подтверждают многочисленные исследования (Bartlett J. В. et al., 2006; Pacheco S. E. et al., 2006; Cotter A.M.,.

2006). Ни смотря на большой интерес к данной проблеме, информация об осложнениях беременности, связанных с приёмом антиретровирусных препаратов, является разноречивой и требует дальнейшего изучения.

До сих пор нет единого мнения о безопасности назначения ВААРТ во время беременности, а так же времени назначения в зависимости от гестационного срока. Хотя препараты снижают риск передачи вируса ребенку, многие врачи опасаются, что они повышают риск преждевременных родов и низкого веса при рождении.

Можно сказать, что неоспоримая польза от назначения антиретровирусных препаратов заключается в значительном снижении перинатальной передачи ВИЧ. В развитых странах комбинированная ВААРТ позволила снизить риск заражения детей менее чем до 1−2% и уже сейчас говорится о практически полной элиминации вертикального пути инфицирования к 2015 году.

С другой стороны, остается неизученным влияние АРВ-препаратов на маточно-плацентарный комплекс, и какова роль вирусной нагрузки, АРВТ и ВААР-терапии в возникновении осложнений беременности, родов и перинатальных исходов у ВИЧ-инфицированных.

Изучение особенностей ВИЧ-ассоциированной беременности является актуальным, и в современной литературе возрастает количество работ по данной проблеме, но многие вопросы, по-прежнему, остаются без ответа.

Цель работы:

Анализ особенностей течения беременности, родоразрешения и перинатальных исходов у ВИЧ-инфицированных.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ течения беременности и родов у ВИЧ-инфицированных пациенток в сравнении с практически здоровыми женщинами.

2. Изучить состояние новорожденных у ВИЧ-инфицированных пациенток.

3. Определить влияние вирусной нагрузки и антиретровирусной терапии на течение беременности и родов у ВИЧ-инфицированных.

4. Изучить особенности влияния вирусной нагрузки и антиретровирусной терапии на морфологию маточно-плацентарного комплекса.

Научная новизна работы.

• Изучены и обобщены данные об особенностях течения беременности и родов у ВИЧ-инфицированных.

• В диссертационной работе с новых позиций осуществлен анализ изменений фетоплацентарного комплекса на основе изучения патоморфологии последов и плацентарного ложа у ВИЧ-инфицированных.

• На основе клинико-морфологических изменений сформированы критерии прогнозирования возможных перинатальных исходов беременности.

• Выявлена корреляционная связь вирусной нагрузки со структурными изменениями в плацентарном ложе ВИЧ-инфицированных.

Практическая значимость работы.

Выполнение работы позволило:

1. При назначении продолжительной высокоактивной антриретровирусной терапии ВИЧ-инфицированным беременным необходимо учитывать риск развития гестационных, перинатальных осложнений, соответственно этому направлять пациенток высокой группы риска в роддома 3 уровня оказания медицинской помощи.

2. В схему обследования пациенток с ВИЧ-ассоциированной беременностью необходимо включить определение риска рождения детей с низкой массой с помощью разработанной модели для своевременного прогнозирования гипотрофии новорожденных.

3. Ведение родов и послеродового периода у пациенток с ВИЧ не отличается от здоровых женщин, за исключением медикаментозного подавления лактации.

4. Осложнения после оперативного родоразрешения ВИЧ-инфицированных возникают не чаще, чем у ВИЧ-отрицательных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. При ВИЧ-ассоциированной беременности с повышением вирусной нагрузки возрастает количество ЗРП, ФПН, анемии беременности, гипотрофии новорожденных. Раннее начало химиопрофилактики (с 14 недель беременности) и трехкомпонентная схема (ВААРТ) являются факторами риска рождения детей с низкой массой тела.

2. При ВИЧ-ассоциированной беременности вирусная нагрузка, длительность применения и схема АРВТ определяют интенсивность инволютивно-деструктивных процессов в плацентарном ложе матки, реализацию компенсаторно-приспособительных реакций.

3. Патоморфологическое изучение ткани плацентарной площадки матки позволяет в большей степени оценить компенсаторно-приспособительные, инволютивно-деструктивные реакции, а так же расстройства кровообращения, для изучения влияния вирусных инфекций на маточно-плацентарный комплекс.

Внедрение результатов работы.

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе женской консультации МЛПУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону, а также применяются при чтении лекций на кафедре акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО «РостГМУ МЗ и СР РФ». Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО «РостГМУ МЗиСР РФ» и координационного совета РостГМУ, представлены на 63-ей итоговой конференции молодых ученых РостГМУ с иностранным участием. 2009 г., в Мат. 3-его регионального форума «Мать и дитя» Саратов, 2009 г., в Мат. 1-ой Международной конференции «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии», Москва, 24−26 февраля 2011 г. (РУДН).

Публикации.

По результатам диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК России.

Получено решение ФИПС о выдаче патента на изобретение от 24.06.11 «Способ прогнозирования ЗВРП во 2-ом триместре беременности у ВИЧ-инфицированных» (Заявка № 2 010 100 420/14(515)).

Объем и структура диссертации.

Диссертационное исследование изложено на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 53 таблицами, 25 рисунками.

Список литературы

содержит 159 источников, в том числе 66 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. У ВИЧ-инфицированных особенностью течения беременности является высокая частота осложнений: угроза прерывания беременности в 1-м (31,1%) и 2-м (26,2%) триместрах, что в 2 раза выше, ЗРИ (26,2%), в 5 раз чаще, ФПН (26,2%), в 10 раз чаще, по сравнению с группой здоровых.

2. У новорожденных от ВИЧ-инфицированных рожениц в 10 раз чаще развивается гипотрофия (44,3% против 3,3%), хроническая внутриутробная гипоксия плода более чем в 2 раза чаще (11,5% против 5,0%), аспирационный синдром (14,8%), церебральная ишемия новорожденных (8,2%).

3. У ВИЧ-инфицированных при повышении вирусной нагрузки частота возникновения ЗРИ, ФПН, анемии, изменения количества околоплодных вод и развития патологии новорожденных возрастает более чем в 3 раза.

Раннее начало химиотерапии (с 14 недель беременности) и трехкомпонентная схема (ВААРТ) являются факторами риска развития ФПН, ЗРП, анемии во 2-м и 3-м триместрах и рождения детей с низкой массой тела.

4. При ВИЧ-ассоциированной беременности вирусная нагрузка, длительность применения и схема АРВ-терапии определяют интенсивность инволютивно-деструктивных процессов в плацентарном ложе матки, реализацию компенсаторно-приспособительных реакций, что приводит к развитию плацентарной недостаточности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Несмотря на активные меры противодействия, эпидемия ВИЧ-инфекции не имеет тенденции к стабилизации и дальнейшее ее распространение представляет угрозу здоровью нации, поскольку затрагивает молодой контингент людей, включая беременных женщин (Воронин Е.Е., 2006). На современном этапе на первое место выходит половой путь передачи инфекции, благодаря активной профилактике передачи вируса среди инъекционных наркоманов частота шприцевого пути заражения уступает половому. Учитывая, что женщины при половом контакте более восприимчивы к инфицированию ВИЧ, в последние годы резко увеличилось число ВИЧ-инфицированных пациенток, и, в основном, это женщины детородного возраста. В связи с этим, число случаев беременности среди ВИЧ-инфицированных женщин с каждым годом растет (Информационное письмо 2004; Воронин Е. Е., 2009). При этом растет частота передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. По оценкам ВОЗ только в 2000 году около 600 000 младенцев в мире заразились ВИЧ-инфекцией (Петрова А.Г. с соавт., 2001). Из них свыше 90% - в результате передачи инфекции от матери ребенку. Более 90% всех случаев инфицирования детей в возрасте до 15 лет происходит в результате передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. Частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на конец 2006 г. составила 10,6% (Терентьева Ж.В., 2007). Согласно данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом на 30 июня 2007 года в России под наблюдением врачей для уточнения диагноза состояли 18 130 детей, рождённых ВИЧ-инфицированными матерями. Диагноз ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании установлен 2 636 детям (Шарапова О.В. и др., 2007). Во время родов риск передачи инфекции детям составляет от 15% до 30%. Грудное вскармливание увеличивает риск передачи инфекции еще на 10−25% (Рахманова А.Г. с соавт., 2005). Однако, в настоящее время появились эффективные и реальные меры, которые позволяют снизить вероятность передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку, что может спасти жизнь 300 тысячам детей ежегодно (Афонина Л.Ю. с соавт., 2009). К таким мерам относят применение эффективного добровольного консультирования и тестирования, обеспечение доступа к комбинированному антиретровирусному лечению или назначению долгосрочных схем профилактики передачи ВИЧ-инфекции ребенку, применение безопасной практики родовспоможения — гемостатического кесарева сечения, отказ от грудного вскармливания в пользу использования заменителей грудного молока (Афонина Л.Ю. с соавт., 2009).

Накопленный опыт профилактики перинатальной передачи ВИЧ-инфекции ребенку требует обобщения, поскольку в литературе научные данные такого направления представлены без систематизации. С одной стороны, необходимо предупредить перинатальную передачу ВИЧ, а с другой — не повредить здоровью ребенка, выявить технологии с высокой эффективностью. В связи с вышеизложенным, целью работы явилось установить влияние вирусной нагрузки, сроков, начала и схемы антиретровирусной терапии в гестационный период на протекание ВИЧ-ассоциированной беременности и состояние новорожденных.

В основу работы положены результаты наблюдения за 121 пациенткой, родоразрешенной в обсервационном отделении МЛПУЗ «Родильный дом № 5» за период с 2008 по 2010 годы. Все беременные были разделены на две группы: 1-ая группа — ВИЧ-инфицированные (п=61) и 2-я группаконтрольная (п=60).

В работе использовали клинические наблюдения, анализ данных обследования, зарегистрированных в амбулаторных и стационарных картах беременных, истории родов, изучение акушерско-гинекологического анамнеза, динамическое наблюдение и обследование женщин во время беременности, в первую неделю после родов, динамическое наблюдение за состоянием плода и новорожденных. Все ВИЧ-инфицированные беременные, подвергались комплексному клиническому, лабораторному и инструментальному обследованию в соответствии со стандартами обследования беременных женщин. Проводилось полное физикальное обследование, лабораторные анализы, биохимические анализы в динамике за период нахождения беременных в родильном доме, женских консультациях и ЦПБ со СПИД и ИЗ по РО, с учетом необходимых мер предосторожностей в работе с биологическими материалами, получаемыми от ВИЧ-инфицированных больных. При рождении проводились оценка новорожденного по шкале Апгар, измерение массы и длины тела. При анализе течения раннего неонатального периода учитывались данные физического развития, клинического обследования, снижения массы тела и ее среднесуточной прибавки, скорости восстановления массы тела. У ВИЧ-инфицированных беременных, родоразрешенных путем кесарева сечения, брали биопсию тканей в области плацентарной площадки с захватом миометрия для последующего гистологического исследования.

В нашем исследовании дана полная характеристика течения беременности, родов и раннего неонатального периода у ВИЧ-инфицированных, проведена оценка состояния новорожденных. В результате было установлено, что у ВИЧинфицированных женщин по сравнению со 2-й группой достоверно чаще встречалась угроза прерывания беременности в 1-м триместре на 28,7% (р<0,05), во 2-м триместре — на 22,9%" (р<0,05). В 3-м триместре в 1-й группе по сравнению со 2-й наблюдалась тенденция к повышению частоты угрозы прерывания беременности (р>0,05) (13,1%) против 5%>) без достижения статистической значимости различия. Беременность у ВИЧ-инфицированных чаще осложнялась токсикозом и гестозом по сравнению со 2-й группой: 9,8% против 1,7% для токсикоза (р<0,05), и 14,8% против 6,7% (р<0,05) для гестоза. Анемия беременных была частым осложнением гестационного периода в 1-й группе и наблюдалась в 39,3%, 44,3% и 50,8%, соответственно в 1,2 и 3 триместрах. Во 2-й группе анемия беременных в 1,2 и 3 триместрах встречалась достоверно реже (р<0,05) — в 3,3%, 5% и 6,7%, соответственно.

При проведении ультразвукового исследования было обнаружено, что у беременных обеих групп во 2-м триместре НМППГ встречались только 1Астепени (21,3% и 6,7%, соответственно, для 1-й и 2-й групп, р<0,05). В 3-м триместре в 1-й группе частота 1Б и 2 степени НМППГ была гораздо выше, чем во 2-й группе (26,3% против 3,3%, р<0,05).

В 1 -й группе ЗРП во 2-м триместре выявлялась в 4,9% беременных, а во 2-й группе отсутствовала. В 3-м триместре ЗРП у больных 1-й группы наблюдалась в 26,2%, что значимо превышало (р<0,05) встречаемость этого осложнения во 2-й группе (5%).

У беременных двух групп по частоте преобладало оперативное ведение родов. В 1-й группе оперативные роды встречались в 83,6%, а самопроизвольные роды — в 16,4%. Во 2-й группе 93,3% пациенток были родоразрешены путем кесарева сечения, а в 6,7% роды прошли естественным путем.

Роды в срок преобладали по частоте в двух группах (90,1% и 96,7%, соответственно, в 1-й и 2-й группах, р>0,05). Преждевременные роды встречались редко: в 1-й группе — в 6,6%, во 2-й группе — в 3,3% (р>0,05), а запоздалые роды отмечались только в 1-й группе в 3,3%.

В 1-й группе осложнения естественных родов встречались чаще (р<0,05) по сравнению со 2-й группой (16,4% против 6,7%). Среди беременных 1-й группы при родах через естественные родовые пути к частым осложнениям относили дородовое излитие околоплодных вод (30%), нарушения сократительной активности матки с последующей стимуляцией в родах (30%), нарушения процессов отделения и выделения последа, что приводило к ручному контролю в 70%. Во 2-й группе осложнений после естественных родов не отмечено.

Осложнения послеродового периода при естественных родах встречались только в 1-й группе в 16,4%), а во 2-й группе — отсутствовали. Осложнения послеродового периода при естественных родах у ВИЧ-инфицированных были представлены субинволюцией матки (10%), гематометрой (20%), что повлекло за собой выскабливание полости матки в послеродовом периоде в 30%.

Осложнения в послеродовом периоде при оперативных родах в 1-й группе были единичны и представлены кровотечением у 1 больной (2%) объемом 1,2 л и подапоневротической гематомой в 3,9%. Во 2-й группе осложнения после кесарева сечения отсутствовали. Таким образом, осложнения кесарева сечения в двух группах были редкими.

Самым частым осложнением развития плода в 1-й группе явились признаки внутриутробной гипоксии плода (036,3) (11,5%), которая была следствием нарушения маточноплацентарной гемодинамики. Во 2-й группе признаки внутриутробной гипоксии плода (036.3) наблюдались реже (р<0,05) — в 3,3%. Роды, осложненные изменением частоты сердечных сокращений плода (068.0) (дистресс-синдром) (1,6%), поражение плода и новорожденного, обусловленное выпадением пуповины (РО 2.4) или другими видами сдавления пуповины (РО 2.5) (13,15%), встречались только в 1-й группе. Во 2-й группе у одного ребенка был выявлен порок развития, связанный с наличием открытого овального окна (035.9).

Следует отметить, что по данным ЦПБ со СПИДом и ИЗ по РО, инфицирование детей ВИЧ в исследуемой группе не отмечено.

Информация об осложнениях беременности, связанных с приёмом антиретровирусных препаратов, является ограниченной. До сих пор нет однозначного мнения о безопасности комбинации из трех АРВ-препаратов для беременных женщин. Хотя препараты снижают риск передачи вируса ребенку, многие врачи опасаются, что они повышают риск преждевременных родов и низкого веса при рождении (ВЬаБкагап К. е1 а1., 2008). В нашем исследовании Лечение антиретровирусными препаратами во время беременности может оказать неблагоприятное влияние на плод. В работе было выявлено, что частота преждевременных родов в 1-й и 2-й группах не различалась (р>0,05), а гипотрофия новорожденных встречалась достоверно чаще (р<0,05) у ВИЧ-инфицированных беременных. Так, низкая масса тела детей при рождении (менее 2800 г) встречалась в 1-й группе — в 44,3%, а во 2-й группе — в 3,3%. Период ранней неонатальной адаптации у детей, характеризующийся выраженной первоначальной потерей массы, встречался в 1-й группе — в 11,5%, во 2-й группе — в 5% (р<0,05). Вес новорожденных с гипотрофией в 1-й группе был 2342,4±21,8 г, а во 2-й группе был выше на 16,1% (р<0,05) и составил 2719,2±23,1 г. Таким образом, в 1-й группе низкая масса тела ребенка была более частым явлением в отличие от 2-й группы.

Нами был разработан способ прогнозирования веса новорожденного у беременных женщин, инфицированных ВИЧ, с учетом системы таких показателей как вирусная нагрузка, длительность АРВТ и количество противовирусных химиопрепаратов, наличие фето-плацентарной недостаточности, сопутствующих медленных вирусных инфекций и особенностей конституции родителей (Приоритетная справка № 2 010 145 713 от 09.11.2010). Одновременная оценка анамнестических данных, вирусной нагрузки, организации АРВТ и проявлений фето-плацентарной недостаточности, применение множественного регрессионного анализа, позволило повысить чувствительность прогностической диагностики патологии новорожденных.

Нами было доказано, что развитие осложнений беременности и родов у ВИЧ-инфицированных женщин было связано с особенностями организации антиретровирусной терапии. Благодаря использованию таблиц сопряженности установлено, что с повышением вирусной нагрузки количество пациенток с ЗРП, ФПН, анемией беременности, изменением количества околоплодных вод, развитием патологии новорожденных (включая гипотрофию новорожденных) достоверно возрастало.

Длительность и схема химиотерапии определяла развитие ФПН, ЗРП, анемии во 2-м и 3-м триместрах и патологии новорожденных. Прежде всего, при повышении продолжительности АРВТ и увеличении компонентов в схеме ВААРТ повышалось количество случаев гипотрофии у рожденных детей. Для прогноза рождения детей с низкой массой тела при ВИЧ-ассоциированной беременности нами была разработана математическая модель.

При патоморфологическом исследовании последов рожениц 1-й группы особое внимание уделяли макроскопической характеристике последа — массе и диаметру, а также выраженности компенсаторно-приспособительных, инволютивно-деструктивных реакций в плаценте и плацентарной площадке. Комплексное морфологическое исследование плаценты от рожениц с ВИЧ-инфекцией показало, что в преобладающем большинстве наблюдений выявлены очаговые или распространенные расстройства маточно-плацентарного кровообращения и альтернативно-дистрофические изменения структурных элементов плаценты, с увеличением функциональной паренхимы, незрелых форм ворсин хориона, снижением показателей компенсаторно-приспособительных реакций. Следует отметить, что при ВИЧ-инфекции, без ФПН эти изменения носили в основном очаговый характер и были распространенными при ВИЧ-инфекции с ФПН. Если инволютивно-деструктивные изменения в плаценте носили очаговый характер, то на уровне плацентарной площадки матки они выявлялись практически всегда.

Объем и глубина патологических изменений в плаценте и плацентраной площадке резко возрастали при наличии серозно-гнойного воспаления. При этом выявлялось поражение как самого последа, так и оболочек плаценты, а также вены пуповины, плацентарной площадки матки. Гистологические данные, проведенные согласно стандартам, показали, что морфологическая картина плацент соответствует картине хронической плацентарной недостаточности и выраженным воспалительным изменениям. В половине случаев в гистопрепаратах плаценты выявлены признаки хориодецидуита, хориамнионита, веллузита, фуникулита, что сопровождалось внутриутробной инфекции у новорожденных, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей. Таким образом, формирование плаценты и экстраэмбриональных структур при ВИЧ-ассоциированной беременности происходит в условиях воспалительных и атрофических изменений децидуальной ткани, что приводит к развитию плацентарной недостаточности и реализации ЗРП. Кроме того, морфологические изменения в плаценте с развитием фетоплацентарной недостаточности по мнению А. Г. Петровой (2008) способствуют проникновению вируса через фетоплацентарный барьер от матери к плоду. (Петрова А.Г., 2008).

На морфологические изменения в плаценте и плацентарной площадки матки влияние оказывали и вирусная нагрузка, организационные особенности АРВТ. В работе было установлено, что чем выше была вирусная нагрузка при ВИЧ-ассоциированной беременности, тем выраженнее инволюционно-деструктивные процессы и меньше по реализации компенсаторно-приспособительные явления в плацентарном ложе матки. Длительность АРВ-терапии также являлась высоко значимым фактором для реализации патологических реакций в плацентарном ложе. Причем, ее влияние на нарушение созревания ворсин, облитерацию артерий, утолщение плацентарного барьера и незавершенность перестройки утероплацентарных артерий было выше, чем фактора вирусной нагрузки. При сочетании высокой вирусной нагрузки и применении ВААРТ возрастало количество случаев нарушения кровообращения в области плацентарной площадки. Таким образом, у ВИЧинфицированных вирусная нагрузка, длительность и схема АРВ-терапии определяют интенсивность инволюционно-деструктивных процессов в плацентарном ложе матки, реализацию компенсаторно-приспособительных реакций, что приводит к развитию хронической плацентарной недостаточности и, как следствие, гипотрофии плода.

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ является многоступенчатым, многопрофильным процессом, включающим доступ женщины к раннему дородовому наблюдению, получение знаний по поводу ВИЧ-статуса, консультирование по вопросам передачи ВИЧ и ее профилактике, назначение антиретровирусных препаратов женщине и ребенку, контроль по приему препаратов, а также родоразрешение путем кесарева сечения и отказ от грудного вскармливания. Итогом нашей работы явилось положение о том, что при назначении длительной и многокомпонентной АРВТ ВИЧ-инфицированным беременным следует профилактировать ЗРП, ФПН, гипотрофию новорожденных. Это позволит снизить частоту патологии новорожденных при одновременном предупреждении перинатальной ВИЧ-трансмиссии.