Кардиопротекторный эффект пептида Семакс при развитии инфаркта миокарда у крыс

выводы.

1. Ишемия миокарда крысы длительностью 2 часа 30 минут не вызвала развития сократительной дисфункции работы сердца, что подтверждалось отсутствием признаков некротической и апоптотической гибели кардиомиоцитов в области ишемиино спровоцировала накопление ультраструктурных нарушений ядерного и митохондриального аппаратов в ишемизированных кардиомиоцитах.

2. Семакс оказал протекторный эффект на ишемизированное сердце, ограничив рост диастолического давления в левом желудочке и улучшив сохранность ультраструктуры кардиомиоцитов через 2 часа 30 минут после начала эпизода ишемии. Применение Семакса не повлияло на объем ишемического поражения миокарда, но скорректировало течение процесса ремоделирования миокарда левого желудочка в отставленный постинфарктный период.

3. Через 72 часа после начала реперфузии, следующей за 2,5-часовой ишемией, в миокарде сформировалась область инфаркта, составившая 15% от объема левого желудочка, что сопровождалось ухудшением насосной функции сердца, снижениемопосредованного положительного инотропного ответа миокарда и нарушением а!-опосредованного гипертензивного ответа.

4. Семакс оказался неэффективен в отношении снижения объема поражения миокарда в условиях ишемии с последующей реперфузией. Семакс оказал модулирующее влияние на работу сердца, что способствовало нормализации аг опосредованного гипертензивного ответа и увеличению (^-опосредованного положительного инотропного ответа миокарда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В заключение, применение Семакса оказало ярко выраженный устойчивый защитный эффект в отношении сохранного после инфаркта миокарда левого желудочка крыс в двух моделях — при необратимой окклюзии коронарной артерии и ишемии с последующей реперфузией. При этом в сердце, в отличие от мозга [Романова Г. А., 2006], пептид оказался неэффективным в отношении снижения объема как ишемического поражения миокарда, так и реперфузионного повреждения сердечной мышцы. Учитывая, насколько велика роль воспаления в расширении повреждения при инфаркте миокарда любого патогенеза, влияние Семакса на воспалительный процесс в сердечной мышце в наших экспериментах кажется маловероятным. По-видимому, предполагаемый противовоспалительный эффект Семакса [Гусев Е.И., 2001; Скворцова В. И., 1999] специфичен в отношении мозгаа прочие механизмы действия пептида — антикоагулянтный, фибринолитический и способность снижать дыхательный взрыв нейтрофиловлибо работают только в условиях in vitro [Асташкин Е.И., 2001], либо эффективны лишь в отдельной экспериментальной модели [Черкасова К.А., 2001].

Совокупность полученных результатов позволяет предполагать, что основные протекторные эффекты пептида реализованы через влияние на симпатический отдел вегетативной нервной системы. Известно, что избыточная катехоламинэргическая стимуляция сердца токсична для миокарда: сократительный и энергетический стресс провоцирует некротическую и апоптотическую гибель кардиомиоцитов, что приводит в более отставленные сроки к развитию гипертрофии и нарушению насосной функции сердца [Shizukuda Y., 1998; Osadchii O.E., 2007]. В' условиях инфаркта миокарда, когда потеря значительной части левого желудочка увеличивает функциональную нагрузку на живые кардиомиоциты, активация симпатического тонуса является дополнительным повреждающим фактором для сердцаблокаторы ß—адренорецепторов эффективны в терапии острого инфаркта и хронической сердечной недостаточности у людей [ESC expert consensus document, 2004]. Фактически, в острый постинфарктный период — через 72 часа после начала реперфузии — пептид значительно увеличил сократительный потенциал миокарда. В отставленный постинфарктный период — через 28 суток после моделирования необратимой ишемии миокарда — Семаке скорректировал течение процесса ремоделирования постинфарктного сердца, предотвратив развитие гипертрофии рабочих кардиомиоцитов и обеспечив сохранность их ультраструктуры, что сопровождалось снижением давления наполнения в левом желудочке сердца.

Общую картину эффектов, оказанных Семаксом в отношении сохранного после инфаркта миокарда, дополнили следующие наблюдения: во-первых, через 72 часа после начала реперфузии у животных в состоянии покоя Семакс снизил величины сократительной активности миокарда и частоты сердечных сокращенийво-вторых, усиление, а 1-опосредованного гипертензивного ответа после инфаркта на фоне применения пептида в обеих экспериментальных моделях было реализовано, скорее всего, на уровне гладких мышц сосудов. Принимая во внимание литературные данные, а также весь спектр полученных результатов, мы склоняемся к тому, что кардиопротекторный эффект Семакса был реализован косвенно, через нервную регуляцию работы сердца, а именно — сдерживание гиперактивации симпатической системы после инфаркта.

В дополнение к вышесказанному, сопоставление эффектов пептида, полученных в разных экспериментальных моделях, в данном случае оправдано, поскольку основным сигналом для увеличения симпатического тонуса после повреждения сердечной мышцы является снижение сердечного выбросаи увеличение давления наполнения камер сердца [Graham L.N., 2002; Rundqvist В., 1997; Malliani А., 2002]. Указанные нарушения были продемонстрированы во всех экспериментальных сериях, следовательно, активация симпатической системы равновероятна и при необратимой ишемии миокарда, и при ишемии с последующей реперфузией:

Суммируя сказанное, можно заключить, что пептидный препарат Семакс оказался неэффективным в отношении защиты сердца от собственно ишемического и реперфузионного поврежденияоднако Семакс оказал устойчивый защитный эффект на сохранный после инфаркта миокард левого желудочка в острый и отставленный постинфарктный периоды. Кардиопротекторное действие пептида не зависело от экспериментальной модели и могло реализовываться через снижение токсического действия симпатической нервной системы на сердечно-сосудистую систему после инфаркта.

1. Абдулла А. Ультраструктурная и морфометрическая характеристика хондриома кардиомиоцитов миокарда правого желудочка сердца крыс в норме и при гипобарической гипоксии. // Москва: Автореф. дисс. канд. биол. наук. 1992.

2. Амченкова A.A., Бакеева Л. Е., Драчев В. А., Зоров Д. Б. и Скулачев В. П. Митохондриальный электрический кабель. // Вестник МГУ. Сер. биол. 1986. — Т.З. — С.3−15.

3. Асташкин Е. И., Петров Е. А., Беспалова Ю. Б., Глезер М. Г., Гривенников И. А. и Грачев C.B. Изучение влияния аналога АКТГ (4−10) (пептида Семакса) на дыхательный взрыв нейтрофилов человека. // ДАН. 2001. — Т.378, № 1. — С. 121— 123.

4. Волков A.B., Заржецкий Ю. В., Постнов А. Ю. и др. Результаты применения регуляторных пептидов при реанимации после остановки сердца* в эксперименте. // Москва: Ин-т общей реаниматологии РАМН. 1992. — С.69−76.

5. Гаврилова С. А., Загидуллин Т. Р., Липина Т. В., Фоминых Е. С., Голубева.

6. A.B., Вареник E.H. и Парнес Е. Я. Протекторное действие ксефокама на развитие инфаркта миокарда у крыс в условиях ишемии и ишемии-реперфузии. // Кардиология. В печати.

7. Гривенников И. А. Молекулярно-генетические подходы к пептидной фармакотерапии нейродегенеративных заболеваний. // Москва: Диссертация на правах рукописи. 2006.

8. Гусев Е. И. и Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. // Москва: Медицина. 2001.

9. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Журавлева Е. Ю., Андреева Л. А., Незавибатько.

10. B.Н., Гривенников И. А. и Мясоедов Н. Ф. Способ лечения ишемического инсульта. // Патент № 2 124 365. 1999. — Бюлл. 1.

11. Еремин К. О., Кудрин B.C., Гривенников И. А., Мясоедов Н. Ф. и Раевский К. С. Влияние Семакса на дофамини серотонинэргические системы мозга. // ДАН. 2004. — Т.394, № 1. — С.130−132.

12. Каплан А. Я., Кошелев В. Б., Незавибатько В. Н. и Ашмарин И. П. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата семакс. // Физиология человека. 1992. — Т. 18, № 5. -С. 104−107.

13. Левицкая Н. Г. Физиологические эффекты синтетических аналогов меланокортинов: структурно-функциональное исследование. // Москва: Диссертация на правах рукописи. 2007.

14. Непомнящих Л. М. Морфология важнейших общепатологических процессов в сердце. // Новосибирск: Наука. 1991. — С.352.

15. Пономарева-Степная М.А., Незавибатько В., Антонова Л., Андреева Л., Алфеева Л., Потаман В., Каменский A.A. и Ашмарин И. П. Аналог АКТГ (4−10) стимулятор обучения пролонгированного действия. // Хим.-фарм. ж. 1984. — Т. 18, № 7. — С.790−795.

16. Хлыстов В. В., Слепушкин В. Д., Павленко B.C., Хавинсон В. Х. и Морозов.

17. B.Г. Ультраструктура околоинфарктной зоны при лечении кардиолином экспериментального инфаркта миокарда. // Архив патол. 1989. — Т.51, № 9. —1. C.27−31.

18. Чичканов Г. Г., Цорин И. Б., Кирсанова Г. Ю. и др. Производные 2-меркаптобензимидазола новая группа специфических брадикардических средств. // Экспер и клин фармакология. — 1997. — Т.60, № 3. — С.23−26.

19. Чичканов Г. Г., Цорин И. Б., Кирсанова Г. Ю. и др. Противоишемические свойства новых специфических брадикардических средств, производных 2-меркаптобензимидазола. // Экспер и клин фармакология. 1998. — Т.61*, № 6. -С.20−24.

20. Шаров В. Г., Иргашев Ш. Б., Мавриди Д. И. и Могилевский Г. Н. Ультраструктура поврежденного кардиомиоцита. // Ультраструктура сердца. -Ташкент: Медицина. 1988. — Т.7. — С.53−69.

21. Шорникова М. В. Межмитохондриальные контакты в системе митохондриома кардиомиоцитов в норме, при физиологических нагрузках и в патологии. // Онтогенез. 2000. — Т.6. — С.470−475.

22. Akiyama K., Suzuki H., Grant P. and Bing RJ. Oxidation products of nitric oxide, N02 and N03, in plasma after experimental myocardial infarction. // J Mol Cell Cardiol. 1997. — V.29. -P.l-9.

23. Albutahi I.A.M., DeJongste MJ.L. and Foreman R.D. Angina pectoris: a neuroanatomical review of mechanisms and pathways. // Int J Pain Med Pall Care. — 2003.-Y.3.-P. 12−17.

24. Ambrosio G. and Tritto I. Myocardial reperfusion injury. // Eur Heart J Supplements. 2002. — V.4, Suppl. B. — P.28−30.

25. Ambrosio G., Weisman H.F., Mannisi J.A. and Becker L.C. Progressive impairment of regional myocardial perfusion after initial restoration of postishemic blood flow. // Circulation. 1989. -V.80. — P. 1846−1861.

26. Angus J.A., Ferrier C.P., Sudhir K., Kaye D.M. and Jennings G.L. Impaired contraction and relaxation in skin resistance arteries from patients with congestive heart failure. // Cardiovasc Res. 1993. — Y.27, N.2. — P.204−210.

27. Anversa P., Capasso J.M., Puntillo E., Sonnenblick E.H. and Olivetti G. Morphometric analysis of the infarcted heart. // Pathol Res Pract. 1989. — V.185. -P.544−550.

28. Ashmarin I.P., Nezavibat’ko V.N., Levitskaya N.G., Koshelev V.B., Kamensky A.A. Desing and investigation of ACTH (4−10) analog deprived of D-aminoacids and hydrophobic radicals. // Neuroscience Research Communications. 1995. — V.16. -P.105−112.

29. Azevedo E.R., Newton G.E., Floras J.S. and Parker J.D. Reducing cardiac filling pressure lowers norepinephrine spillover in patiens with chronic heart failure. // Circulation. 2000. — V. 101. — P.2053;2059.

30. Barber M.J., Mueller T.M., Henry D.P., Felten S.Y. and Zipes D.P. Transmural myocardial infarction in the dog produces sympathectomy in noninfarcted myocardium. // Circulation. 1983. — V.67. — P.787−796.

31. Beckmann J.S., Ye Y.Z., Anderson P.G., Chen J., Accavitti M.A., Tarpey M.M. and White C.R. Extensive nitration of protein tyrosines in human atherosclerosis detected by immunohistochemistry. // Biol Chem Hoppe Seyler. 1994. — V.375, N.2. — P.81−88.

32. Bolanos J. and Almeida A. Roles of nitric oxide in brain hypoxia-ischemia. // Biochem Biophys Acta. 1999. — V. 1411. -P.415−436.

33. Bolli R. and Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning. // Physiol Rev. 1999. — V.79. — P.609−634.

34. Bonvini R.F., Hendiri T. and Camenzind E. Inflammatory response post-myocardial infarction and reperfusion: a new therapeutic target? // Eur Heart J. 2005. -Suppl.7.-P. 127−136.

35. Botting J.H., Johnston K.M., MacLeod B.A. and Walker M.J. The effect of modification of sympathetic activity on responses to ligation of a coronary artery in the conscious rat. // Br J Pharmacol. 1983. — V.79, N.l. — P.265−271.

36. Bouloumie A., Schini-Kerth V.B. and Busse R. Vascular endothelial growth factor up-regulates nitric oxide synthase expression in endothelial cells. // Cardiovasc Res. 1999. — V.41, N.3. — P.773−780.

37. Bredt D.S. Nitric oxide signaling specificity the heart of the problem. // J Cell Sci. — 2003. — V. 116. — P.9−15.

38. Brodde O.E. piand p2-adrenoceptors in the human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure. // Pharmacol Rev. 1991. — V.43. — P.203−242.

39. Brodde O.E. and Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart. // Pharmacol Rev. 1999. — V.51, N.4. — P.651−689.

40. Brown A.M. Excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibres during myocardial ischemia. // J Physiol. 1967. — V. 190. — P.35−53.

41. Brown G.C., Foxwell N. and Moncada S. Transcellular regulation of cell respiration by nitric oxide generated by activated macrophages. // FEBS Lett. 1998. -V.439. — P.321−324.

42. Brunner-La Rocca H.P., Vaddadi G. and Esler M.D. Recent insight into therapy of congestive heart failure: focus on ACE inhibition and angiotensin-II antagonism. // J Am Coll Cardiol. 1999. — V.33. — P. l 163−1173.

43. Chakraborti S., Chakraborti T. and Shaw G. p-Adrenergic mechanisms in cardiac deseases. A perspective. // Cellular Signalling. 2000. — V.12. -P.499−513.

44. Chan M.Y., Dai S. and Ko W.W. Effects of morphine on cardiovascular responses to acute myocardial ischemia in rats. // Br J Pharmacol. 1987. — V.90, N.3. -P.537−543.

45. Chatelain P., Latour J.G., Tran D., de Lorgeril M., Dupras G. and Bourassa M. Neutrophil accumulation in experimental myocardial infarcts: relation with extent of injury and effect of reperfusion. // Circulation. 1987. — V.75. — P.1083−1090.

46. Choate J.K. and Paterson D.J. Nitric oxide inhibits the positive chronotropic and inotropic responses to sympathetic nerve stimulation in the isolated guinea-pig atria. // J Auton Nerv Syst. 1999. — V.75. — P. 100−108.

47. Conlon K. and Kidd C. Neuronal nitric oxide facilitates vagal chronotropic and dromotropic actions on the heart. // J Auton Nerv Syst. 1999. — V.75. — P. 136−146.

48. Curtis M.J., MacLeod B.A. and Walker M.J. Models for the study of arrhythmias in myocardial ischemia and infarction: the use of the rat. // J Mol Cell Cardiol. 1987. -V. 19, N.4. -P.399−419.

49. Dae M.W., Herre J.M., O’Connell J.W., Botvinick E.H., Newman D. and Munoz L. Scintigraphic assessment of sympathetic innervation after transmural versus nontransmural myocardial infarction. // J Am Coll Cardiol. 1991. — V.17. — P.1416−1423.

50. DiBona G.F., Jones S.Y. and Brooks V.L. ANG II receptor blockade and arterial baroreflex regulation of renal nerve activity in cardiac failure. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1995. — V.269. — P. l 189−1196.

51. Dudek R.R., Wildhirt S.M., Conforto A., Pinto V., Suzuki H., Winder S. and Bing R.J. Inducible nitric oxide synthase activity in myocardium after myocardial infaction in rabbit. // Biochem Biophys Res Commun. 1994. — V.205. N.3. — P. 16 711 680.

52. Duilio C., Ambrosio G., Kuppusamy P., Dipaula A., Becker L.C. and Zweier J.L. Neutrophils are primary source of 02 radicals during reperfiision after prolonged myocardial ischemia. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. — V.280. — P.2649−2657.

53. Eisenhofer G., Friberg P., Rundqvist B., Quyyumi A.A., Lambert G., Kaye D.M., Kopin I.J., Goldstein D.S. and Esler M.D. Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure. // Circulation. 1996. — V.93. — P. 1667−1676.

54. Engler R.L., Schmid-Schonbein G.W. and Pavelec R.S. Leukocyte capillary plugging in muocardial ischemia and reperfusion in the dog. // Am J Pathol. 1983. — V.111.-P.98−111.

55. ESC expert consensus document. Expert consensus document on p-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of the European society of cardiology. // Eur Heart J. 2004. — V.25. — P. 1341−1362.

56. Feng Q.P., Bergdahl A., Lu X.R., Sun X.Y., Edvinsson L. and Hedner T. Vascular alpha-2 adrenoceptor function is decreased in rats with congestive heart failure. // Cardiovasc Res. 1996. — V.31, N.4. -P.577−584.

57. Feng Q.P., Lu X., Jones D.L., Shen J. and Arnold J.M.O. Increased inducible nitric oxide synthase expression contributes to myocardial dysfunction and higher mortality after myocardial infarction in mice. // Circulation. 2001. — V.104. — P.700−704.

58. Feng Q.P., Sun X., Lu X., Edvinsson L. and Hedner T. Decreased responsiveness of vascular postjunctional a~, a2-adrenoceptors and neuropeptide Y1 receptors in rats with heart failure. // Acta Physiol Scand. 1999. — V.166. — P.285−291.

59. Ferdinandy P. and Schulz R. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning. // Br J Pharmacol. 2003. -V.138. -P.532−543.

60. Fliss H. and G’attinger D: Apoptosis in ischemic and reperfused rat myocardium. // Circ Res. 1996; - V.79. — P.949−956.

61. Floras J.S. Sympathetic activation in human heart failure: diverse mechanisms, therapeutic opportunities. // Acta Physiol Scand. 2003. — V.177. — P.391−398.

62. Foy S.G., Crozier I.G., Richards A.M., Nicholls M.G., Turner J.G., Frampton C.M. and Ikram H. Neurohormonal changes after acute myocardial infarction. // European Heart Journal. 1995. — V.16. -P.770−778.

63. Gillespie M.N., Kojima S., Kunimoto M. and Jay M. Coronary and myocardial effects of activated neutrophils in perfused rabbit hearts. // J Pharmacol Exp Ther. -1986. V.239. — P.836−840.

64. Giulivi C. Characterization and function of mitochondrial nitric oxide synthase. // Free Radic Biol Med. 2003. — V.34, N.4. — P.397¹⁰⁸.

65. Goldhaber J.I., Kim K.H., Natterson P.D., Lawrence T., Yang P. and Weiss J.N.i.

66. Effects of TNF-alpha on Ca .i and contractility in isolated adult rabbit ventricular myocytes. //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1996. — V.271. -P.1449−1455.

67. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kloner R.A., Babior B.M. and Engler R.L. Reperfiision injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. // J Clin Invest. 1994. -V.94,N.4.-P. 1621−1628.

68. Graham L.N., Smith P.A., Stocker J.B., Mackintosh A.F. and Mary D.A. Time course of sympathetic neural hyperactivity after uncomplicated acute myocardial infarction. // Circulation. 2002. — V. 106. — P.793−797.

69. Granger D.L. and Lehninger A.L. Sites of inhibition of mitochondrial electron transport in macrophage-injured neoplastic cells. // J Cell Biol. 1982. — V.95. — P.527−535.

70. Granger D.L., Taintor R.R., Boockvar K.S. and Hibbs J.B. Measurement of nitrate and nitrite in biological samples using nitrate reductase and Griess reaction. // Methods Enzymol. 1996. -V.268. — P. 142−151.

71. Granger D.L., Taintor R.R., Cook J.L. and Hibbs J.B. Injury of neoplastic cells by murine macrophages leads to inhibition of mitochondrial respiration. // J Clin Invest. -1980. V.65, N.2. — P.357−370.

72. Griendling K.K., Sorescu D. and Ushio-Fukai M. NAD (P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. // Circ Res. 2000. — V.86. — P.494−501.

73. Gryglewski R.J., Palmer R.M. and Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor. // Nature. 1986. -V.320, N.6061. -P.454−456.

74. Gu X.H., Kompa A.R. and Summers R.J. Regulation of p-adrenoceptors in a rat model of heart failure: effect of perindopril. // J Cardiovasc Pharmacol. 1998. — V.32, N.l. -P.66−74.

75. Hansen P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion. // Circulation. 1995. — V.91. — P. 1872−1885.

76. Harding S.E., Brown L.A., Wynne D.G., Davies C.H. and Poole-Wilson P.A. Mechanisms of beta adrenoceptor desensitisation in the failing human heart. // Cardiovasc Res. 1994. — V.28, N. 10. — P. 1451−1460.

77. Hartikainen J., Kuikka J., Mantysaari M., Lansimies E. and Pyorala K. Sympathetic reinnervation after acute myocardial infarction. // Am J Cardiol. 1996. -V.77, N.l. — P.5−9.

78. Heeneman S., Leenders P.J., Aarts P.J., Smits J.F., Arends J.W. and Daemen M.J. Peripheral vascular alterations during experimental heart failure in the rat: do they exist? // Arterioscler Thromb vase Biol. 1995. — V.15. — P. 1503−1511.

79. Heyndrickx G.R. Early reperfusion phenomena. // Semin Cardiothorac Vase Anesth. 2006, — V.10. — P.236−241.

80. Hibbs J.B., Taintor R.R., Vavrin Z. and Rachlin E.M. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. // Biochem Biophys Res Commun. 1988. -V.157. — P.87−94.

81. Ignarro L.J. Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties. // FASEB J. 1989. — V.3. -P.31−36.

82. Ikeda U., Maeda Y., Kawahara Y., Yokoyama M. and Shimada K. Angiotensin II augments cytokine-stimulated nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes. // Circulation. 1995. — V.92. — P.2683−2689.

83. Ikeda. U., Murakami Y. and Kanbe T. Alpha-adrenergic stimulation enhances inducible nitric oxide synthase expression in rat cardiac myocytes. // J Mol CelLCardiol. 1996. — V.28. — P.1539−1545.

84. Inoue H. and Zipes D.P. Time course of denervation of efferent sympathetic and vagal nerves after occlusion of the coronary artery in the canine heart. // Circ Res. -1988. V.62. — P. l 111—1120.

85. Ischiropoulos H., Zhu L. and Beckman J.S. Peroxynitrite formation from macrophage-derived'nitric oxide. // Arch Biochem, Biophys. 1992. — V.298, N.2. -P.446−451.

86. Jardine D.L., Charles C.J., Ashton R.K., Bennett S.I., Whitehead M., Frampton C.M. and Nicholls M.G. Increased cardiac sympathetic nerve activity following acute myocardial infarction in a sheep model. // J Physiol. 2005. — V.565. — P.325−333.

87. Johnston K.M., MacLeod B.A. and Walker M.J. Responses to ligation of a coronary artery in conscious rats and the actions of antiarrhythmics. // Can J Physiol Pharmacol.- 1983. V.61, N.ll.-P.1340−1353.

88. Kaul S. and Ito H. Microvasculature in acute myocardial ischemia: part II evolving concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. // Circulation. 2003. -V.109. — P.310—315.

89. Kelly R.A., Balligand J.L. and Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. // Circ Res. 1996. — V.79. — P.363−380.

90. Kloner R.A., Ganote C.E. and Jennings R.B. The «no-reflow» phenomen after temporary coronary occlusion in the dog. // J Clin Invest. 1974. — V.54, N.6. — P. 14 961 508.

91. Kloner R.A., Rude R.E., Carlson N., Maroko P.R., DeBoer L.W. and Braunwald E. Ultrastructural evidence of microvascular damage and myocardial cell injury after coronary artery occlusion: which comes first? // Circulation. 1980. — V.62. — P.945−952.

92. Lacza Z., Puskar M., Figueroa J.P., Zhang J., Rajapakse N. and Busija D.W. Mitochondrial nitric oxide synthase is constitutively active and is functionally upregulated in hypoxia. // Free Radic Biol Med. 2001. — V.31, N.12. — P. 1609−1615.

93. Lancaster J.R. and Hibbs J.B. EPR demonstration of iron-nitrosyl complex formation by cytotoxic activated macrophages. // PNAS. 1990. — V.87. — P.1223−1227.

94. Leenen F.H.H., Yuan B. and Huang B.S. Brain «ouabain» and angiotensin II contribute to cardiac dysfunction after myocardial infarction. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1999. -V.277. — P. 1786−1792.

95. Leier C.V., Binkley P.F. and Cody R.J. a-adrenergic component of the sympathetic nervous system in congestive heart failure. // Circulation. 1990. .- V.82, Suppl.l. -P.68−76.

96. Levine B., Kaiman J. and Mayer L. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. //N Engl J Med. 1990. — V.323. -P.236−241.

97. Li W., Knowlton D., Van Winkle D.M. and Habecker B.A. Infarction alters both the distribution and noradrenergic properties of cardiac sympathetic neurons. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. — V.286. — P.2229−2236.

98. Li W., Knowlton D., Woodward W.R. and Habecker B.A. Regulation of noradrenergic function by inflammatory cytokines and depolarization. // J Neurochem. -2003. V.86, N.3. — P.774−783.

99. Liu P., Xu B., Cavalieri T.A. and Hock C.E. Age-related difference in myocardial function and inflammation in a rat model of myocardial ischemia-reperfusion. // Cardiovasc Res. 2002. — V.56, N.3. — P.443¹⁵³.

100. Liu Y.H., Xu J., Yang J.P., Yang F" Shesely E. and Carretero O.A. Effect of ACE inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists on endothelial NO synthase knockout mice with heart failure. // Hypertension. 2002. — V.39. — P.375−381.

101. Lombardi F., Sandrone G., Spinnler M.T., Torzillo D., Lavezzaro G.C., Brusca A. and Malliani A. Heart rate variability in the early hours of an acute myocardial infarction. //Am J Cardiol. 1996. — V.77, N.12. — P. 1037−1044.

102. Malliani A. Cardiovascular sympathetic afferent fibers. // Rev Physiol Biochem Pharmacol. 1982. — V.94. — P. 11−74.

103. Malliani A. The elusive link between transient myocardial ischemia and pain. // Circulation. 1986. — V.73. — P.201−204.

104. Malliani A. and Montano N. Emerging excitatory role of cardiovascular sympathetic afferents in pathophysiological conditions. // Hypertension. 2002. — V.39. — P.63−68.

105. Malliani A., Schwartz P.J. and Zangchetti A. A sympathetic reflex elicited by experimental coronary occlusion. // Am J Physiol. 1969. — V.217, N.3. — P.703−709.

106. Manukhina E.B., Downey H.F. and Mallet R.T. Role of nitric oxide in cardiovascular adaptation to intermittent hypoxia. // Exp Biol Med. 2006. — V.231. -P.343−365.

107. Martinez L., Carmona L. and Villalobos-Molina R. Vascular a1D-adrenoceptor function is maintained during congestive heart failure after myocardial infarction in the rat. // Arch Med Res. 1999. — V.30, N.4. — P.290−297.

108. Massion P.B. and Balligand J.L. Modulation of cardiac contraction, relaxation and rate by the endothelial nitric oxide synthase (eNOS): lessons from genetically modified mice. // J Physiol. 2003. — V.546. — P.63−75.

109. McAlpine H.M., Morton J.J., Leckie B., Rumley A., Gillen G. and Dargie H.J. Neuroendocrine activation after acute myocardial infarction. // Heart. 1988. — V.60. -P.l 17−124.

110. McCall T.B., Boughton-Smith N.K., Palmer R.M., Whittle B.J. and Moncada S. Synthesis of nitric oxide from L-arginine by neutrophils. Release and interaction with superoxide anion. // Biochem J. 1989; - V.261, N. 1. — P.293−296.

111. McDonald K., Chu C., Francis G., Judd D., Carlyle W., Toher C., Hauer K. and Hartman Mi The effect of delayed reperfusion following infarction in the rat on structural changes in-viable myocardium. // Cardiovasc Res. 1997. — V.36, N.3. — P.347−353.

112. Miranda K.M., Espey M.G. and Wink D.A. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite. // Biology and Chemistry. -2001. — V.5, N.l. -P.62−71.

113. Ninomiya I., Matsukawa K., Honda T., Nishiura N. and Shirai M. Cardiac sympathetic nerve activity and heart rate during coronary occlusion in awake cats. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1986. — V.25 L — P.528−537.

114. Notarius C.F., Atchison D.J. and Floras J.S. Impact of heart failure and exercise capacity on sympathetic response to handgrip exercise. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. — Y.280. — P.969−976.

115. Ochoa J.B., Udekwu A.O., Billiar T.R., Curran R.D., Cerra F.B., Simmons R.L. and Peitzman A.B. Nitrogen oxide levels in patients after trauma and during sepsis. // Ann Surg. -1991. V.214. — P.621−626.

116. Oddis C.V. and Finkel M.S. Cytokine-stimulated nitric oxide production inhibits mitochondrial activity in cardiac myocytes. // Biochem Biophys Res Commun. 1995. -V.213, N.3. — P.1002−1009.

117. Ono K., Matsumori A., Shioi T., Furukawa Y. and Sasayama S. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling. // Circulation. 1998. — V.98. — P.149−156.

118. Pfeffer M.A., Pfeffer J.M., Fishbein M.C., Fletcher P.J., Spadaro J., Kloner R.A. and Braunwald E. Myocardial infarct size and ventricular function in rats. // Circ Res. -1979. V.44. — P.503−512.

119. Prahash A.J.C., Gupta S. and Anand I.S. Myocyte response to P-adrenergic stimulation is preserved in the noninfarcted myocardium of globally dysfunctional rat hearts after myocardial infarction. // Circulation. 2000. — V. 102. — P. 1840−1846.

120. Reffelmann T., Hale S.L., Li G. and Kloner R.A. Relationship between no reflow and infarct size as influenced by the duration of ischemia and reperfusion. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. — V.282. — P.766−772.

121. Reid I.A. Interactions between ANG II, sympathetic nervous system, and baroreceptor reflexes in regulation of blood pressure. // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 1992. V.262. — P.763−778.

122. Reimer K.A., Lowe J.E., Rasmussen M.M. and Jennings R.B. The wavefront phenomen of ischemic cell death. Myocardial infarct size vs duration of coronary occlusion in dogs. // Circulation. 1977. — V.56, N.5. — P.786−794.

123. Reiter C.D., Teng R.J. and Beckman J.S. Superoxide reacts with nitric oxide to nitrate tyrosine at physiological pH via peroxynitrite. // J Biol Chem. 2000. — V.275, N.42. — P.32 460−32 466.

124. Rundqvist B., Elam M., Bergmann-Sverrisdottir Y., Eisenhofer G. and Friberg P. Increased cardiac adrenergic drive precedes generalized sympathetic activation in human heart failure. // Circulation. 1997. — V.95. — P. 169−175.

125. Saito T., Hu F., Tayara L., Fanas L., Shennib H. and Giaid A. Inhibition of NOS II prevents cardiac dysfunction in myocardial infarction and congestive heart’failure. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. — V.283. — P.339−345.

126. Saito T., Rodger I.W., Shennib H., Hu F., Tayara L. and Giaid A. Cyclooxygenase-2 (COX-2) in acute myocardial infarction: cellular expression and use of selective COX-2 inhibitor. // Can J Physiol Pharmacol. 2003. — V.81, N.2. — P. l 14−119.

127. Sanbe A. and Takeo S. Diminished responsiveness to cardiac pi-adrenoceptor agonists in rats with chronic heart failure following myocardial infarction. // Biol Pharm Bull. 1995. — V.18, N.10. — P.1362−1366.

128. Sarkela T.M., Berthiaume J., Elfering S., Gybina A.A. and Giulivi C. The modulation of oxygen radical production by nitric oxide in mitochondria. // J Biol Chem.- 2001. Y.276. — P.6945−6949.

129. Schoemaker R.G., Urquhart J., Debets J.J.M., Struyker Boudier H.A.J, and Smits J.F.M. Acute hemodynamic effects of coronary artery ligation in conscious rats. // Basic Res Cardiol. 1990. — V.85. — P.9−20.

130. Schulz R. and Heusch G. Hibernating myocardium. // Heart. 2000. — V.84. -P.587−594.

131. Schulz R., Nava E. and Moncada S. Induction and potential biological relevance of a Ca2±independent nitric oxide synthase in the myocardium. // Br J Pharmacol. -1992. V.105. — P.575−580.

132. Schwarz P., Diem R., Dun N.J. and Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves. // Circ Res. 1995. — V.77. — P.841−848.

133. Selye H., Bajusz E., Grasso S. and Mendell P. Simple technique for the surgical occlusion of coronary vessel in the rat. // Angiology. 1960. — V. l 1, N.3. — P.398−405.

134. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F., Kawahara Y., Yokoyama M. and Shimada K. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblasts by inflammatory cytokines. // Cardiovasc Res. 1995. — V.29. — P.813−819.

135. Shizukuda Y., Buttrick P.M., Geenen D.L., Borczuk A.C., Kitsis R.N. and Sonnenblick E.H. p-Adrenergic stimulation causes cardiocyte apoptosis: influence of tachycardia and hypertrophy. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1998. — V.275. -P.961−968.

136. Smith J.M. and Pilati C.F. Effect of massive sympathetic nervous system activation on coronary blood flow and myocardial energy pool. // Exp Biol Med. 2002. V.227, N.2.-P. 125−132.

137. Smith R.S.J., Agata J., Xia C.F. and Chao L. Human endothelial nitric oxide synthase gene delivery protects against cardiac remodeling and reduces oxidative stress after myocardial infarction. // Life Sci. 2005. — Y.76, N.21. — P.2457−2471.

138. Souza J.M., Choi I., Chen Q., Weisse M., Daikhin E., Yudkoff M., Obih M., Ara J., Horwitz J. and Ischiropoulos H. Proteolytic degradation of tyrosine nitrated proteins. // Arch Biochem Biophys. 2000. — V.380, N.2. — P.360−366.

139. Stuehr D.J. and Nathan C.F. Nitric oxide: a macrophage product responsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumor target cells. // J Exp Med. 1989. — V.169. -P.1543−1555.

140. Tao L., Gao E., Hu A., Coletti C., Wang Y., Christopher T.A., Lopez B.L., Koch W. and Ma X.L. Thioredoxin reduces post-ischemic myocardial apoptosis by reducing oxidative/nitrative stress. // Br J Pharmacol. 2006. — V. 149. — P.311−318.

141. Thompson-Gorman S.L. and Zweier J.L. Evaluation of the role of xanthine oxidase in myocardial reperfusion injury. // J Biol Chem. 1990. — V.265, N.12. -P.6656−6663.

142. Tsao P. S., Ma X.L. and Lefer A.M. Activated neutrophils aggravate endothelial dysfunction after reperfusion of the ischemic feline myocardium. // Am Heart J. 1992. -V.123, N.6. — P. 1464−1471.

143. Turck D. and Dominiak P. Changes in cardiovascular adrenoceptor response in rats subsequent to myocardial infarction. // Basic Res Cardiol. 1987. — V.82, Suppl.2. -P.317−323.

144. Wang H., Huang B.S., Ganten D. and Leenen F.H.H. Prevention of sympathetic and cardiac dysfunction after myocardial infarction in transgenic rats deficient in brain angiotensinogen. // Circ Res. 2004. — V.94. — P.843−849.t.

145. Wang P. and Zweier J.L. Measurement of nitric oxide and peroxynitrite generation in the postischemic heart. // J Biol Chem. 1996. — V.271, N.46. — P.29 223−29 230.

146. Watson A.M.D., Mogulkoc R., McAllen R.M. and May C.N. Stimulation of cardiac sympathetic nerve activity by central angiotensinergic mechanisms in conscious sheep. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. — V.286. — P. 1051−1056.

147. Webb A., Bond R., McLean P., Uppal R., Benjamin N. and Ahluwalia A. Reduction of nitrite to nitric oxide during ischemia protects against myocardial ischemia-reperfusion damage. // PNAS. 2004. — V. 101. — P. 13 683−13 688.

148. Weiss S .J., Young J., LoBuglio A.F. and Nimeh N.F. Role of hydrogen peroxide in neutrophil-mediated destruction of cultured endothelial cells. // J Clin Invest. 1981. -V.68, N.3. -P.714−721.

149. Wildhirt S.M., Dudek R.R., Suzuki H. and Bing R.J. Involvement of inducible nitric oxide synthase in the inflammatory process of myocardial infarction. // Int J Cardiol. 1995. V.50.-P.253−261.

150. Wildhirt S.M., Dudek R.R., Suzuki H., Pinto V., Narayan K.S. and Bing R.J. Immunohistochemistry in the identification of nitric oxide synthase isoenzymes in myocardial infarction. // Cardiovasc Res. 1995. — V.29. — P.526−531.

151. Wildhirt S.M., Suzuki H., Horstman D., Weismuller S., Dudek R.R., Akiyama K. and Reichart B. Selective modulation of inducible nitric oxide synthase isozyme in myocardial infarction. // Circulation. 1997. — V.96. -P.1616−1623.

152. Xu K.Y., Huso D.L., Dawson T.M., Bredt D.S. and Becker L.C. Nitric oxide synthase in cardiac sarcoplasmic reticulum. // PNAS. 1999. — V.96. — P.657−662.

153. Xu L., Eu J.P., Meissner G. and Stamler J.S. Activation of the cardiac calcium release channel (ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation. // Science. 1998. — V.279. — P.234−237.

154. Yamamoto J., Ohyanagi M., Morita M. and Iwasaki T. Beta-adrenoceptor-G protein-adenylate cyclase complex in rat hearts with ischemic heart failure produced by coronary artery ligation. // J Moll Cell Cardiol. 1994. — V.26, N.5. — P.617−626.

155. Yellon D.M. and Hausenloy D.J. Myocardial reperfusion injury. // N Engl J Med. 2007. — V.357. — P. 1121−1135.

156. Zhang W., Huang B.S. and Leenen F.H.H. Brain renin-angiotensin system and sympathetic hyperactivity in rats after myocardial infarction. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1999. — V.276. -P.1608−1615.

157. Zweier J.L. Measurement of superoxide-derived free radicals in the reperfused heart. // J Biol Chem. 1988. — V.263. N.3. — P.1353−1357.

158. Zweier J.L., Fertmann J. and Wei G. Nitric oxide and peroxynitrite in postischemic myocardium. // Antioxid Redox Signal. 2001. — V.3, N. 1. — P. 11−22.

159. Zweier J.L., Wang P. and Kuppusamy P. Direct measurement of nitric oxide generation in the ischemic heart using electron paramagnetic resonance spectroscopy. // J Biol Chem. 1995a. — V.270, N. 1. — P.304−307.

160. Zweier J.L., Wang P., Samouilov A. and Kuppusamy P. Enzyme-independent formation of nitric oxide in biological tissues. // Nat Med. 19995b. — V. l, N.8. — P.8 042 594.809.