Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Изучение нейропротекторного действия магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты при ишемических повреждениях мозга

Диссертация: Изучение нейропротекторного действия магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты при ишемических повреждениях мозга
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Цереброваскулярная патология в настоящее время рассматривается как одна из ведущих причин летальности и инвалидизации населения нашей страны (Румянцева С.А., 2007). В России около 9 млн. человек страдают цереброваскулярными заболеваниями и в последние годы отмечается лавинообразный рост числа больных как с острыми, так и с хроническими формами ишемии мозга (Гусев Е.И., 2003; Бурчинский С. Г… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
    • 1. 1. Инсульт: современные представления, факторы риска, классификация
    • 1. 2. Фармакологическая коррекция ишемических повреждений головного 18 мозга
    • 1. 3. Биологическая и фармакологическая активность таурина, лекарственные средства на его основе
    • 1. 4. Магний, его роль в организме и препараты на его основе
  • ВЫВОДЫ ПО ЛИТЕРАТУРНОМУ ОБЗОРУ
  • ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Объекты исследования
    • 2. 2. Условия экспериментальных исследований
    • 2. 3. Методы определения противогипоксической активности
    • 2. 4. Моделирование ишемии головного мозга
    • 2. 5. Регистрация мозгового кровотока (МК)
    • 2. 6. Определение ауторегуляторных реакций сосудов мозга
    • 2. 7. Изучение антикоагуляционной активности
    • 2. 8. Изучение углеводного обмена
    • 2. 9. Определение продуктов ПОЛ и активности ферментов 44 антиоксидантной защиты
    • 2. 10. Определение показателей, характеризующих проницаемость 44 мембран клеток и эндогенную интоксикацию
    • 2. 11. Изучение липидного обмена
    • 2. 12. Моделирование адреналиновой интоксикации
    • 2. 13. Методы статистического анализа результатов исследования
  • ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТАУРИНА, МАГНИЯ СУЛЬФАТА, МАГНИЕВОЙ СОЛИ 2-АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И
  • ПИКАМИЛОНА
    • 3. 1. Изучение противогипоксической активности таурина
    • 3. 2. Изучение противогипоксической активности магния сульфата
    • 3. 3. Изучение противогипоксической активности магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты
    • 3. 4. Изучение противогипоксической активности пикамилона
    • 3. 5. Изучение церебропротекторной активности таурина, магния сульфата, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и ^ пикамилона
    • 3. 6. Сравнительный анализ противогипоксической активности магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурина, магния сульфата и ^ пикамилона
  • ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3
  • ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТАУРИНА, МАГНИЯ СУЛЬФАТА, МАГНИЕВОЙ СОЛИ 2-АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПИКАМИЛОНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ И СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ
    • 4. 1. Изучение показателей церебральной гемодинамики и ауторегуляции церебральных сосудов в группе контрольных животных в условиях ¿-д экспериментальной нормы и в постишемическом периоде
    • 4. 2. Исследование магния сульфата на показатели церебральной и 59 системной гемодинамики
    • 4. 3. Исследование влияния магния сульфата на ауторегуляцию 63 церебральных сосудов
    • 4. 4. Исследование влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой 65 кислоты на показатели церебральной гемодинамики
    • 4. 5. Исследование влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой 69 кислоты на ауторегуляцию церебральных сосудов
    • 4. 6. Исследование влияния таурина на показатели церебральной 71 гемодинамики
    • 4. 7. Исследование влияния таурина на ауторегуляцию церебральных 74 сосудов
    • 4. 8. Исследование влияния пикамилона на показатели церебральной 77 гемодинамики. .г
    • 4. 9. Исследование влияния пикамилона на ауторегуляцию церебральных сосудов
  • ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4
  • ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТАУРИНА, МАГНИЯ СУЛЬФАТА, МАГНИЕВОЙ СОЛИ 2-АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПИКАМИЛОНА НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА
    • 5. 1. Влияние таурина, магния сульфата, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и пикамилона на систему гемостаза у животных без экспериментальной патологии
    • 5. 2. Влияние таурина, магния сульфата, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и пикамилона на систему гемостаза у животных с экспериментальной ишемией головного мозга
  • ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5
  • ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ТАУРИНА, МАГНИЯ СУЛЬФАТА И МАГНИЕВОЙ СОЛИ 2-АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА МЕТАБОЛИЗМ В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
    • 6. 1. Изучение влияние таурина, магния сульфата, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и пикамилона на углеводный обмен в ^ условиях ишемического повреждения в мозге

    6.2 Изучение влияния таурина, магния сульфата, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и пикамилона на показатели «общий белок», «концентрация кальция» и уровень интоксикации в условиях ишемического повреждения в мозге.

    6.3 Изучение влияния таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, магния сульфата и пикамилона на показатели ПОЛ в условиях ишемического повреждения в мозге.

    ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 6.

    ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ТАУРИНА, МАГНИЯ СУЛЬФАТА И МАГНИЕВОЙ СОЛИ 2-АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА МЕТАБОЛИЗМ В УСЛОВИЯХ АДРЕНАЛИНОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

    7.1 Изучение влияния таурина, магния сульфата и магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на показатели «общий белок», «концентрация кальция» и уровень интоксикации в условиях хронической адреналиновой интоксикации.

    7.2 Изучение влияния таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата на показатели ПОЛ в условиях хронической ^^ адреналиновой интоксикации.

    7.3 Изучение влияния таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата на показатели липидного обмена в условиях ^^ хронической адреналиновой интоксикации.

    7.4 Изучение влияния курсового введения магниевой соли 2аминоэтансульфоновой кислоты, таурина и магния сульфата на неврологический статус животных в условиях хронической адреналиновой интоксикации.

    ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 7.

Изучение нейропротекторного действия магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты при ишемических повреждениях мозга (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Цереброваскулярная патология в настоящее время рассматривается как одна из ведущих причин летальности и инвалидизации населения нашей страны (Румянцева С.А., 2007). В России около 9 млн. человек страдают цереброваскулярными заболеваниями и в последние годы отмечается лавинообразный рост числа больных как с острыми, так и с хроническими формами ишемии мозга (Гусев Е.И., 2003; Бурчинский С. Г., 2008). В настоящее время проводится несколько десятков многоцентровых международных исследований, посвященных изучению и поиску препаратов разных фармакологических групп с потенциальными нейропротективными свойствами. Наиболее перспективным направлением нейропротекции является поиск средств, влияющих на механизмы глутамат-кальциевого каскада (Соколов К.В., Боцина А. Ю., 2008). Магния сульфат является одним из самых известных и давно используемых в клинической практике лекарственных средств. Ионы магния потенциал-зависимым образом блокируют NMDA-каналы, предотвращая развитие комплекса реакций глутаматной эксайтотоксичности (Muir K.W., Lees K.R., Ford I, et al., 2004). Эффективность магния при патологии ЦНС обусловлена тем, что он участвует в синтезе всех нейропептидов в головном мозге, входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в т. ч. глутатионсинтетазы, регулирует работу NMDA рецепторов. Известно, что одним из важнейших эффектов магния является торможение процессов возбуждения в коре головного мозга. Препараты магния (в т.ч. магния сульфат) используются при нарушениях мозгового кровообращения (Кудрин A.B., Громова O.A., 2006).

Одно из наиболее интенсивно развивающихся направлений в медицинесинтез новых соединений на основе естественных метаболитов. В этой связи определённый интерес представляют соединения, являющиеся производными аминокислот, в т. ч. и таурина. В головном мозге таурин — одна из пяти количественно преобладающих аминокислот и её называют «фактором роста мозга» (Нефёдов Л.И., 1991, Oja S.S., Korpi E.R., 1983). Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) является конечным продуктом метаболизма серусодержащих аминокислот и их производных, является тормозным нейромодулятором. Одним из важнейших свойств таурина является его способность регулировать концентрацию внутриклеточного кальция, поэтому его называют природным кальциевым антагонистом (Huxtable R.J., 1992; Tenaglia A., Cody R., 1998).

Для медицинского применения таурин выпускается в виде 4% водного раствора под названием «Тауфон» (Martin L. J, et al, 1998), который широко применяется в офтальмологии и таблеток «Дибикор», применяющихся при сахарном диабете (Недосугова Л.В., 2008).

Учитывая высокую фармакологическую активность таурина проводятся интенсивные работы как отечественными, так и зарубежными учеными по разработке новых лекарственных средств на основе данной кислоты. Это привело к созданию различных производных таурина (хлоргидрат-Ы-изопропиламид-2-(1-фенилэтил)аминоэтансульфоновая кислота, N-фенилалкильные производные таурина, Акампросат — ацетилгомотауринат кальция), которые показали высокую эффективность в эксперименте как противогипоксические, кардиопротекторные, нейропротекторные, детоксикационные и противорецедивные средства (Торкунов П.А., Сапронов Н. С., 2000; Хныченко Л. К., Бульон В. В., Сапронов Н. С., 2001; Сапронов Н. С. и др., 2005; Kranzler H.R., Van Kirk J., 2001; Mason B.J. // J. Clin., 2001; Garbutt J., et al., 1999; Melchoir J.A., Hoes J. M- 1999).

Следует также отметить, что на современном рынке БАДов имеются биологические добавки, представляющие механическую смесь таурина с различными микрои макроэлементами, в том числе и магнием, которые рекомендуются как средство метаболической терапии при различных нарушениях. В связи с этим представляет интерес оценить возможность применения магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таумага), синтезированной в ВНЦ БАВ в качестве нейропротекторного средства.

Цель работы: экспериментальное исследование эффективности применения нового магнийсодержащего производного таурина (магниевой соли 2аминоэтансульфоновой кислоты) в качестве средства коррекции ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга.

Задачи исследования:

1. Провести исследования по выявлению дозозависимого влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на устойчивость животных к гипоксии на моделях циркуляторной, гемической, гиперкапнической, гистотоксической, гипобарической гипоксии .

2. Оценить дозозависимое влияние профилактического и терапевтического введения магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на объёмную скорость мозгового кровотока (МК), системное артериальное давление (САД), сопротивление сосудов мозга (ССМ) и ауторегуляторные реакции церебральных сосудов.

3. Изучить влияние магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на метаболизм мозга при ишемическом его повреждении.

4. Исследовать влияние магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на систему гемостаза у животных без патологии и в условиях ишемии головного мозга.

5. Оценить эффективность коррекции метаболических и поведенческих реакций животных в условиях хронической адреналиновой интоксикации при курсовом введении магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты.

6. Сравнить фармакологическую эффективность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты с эффективностью моноприменения таурина, магния сульфата и нейропротектора пикамилона (препарат сравнения).

Научная новизна:

1. Выявлена противогипоксическая активность у магниевой соли 2аминоэтансульфоновой кислоты на моделях циркуляторной, гемической, гистотоксической, гипобарической и гиперкапнической гипоксии.

2. Экспериментально показано, что как профилактическое, так и терапевтическое применение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты препятствует выраженности постишемических феноменов и способствует сохранению феномена ауторегуляции мозгового кровотока.

3. Установили некоторые аспекты в механизме нейропротекторного действия магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в условиях ишемических и реперфузионных повреждениях мозгового кровообращения — лимитирование нарушений со стороны мозгового кровотока и его ауторегуляции, препятствование выраженности метаболических и гемореологических нарушений.

4. Установлено, что курсовое введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты препятствует дестабилизации метаболизма головного мозга и ограничивает нарушения ориентировочно-поведенческих реакций у лабораторных животных при хронической интоксикации адреналином.

5. Нейроптекторная активность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты превосходит таковую составных компонентов соли — таурина и магния (магния сульфата), а также препарата сравнения пикамилона.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии в рамках темы «01.200.112 152».

Научно-практическая значимость. Выявленная противогипоксическая, противоишемическая и гипокоагуляционная активность у таурина и магния сульфата расширяет знания об их механизмах действия при нарушениях мозгового кровообращения ишемического генеза.

Впервые полученные экспериментальные данные о дозозависимом влиянии магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на устойчивость животных к дефициту кислорода, на выраженность постишемических феноменов и влиянию на процесс свертывания крови. Наличие антигипоксической, противоишемической и гипокаогуляционной активности магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты свидетельствуют о перспективности поиска потенциальных нейропротекторов среди производных таурина.

В объёме требований Фармакологического государственного комитета обоснована целесообразность дальнейшего проведения исследований магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты как корректора острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.

Внедрения результатов исследования.

На основании полученных данных составлено информационное письмо «Изучение взаимосвязи структура-активность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты» по исследованию противогипоксической и нейропротекторной активности магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, которые представлены в ОАО «ВНЦ БАВ» (г.Купавна). Результаты исследования включены в методическое пособие «Таурин. Фармакологические свойства. Препараты на основе таурина». Получен патент № 2 010 150 324 от 09.12.2010 под названием «2-аминоэтансульфонат магния — новое нейропротекторное средство» .

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявлено дозозависимое влияние магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты на устойчивость животных к гипоксии, воздействию на мозговой кровоток в раннем реперфузионном периоде и на показатели коагулограммы.

2. Эффективность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты выше, чем у таурина и магния сульфата в условиях дефицита кислорода, при ишемических нарушениях в мозге и сопоставима с таурином по влиянию на систему гемостаза.

3. Курсовое применение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты ограничивает выраженность метаболических нарушений в головном мозге и нарушения поведенческих реакций животных при хронической адреналиновой интоксикации.

4. Магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты обладает противогипоксическим, противоишемическим, гипокоагуляционным, дезинтоксикационным действиями, а ее эффективность превосходит препарат сравнения пикамилон.

5. Апробация работы.

Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 64-й, 65-й Региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009; 2010), в 67-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2009), во II Всероссийской конференции по аналитической химии «Аналитика России» (Краснодар, 2007), в итоговой научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По материалам работы опубликовано 31 работ, в т. ч. 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей описание материалов и методов исследования, 5-ти глав, содержащих экспериментальные данные, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками.

Список литературы

включает 126 отечественных и 34 иностранных источников.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Экспериментально установлено, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты обладает выраженной противогипоксической активностью на моделях гемической и гипобарической (в дозах 50 и 100 мг/кг), гиперкапнической (в дозе 1 мг/кг), гистотоксической и циркуляторной (в дозах 1, 10, 50 и 100 мг/кг). Магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты по антигипоксической эффективности превосходит составляющие компоненты — таурин, магния сульфат и препарат сравнения — пикамилон.

2. Показано, что как при профилактическом (в дозах 1, 10, 50 и 100 мг/кг), так и терапевтическом (в дозах 1, 50 и 100 мг/кг) применении магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты купирует развитие постишемических феноменов — гиперемии и гипоперфузии, а также способствует сохранению ауторегуляторных реакций сосудов мозга.

3. Установлено, что терапевтическое введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в дозе 50 мг/кг препятствует развитию нарушений углеводного обмена, вызванных ишемией головного мозгаограничивает гиперкальциемию, гипопротеинемию, накопление продуктов ПОЛ в мозге, в т. ч. и в повреждённом полушарии, а также эффективно препятствуют развитию эндогенной интоксикации.

4. Экспериментально показано, что у животных без патологии и у животных с ишемией мозга введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты увеличивает продолжительность свёртывания крови.

5. Показано, что в условиях хронической адреналиновой интоксикации, курсовое введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты способствует восстановлению неврологического статуса животных, а также ограничивает метаболические нарушения — развитие гиперкальциемии, гиперпротеинемии и накопление продуктов эндогенной интоксикации, препятствует накоплению ТБК-активных продуктов в обоих полушариях мозга.

6. Экспериментально установлено, что применение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в условиях ишемии головного мозга и хронической адреналиновой интоксикации более эффективно, чем монотерапия компонентами, входящими в её структуру — таурином и магния сульфатом, а также препаратом сравнения — пикамилоном.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В настоящее время большое значение придаётся изучению механизмов действия и внедрению в клиническую практику при заболеваниях нервной системы препаратов на основе аминокислот, облегчающих процессы обучения и памяти, оказывающих влияние на метаболизм нейронов, обладающих вазоактивным и антигипоксическим свойствами. К числу наиболее важных эффектов аминокислот следует отнести их нейропротекторное действие и способность облегчать репаративное восстановление ткани мозга при повреждениях различного генеза (Бородкина JLE. и др., 2009). Эффективность применения аминокислот и препаратов на их основе в качестве церебропротекторов говорит о необходимости поиска новых соединений среди производных как возбуждающих, так и тормозных аминокислот как потенциальных корректоров гипоксической и ишемической патологии ЦНС (Погорелый В.Е. и др., 2003). Известно, что каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтического воздействия и чем раньше прерывается каскад, тем больший эффект можно ожидать от терапии. Т.о., одним из основных способов патогенетической терапии инсульта является нейропротективная терапия (Румянцева С.А., Беневольская Н. Г., 2006). По результатам экспериментальных работ, проведённых на моделях острой фокальной ишемии, перспективным направлением первичной нейропротекции является коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем путём активации естественных тормозных процессов (Петров В.И. и др., 1997, Скворцова В. И., 2006). В этой связи возникает интерес к тормозным аминокислотам, в том числе и таурину.

Одним из центральных механизмов в ишемическом каскаде является избыточный приток кальция в нейроны, что ведет к деградации цитоскелета и белковых молекул внеклеточного матрикса (Фишер М., Шебитц В., 2001, Кривонос О. В и др., 2009). Повышение притока кальция в клетки обусловлено активацией глутаматных рецепторов при ишемии мозга (Бархатова В.П., Суслина З. А., 2002, Одинак М. М., Вознюк И. А., 2007,). Среди антагонистов NMDA-рецепторов своей безопасностью и длительной историей клинического применения выделяется сульфат магния. В последнее время обнаружен ряд уникальных свойств этого препарата (Суслина З.А.и др., 2009). Установлено, что ионы Mg блокируют NMDA-ассоциированные каналы потенциалзависимым способом (Фишер М., Шебитц В., 2001). Согласно данным международного исследования IMAGES (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke), назначение магния сульфата достоверно увеличивает долю больных с выраженным неврологическим восстановлением и снижает частоту неблагоприятных исходов ишемического инсульта (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Stady Investigators // Lancet. — 2004).

В данной работе проведено исследование по оценке эффективности применения нового соединения — магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в сравнении с веществами, входящими в его структуру — таурином и магния сульфатом в качестве корректоров ишемических и реперфузионных повреждений в головном мозге. В качестве препарата сравнения использовали «Пикамилон», так как он представляет собой производное ГАМК и применяется как' ноотропное средство при нарушениях мозгового кровообращения (Гусев Е.И., 1995, Бугаева Л. И. и др., 2003).

Известно, что ишемические повреждения головного мозга сопровождаются выраженными признаками кислородного голодания (Румянцева С.А., Беневольская Н. Г., 2006). И важным компонентом лечения больных с ишемией мозга является терапия, направленная на сохранение жизнеспособности ткани головного мозга в условиях острой гипоксии (Виленский Б.С., 2002, Зарубина И. В, Шабанов П. Д., 2009). В связи с этим на первом этапе наших исследований была проведена оценка противогипоксической активности магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурина и магния сульфата на моделях циркуляторной, гемической, гистотоксической, гиперкапнической и гипобарической гипоксии в сравнении с пикамилоном.

В результате проведённых исследований установлено, что введение нового производного магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, а также аминокислоты таурина дозозависимо повышает устойчивость экспериментальных животных к воздействию различных видов гипоксии: циркуляторной, гистотоксической, гипобарической, гиперкапнической и гипобарической, что позволяет назвать их универсальными антигипоксантами. При этом важно отметить, что антигипоксическая активность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты при всех видах гипоксии значительно преобладала над активностью таурина и препаратом сравнения пикамилона. Профилактическое применение магния сульфата было эффективным только на 3-х моделях гипоксиигемической, гиперкапнической и гипобарической гипоксии.

Известно, что при снижении уровня мозгового кровотока до 70 — 80% возникает первая реакция в виде торможения белкового синтеза. Нарастающая ишемия приводит к дестабилизации клеточных мембран. Когда мозговой кровоток достигает 20% от нормальной величины, нейроны начинают терять ионные градиенты и развивается аноксическая деполяризация мембран, которая считается главным критерием необратимого поражения клеток. (Гусев Е.И., Скворцова В. И., 2001, Мусина Н. П. и др., 2009). Уменьшение объема мозгового кровотока также влечет за собой значительное ограничение поступления в ткань. мозга кислорода и глюкозы (Мамонова Т.Ю. и др., 2009). Поэтому следующим этапом наших исследований явилось изучение влияния объектов исследования на основные показатели церебральной гемодинамики (МК, САД, ССМ и ауторегуляция сосудов мозга) в постишемическом периоде. Оценку влияния на параметры церебральной и системной гемодинамики проводили при введении объектов исследования животным без патологии и животным в раннем постишемическом периоде. Основанием для анализа показателей церебральной гемодинамики у животных без патологии является то, что на современном этапе большое значение уделяется вопросам предупреждения мозговых «катастроф», и как известно, эффективность лекарственных средств как средств профилактики и средств терапии не всегда равноценно. Более того, первостепенную роль отводят также выбору доз нейропротекторов. В связи с этим объекты исследования нами изучались в широком диапазоне доз — 1,10, 50 и 100 мг/кг. Препарат сравнения пикамилон в дозах 20 и 100 мг/кг, как наиболее эффективные для него дозы, которые были выявлены в результате исследований, проведённых на кафедре фармакологии ПятГФА под руководством профессора Погорелого В.Е.

Экспериментально установлено, что все исследуемые соединения оказывают дозозависимое влияние на показатели кровообращения мозга в постишемическом периоде как при профилактическом, так и терапевтическом применении. Наиболее эффективными для магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты оказались дозы 1 и 50 мг/кг при профилактическом применении и дозы 1, 50 и 100 мг/кг — при терапевтическомдля таурина — 1 и 10 мг/кга для магния сульфата — 10 мг/кг при профилактическом применении и дозы 1, 50 и 100 мг/кг — при терапевтическом. В этих дозах исследуемые объекты препятствуют развитию характерных феноменов реперфузионного периода. Следует отметить, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты, в сравнении с таурином и магния сульфатом более эффективно влияет на развитие постишемической гиперемии при профилактическом применении, а при терапевтическом — приближает уровень МК к исходным значениям. Сопоставляя результаты исследования с пикамилоном установлено, что пикамилон не ограничивает характерные фазы изменения МК в постишемическом периоде при профилактическом применении в обеих изучаемых дозах, а при терапевтическом только в дозе 100 мг/кг купирует развитие гиперемии и гипоперфузии.

Учитывая, что МК помимо состояния общей гемодинамики характеризуется также саморегуляцией, следующим этапом наших исследований явилось определение влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурина, магния сульфата и пикамилона на ауторегуляторные реакции сосудов головного мозга.

Установлено, что введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и таурина как при профилактическом, так и терапевтическом применении способствуют поддержанию функциональной устойчивости МК в постишемическом диапазоне доз — 1,10, 50 и 100 мг/кг. Препарат сравнения пикамилон в дозах 20 и 100 мг/кг, как наиболее эффективные для него дозы, которые были выявлены в результате исследований, проведённых на кафедре фармакологии ПятГФА под руководством профессора Погорелого В.Е.

Экспериментально установлено, что все исследуемые соединения оказывают дозозависимое влияние на показатели кровообращения мозга в постишемическом периоде как при профилактическом, так и терапевтическом применении. Наиболее эффективными для магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты оказались дозы 1 и 50 мг/кг при профилактическом применении и дозы 1, 50 и 100 мг/кг — при терапевтическомдля таурина — 1 и 10 мг/кга для магния сульфата — 10 мг/кг при профилактическом применении и дозы 1, 50 и 100 мг/кг — при терапевтическом. В этих дозах исследуемые объекты препятствуют развитию характерных феноменов реперфузионного периода. Следует отметить, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты, в сравнении с таурином и магния сульфатом более эффективно влияет на развитие постишемической гиперемии при профилактическом применении, а при терапевтическом — приближает уровень МК к исходным значениям. Сопоставляя результаты исследования с пикамилоном установлено, что пикамилон не ограничивает характерные фазы изменения МК в постишемическом периоде при профилактическом применении в обеих изучаемых дозах, а при терапевтическом только в дозе 100 мг/кг купирует развитие гиперемии и гипоперфузии.

Учитывая, что МК помимо состояния общей гемодинамики характеризуется также саморегуляцией, следующим этапом наших исследований явилось определение влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурина, магния сульфата и пикамилона на ауторегуляторные реакции сосудов головного мозга.

Установлено, что введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и таурина как при профилактическом, так и терапевтическом применении способствуют поддержанию функциональной устойчивости МК в постишемическом периоде в пределах физиологической нормы при острой гипотензии, чего нельзя сказать о влиянии пикамилона. Кроме того, эти соединения дозозависимо сдвигали нижнюю границу ауторегуляции в сторону более низких значений САД (до 40 мм рт.ст.), что говорит о расширении адаптационных возможностей мозга в условиях острой кровопотери. Следует отметить, что объекты исследования по-разному влияют на выраженность церебральной постишемической вазоконстрикции: на фоне введения магния сульфата менее выражена, чем при применении магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и таурина. Это можно объяснить тем, что высвобождение большого количества кальция приводит к вазоконстрикторным — реакциям, а магний является его природным антагонистом и ослабляет данный эффект.

В патогенезе ишемических инсультов большую роль отводят нарушениям реологических свойств крови (Макеева М. А и др., 2009). Известно, что гиперкоагуляция является фактором риска возникновения развития ряда патологий, в том числе и церебральной, а основные гемкоагуляционные компоненты могут быть использованы как прогностические признаки развивающейся патологии и её предупреждения (Трошин В.Д. и др., 2006). Как показывают популяционные исследования, чаще всего нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу являются следствием атеротромботического тромбоза и артерио-артериальной тромбоэмболии (Bath P. et al 2000; Гусев Е. И., Скворцова В. И. 2001; Wardlaw J.M. et al 2003, Sherman D. et al 2004). Тромбоз происходит вследствие закупорки сосудов тромбами, которые могут содержать холестерол, кальций, а также сгустки фибриногена. Эмболы обычно образуются в отдаленных кровеносных сосудах (чаще всего сосудов сердца) и движутся в направлении к мозгу, перекрывая кровоток. Некоторые параметры гемореологии имеют прогностическое значение и могут рассматриваться как маркеры прогрессирования цереброваскулярного заболевания и как факторы риска развития повторных ишемических инсультов. Поэтому для повышения эффективности терапии ишемического инсульта рекомендуется приём комплекса средств с различными механизмами действия (Макеева М. А и др., 2009).

В работах Л. И. Нефёдова указывается на наличие антикоагулянтных свойств у таурина, о чём свидетельствует изменение показателей тромбоэластограммы — увеличение констант протромбиназы, тромбина, тотального свёртывания крови с одновременным уменьшением её максимальной амплитуды, константы эластичности сгустка, удлинения общего времени свёртывания крови (Нефёдов Л.И., 1999). В связи с этим, следующим этапом нашей работы явилось изучить влияние объектов исследования на систему свёртывания крови. Оценку на гемкоагуляционное звено гемостаза при введении таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, магния сульфата (в дозах 1, 10 и 100 мг/кг) и пикамилона (в дозе 100 мг/кг) проводили как у животных без патологии, так и у животных с ишемией мозга (в дозе 50 мг/кг).

Экспериментально установлено, что у здоровых животных магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурин и магния сульфат оказывают дозозависимое влияние на все фазы гемокоагуляции. Эффективными установлены дозы 1 и 10 мг/кг для всех исследуемых объектов. При этом интересно отметить, что с уменьшением дозы происходит увеличение влияния на гемокоагуляцию. Анализируя начало свёртывания и конец свёртывания крови, установлено, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты наиболее эффективно увеличивает время, необходимое для данных процессов, а пикамилон влияния не оказывает. В то время как продолжительность свёртывания крови более эффективно удлиняет введение таурина. Результат полученных данных говорит о наличии гипокоагуляционных свойств у всех исследуемых объектов, однако наиболее выраженное влияние на систему свёртывания крови выявлено у таурина и магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты.

Далее было проведено изучение терапевтического влияния данных объектов исследования на систему гемостаза в условиях ишемии головного мозга в дозе 50 мг/кг. Рассматривая полученные данные, следует отметить, что направленность изменений в процессе свёртывания крови при введении таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата свидетельствовала о наличии гипокоагуляции, что является положительным фактором при данной патологии. При этом более эффективным оказалось применение таурина и магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, магния сульфат менее эффективно воздействовал на систему гемостаза. В то время как терапевтическое применение пикамилона оказывало противоположное действие и свидетельствует о наличии гиперкоагуляционных свойств у препарата сравнения.

Изучение терапевтического применения магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурина и магния сульфата в сравнении с пикамилоном на определённые параметры метаболизма головного мозга в условиях его ишемического повреждения стало следующим этапом наших исследований. Это связано с тем, что внезапное прерывание кровотока в нейрональной ткани ведет к истощению энергетических запасов клетки, утилизация глюкозы начинается по анаэробному пути развития, что вызывает увеличение концентрации лактата в ткани (Болякина Г. К. и соавт. 1997, Back Т. 1998). Локализованный ацидоз в тканях приводит к нарушению гомеостаза ионов внутриклеточного кальция и образованию свободных радикалов (Гусев Е.И. и др., 1995, Glaum 1990, Siesjo В. 1993, Mawatary 1996). Рассматривая влияние объектов исследования на углеводный обмен установлено, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты наиболее эффективно снижает уровень глюкозы в крови, оттекающей от мозга, в то время как уровень глюкозы у препарата сравнения пикамилона наоборот повышенный. Анализ показателей метаболитов глюкозы — лактата и пирувата свидетельствует, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты и таурин препятствуют развитию лактат-ацидоза как в артериальной, так и в венозной крови.

Введение

таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата не оказывало влияния на утилизацию мозгом глюкозы, но в значительной степени препятствовало снижению мозгом утилизации молочной кислоты, а пикамилон не обладал данными эффектами. Таким образом, установлено, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты проявляет наиболее значимое влияние на метаболические показатели при ишемических повреждениях в головном мозге и превосходит препарат сравнения пикамилон.

Увеличенная продукция свободных радикалов и вызванное их накоплением повреждение структуры мембран, играет важную роль в патогенезе инсульта (Одинак М. М, Возюк И. А., 2007, Halliwell В. 1992, Lipton Р. 1999). Высокая вероятность развития окислительного стресса связана тем, что головной мозг потребляет до 30% всего кислорода, поступающего в организм, тогда как его масса составляет только 2% от всей массы тела. Кроме того, в мембранах нейронов высоко содержание липидов (больше 50% сухого вещества мозга), а вот активность эндогенных антиоксидантных систем головного мозга снижена по сравнению с другими тканями (Скоромец А. А и др., 2008, Ginsberg M.D. 2001). Поэтому далее проводили анализ влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурина, магния сульфата и пикамилона на процессы ПОЛ. Установлено, что магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты, также как и пикамилон эффективно препятствуют накоплению первичных и тормозят накопление вторичных продуктов ПОЛ в обоих полушариях мозга.

Введение

таурина ограничивает образование только диеновых конъюгатов, а магния сульфат не препятствует процессу пероксидации мембран ни в правом, ни в левом полушариях при ишемическом повреждении мозга.

Известно, что к эндогенным механизмам защиты относят прежде всего антиоксидантные системы организма, в частности каталазу, локализованную в клеточных структурах (Fridovich I. 1997, Ginsberg M.D. 2001). При изучении каталазы в мозге было установлено, что все исследуемые объекты повышали её активность в обоих полушариях, причём наиболее эффективным оказалось введение аминокислоты таурина и пикамилона. Это является положительным прогностическим признаком в условиях данной патологии, учитывая высокое содержание липидов в ткани головного мозга.

Также важным диагностическим признаком ишемического повреждения мембран является гипопротеинемия и гиперкальциемия, которые возникает вследствие повреждения интимы капилляров и изменении их проницаемости (£>тщ и. 1990). Установлено, что терапевтическое применение всех исследуемых объектов препятствует развитию гиперкальциемии, но падение белка в сыворотке крови купирует только введение магния сульфата и пикамилона, таурин и магниевая соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты не влияют на данный показатель. Благоприятное влияние на изучаемые показатели является важным фактом при цереброваскулярной патологии ишемического генеза.

Одним из звеньев большинства патологических процессов, в том числе и цереброваскулярных расстройств, является синдром эндогенной интоксикации (ЭИ). В настоящее время выделены несколько групп эндогенных токсических соединений, одними из которых являются среднемолекулярные вещества различной природы. При этом большинство авторов считает универсальными биохимическими маркерами ЭИ именно молекулы средней массы и мочевину (Габриэлян Н.И. и др., 2001, Новочадов В. В., Писарев В. Б., 2005).

Рассматривая влияние таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, магния сульфата и пикамилона на уровень эндогенной интоксикации, было установлено, что магниевая соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты наиболее эффективно снижает концентрацию средних молекул, в то время как таурин, магния сульфат и пикамилон только препятствуют их накоплению в артериальной и в венозной крови. На уровень мочевины данные соединения также оказывают положительное влияние.

В процессе изучения метаболического влияния магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты, таурина и магния сульфата, выявлено, что они препятствуют нарушению углеводного обмена, в отличие от препарата сравнения пикамилона, также ограничивают накопление продуктов ПОЛ, развитие процессов эндогенной интоксикации и проницаемости капилляров в мозге.

На современном этапе развития человечество испытывает на себе всё более выраженное влияние стрессобразующих факторов, причём по-настоящему страшен не острый стресс, а хронический (Рожнов О.И. и др., 2007). Это обусловлено тем, что при длительном стрессе организм выделяет адреналин, который окисляется затем в адренохром. При этом адренохром по своим токсическим свойствам превосходит адреналин. Действие больших доз адреналина обусловлено его способностью нарушать питание стенки сосудов, изменять реологические свойства крови (Рожнов О.И., 2008). Также адреналин активирует процессы ПОЛ с последующим включением кальциевых, электролитно-осмотических и других молекулярных механизмов повреждения, что в конечном итоге приводит к первой стадии атеросклероза (Луцкий М.А., 2007, Хныченко Л. К., Сапронов Н. С., 2003). Многолетнее изучение механизмов формирования острой недостаточности мозгового кровообращения позволило выделить несколько группы основных патогенетических факторов (Верещагин Н.В., 1980; Гусев Е. И., 1992; Трошин В. Д. и др., 2006), основной из которых являются морфологические изменения сосудов, кровоснабжающих головной мозг (окклюзирующие поражения, аномалии развития и т. д.). Учитывая доминирующее влияние метаболического аспекта в функциональных компонентах развития ишемии мозга как следствия атеросклероза сосудов, основным направлением в завершающей части работы явилось изучение влияния таурина, магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата на показатели метаболизма.

Установлено, что терапевтическое введение таурина и магния сульфата эффективно препятствует развитию пероксидации липидов в головном мозге в обоих полушариях в условиях хронической адреналиновой интоксикации, в то время как применение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты снижает только концентрацию МДА в левом полушарии. При анализе исследуемых объектов на развитие гиперкальциемии, выявлено, что эффективно препятствует накоплению ионов кальция как в артериальной, так и в венозной крови только введение магния сульфата, а введение таурина и магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты оказывают положительное влияние на данный показатель в крови, оттекающей от мозга. Рассматривая терапевтическое влияние на уровень белка в крови, установлено, что только магниевая соль 2аминоэтансульфоновой кислоты оказывает благоприятное действие, снижая его уровень в венозной крови. Значительное снижение уровня средних молекул и мочевины в венозной крови при терапевтическом применении магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в условиях хронической адреналиновой интоксикации говорит о наличии детоксикационных свойств у данного соединения.

Введение

таурина и магния сульфата только ограничивает накопление эндогенных продуктов интоксикации.

Известно, что нарушения мозгового кровообращения, вне зависимости от этиологии клинически проявляются нервно-психическими расстройствами ухудшением памяти, умственной работоспособности, утратой навыков. Данный факт говорит о необходимости проведения исследования таурина, магниевой соли.

2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата на неврологический статус животных в условиях хронической адреналиновой интоксикации. В контрольной серии опытов, установлено, что курсовое введение адреналина вызывает значительные нарушения интегративной деятельности мозга: существенное / снижение ориентировочно-исследовательской активности животных и уровня тревожности. Терапевтическое введение магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата приводит к восстановлению когнитивных функций у лабораторных животных, при этом следует отметить, что эффективность магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты была выше, чем у магния сульфата. Применение таурина не имеет различий с данными контрольной группы животных. На уровень «эмоциональности» ни одно из исследуемых соединений не оказывает влияния. Количественный анализ выявил достоверное восстановление расстройств неврологического статуса при курсовом введении магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата (по сравнению с животными не получавшими лечение) у животных с хронической адреналиновой интоксикацией, причём эффект отмечался к концу наблюдаемого периода.

Полученные экспериментальные данные позволяют говорить о высокой противогипоксической и нейропротекторной активности таурина, магниевой соли.

2-аминоэтансульфоновой кислоты и магния сульфата, которое превосходит применение пикамилона. Результаты по изучению магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты обосновывают целесообразность проведения доклинических исследований специфической активности, включая безопасность.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Е.С. / Магне В6 в неврологической практике // Фарматека. -2009. -№ 15.-С.74−78.
  2. М.А., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической медицине. М., 1998. 158 с.
  3. Бархатова, В. П. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга / В. П. Бархатова, З. А. Суслина // Неврол. журн. 2002. — 4. — С. 4250.
  4. И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. 2003. — Т. 37, № 3. — С. 32−34.
  5. Л.Е. Влияние фенибута на содержание моноаминов и их метаболитов, а также нейротрансмиттерных аминокислот в структурах мозга крыс / Л. Е. Бородкина, B.C. Кудрин, П. М. Клодт и др. // Бюл. эксперим. биол. медицины. 2009. — Т. 72, № 1. — С. 60−63.
  6. Л. И. Спасов A.A., Веровский В. Е., Иежица И.Н.Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пикамилона на основе показателей острой токсичности // Эксперим. и клин. Фармакол. 2003. — Т. 66, № 4. — С.43−46.
  7. , Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Буретова, Дж.П.Хьюстон. М.: Высш. шк., 1991 -399 с.
  8. П.Верещагин Н. В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н. В. Верещагин, В. А. Моргунов, Т. С. Гулевская. М.:Медицина, 1997 — 287 с.
  9. , Н.В. Приоритетные направления научных исследований по проблеме ишемических нарушений мозгового кровообращения / Н. В. Верещагин, Т. С. Гулевская, Ю. К. Миловидов // Журн. Невропатол. и психиатрии. 1990. — Т.90, № 1. — С. 3−8.
  10. , А.Л. Обмен магния и терапия магнеротом при гестозе / А. Л. Верткин, О. Н. Ткачева, Л. Е. Мурашко и др. // Фарматека. 2005. — № 2. -С. 9−13.
  11. Н.Виберс Д. О. Инсульт. Кническое руководство. / Д. О. Виберс, В. Фейгин, Р. Д. Браун. М., БИНОМ, С-Пб., «Диалект», 2005.
  12. .С. Соматические осложнения инсульта: профилактика и лечение // Неврол. журн. 2003. — 3. — С. 4−10. Виленский, Б. С. Инсульт: профилактика, диагностика, лечение / Б. С. Виленский. — СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. — 397 с.
  13. , В. Ауторегулядия кровотока в различных структурах мозга / В. Влахов, Н. Бакчерева, Е. Гачев // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. — 1991. Т.26. — С.19−33.
  14. , А.И. Руководство по гематологии /Под ред. А. И. Воробьева.-М.: Ндиамед, 2003.- Том 2.- С.3−160.
  15. , В.Б. Физиология гемостаза: монография. Ростов-на-Дону:
  16. Издат. дом «Проф.-Пресс», 2004. 192 с.
  17. , Н.И. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных / Н. И. Габриэлян, A.A. Дмитриев, O.A. Савостьянова и др. // Анестезиология и реаниматология. 2001, № 5. — С. 36−38.
  18. В.В., Талибов О. Б., Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. М., 2003. 44 с.
  19. , O.A. Его величество «Магний» (клинико-фармакологическая информация). М.: Медицина, 2000. — 102 с.
  20. Е.И. Основные факторы, влияющие на исход инсультов / Е. И. Гусев, Б. С. Виленский, A.A. Скромец и др. // Журн. Неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1995. — Т.95, № 5. — С. 4−7.
  21. Е.И. Основные факторы, влияющие на исходы инсультов / Гусев Е. И., Виленский Б. С., Скоромец A.A., Бурд Г. С. и др. // Журн. Неврол. ипсихиатр, им. С. С. Корсакова. 1995. — Т.95, № 5. — С. 4−7.
  22. Е.И., Скворцова В. И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта // Consilium medicum. 2000. — 2. — С. 60−65.
  23. Е.И., Скворцова В. И., Стаховская JI.B. Эпидемиология инсульта в России. // Инсульт (приложение к Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова) 2003. 8. — С. 4−9.
  24. , Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. М.: Медицина, 2001.-328 с.
  25. , Л.А. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. Л. А. Даниловой. СПб.: Питер, 2003. — 736 с.
  26. , К.М. Антигипоксанты в профилактике и терапии патологий ЦНС / К. М. Дюмаев, Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов. М., 1995. — 272 с.
  27. , А.В. Клиническая эффективность магнерота в лечении стабильной стенокардии напряжения в сочетании с артериальной гипертензией у лиц пожилого возраста / А. В. Ежов, Л. Т. Пименов, М. В. Замостьянов // Рос. мед. вести. 2001. — № 1. — С. 71−74.
  28. , Н.П. Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой / Н. П. Блинов, Э. Г. Громова. СПб.: «Питер», 2000. — 928 с.
  29. Зб.Заволовская, Л. И. Клиническая эффективность тауфона в комбинированном лечении больных с хронической недостаточностью кровообращения / Л. И. Заволовская, Е. П. Елизарова, В. А. Орлов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. — Т. 58, № 6. — С. 29−32.
  30. , И.А. Сравнительное изучение некоторых препаратов на разных моделях гипоксии мозга / И. А. Иванова, Ю. Г. Бобков // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. 1984. — Т.98, № 11.- С.567−570.
  31. , С.Н. Недостаточность магния: некоторые неврологические аспекты и пути коррекции / С. Н. Иллариошкин // Атмосфера. Нервные болезни. 2005. — № 1. — С.37−40.
  32. , B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: в 2 т. / B.C. Камышников. Минск: Интерпрессервис, 2003.
  33. , A.JI. Биохимические аспекты натрия нитропруссида / А. Л. Клещев М.Я.Демидов, К. Р. Седов // Эксперим. И клинич. Фармакология.- 1994. Т.57, № 2. — С.74−78.
  34. Комплексное патогенетическое лечение острых и хронических форм нарушений мозгового кровообращения у больных артериальной гипертонией / 3. А. Суслина и др. // Врач скорой помощи. 2009. — N 3.- С. 52−72.
  35. , М.А. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова, Е. В. Токарев // Лаб.дело. -1988. -№ 1.-С. 6−9.
  36. , В.А. Спектрофотометрическое определение диеновых конъюгатов / В. А. Костюк, И. А. Потапович, Е. Ф. Лунец // Вопр. мед. химии. 1984. — № 4. — С. 125−127.
  37. C.B. Комплексная терапия хронической ишемии мозга / Под ред. В. Я. Неретина. М., 2001.- 532 с.
  38. , О. В. Применение антагониста глутаматных NMDA-рецепторов ПК-Мерц в остром периоде инсульта / О. В. Кривонос, Н. А. Амосова, И. Г. Смолнецева // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2009. — Т. 109, N4. — С. 72−74.
  39. A.B., Громова O.A. Микроэлементы в неврологии. М.:ГЭОТАР -Медиа, 2006.-304 с.
  40. С.Т. Клинический опыт применения препарата магне В6 в практике врача поликлиники / С. Т. Кузнецова, Е. А. Махатаева, О. В. Петреченко, H.A. Качанова // Фарматека. 2008. — № 10. — С.38−41.
  41. Л.Б., Дроздова С. Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии //Кардиология. 1997. № 5. С. 103−104.
  42. , В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В. Д. Лукьянчук, Л. В Савченкова // Экспер. и клин, фармакол. 1998. — Т.61, № 4. — С.72−79.
  43. , М.А. Применение отечественного антиоксиданта препарата Мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта / М. А. Луцкий, Е. А. Назаренко, К. А. Разинкин // Русский медицинский журнал. -2008.-Т. 16, № 12.-С. 3−6.
  44. , М.А. Реология и инсульт / М. А. Макеева, М. А. Евзельман, Я. П. Яковлев, H.A. Александрова // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. 2009. — № 2. — С.188−121.
  45. , Т. Ю. Фармакологическая коррекция феномена no-reflow при инфаркте миокарда / Т. Ю. Мамонова, В. А. Марков, В. В. Удут // Бюлл. Сибирской медицины. 2009. — Т. 8, N 2. — С. 118−122.
  46. , Ю.С. Инсульт: некоторые итоги и перспективы / Ю. С. Мартынов // Клин, фармакология и терапия. 1996. — № 4. — С. 79−84.
  47. , Н.Д. Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений панкреатогепатобилиарной системы (учебно-методич. рекомендации) / Н. Д. Маслакова, Л. И. Нефёдов. Гродно, 1. ГГМИ, 1998.-21 с.
  48. , М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 14-е изд., перераб. и доп. / М. Д. Машковский. — М.: Новая волна, 2000. — 2 т.
  49. Е.А., Прилепская В. Н., Назарова Н. М. Роль магния в развитии предменструального синдрома // Гинекология. 2003. — № 2. -С. 23−33.
  50. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. М.: ИД ' Медпрактика-М, 2002. 28 с.
  51. В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство Бином Спб.: Невский Диалект, 2002. 926 с.
  52. , P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения / Р. С. Мирзоян // Эксперим. и клинич. Фармакология. -1995. Т.58, № 4. — С.3−8.
  53. , Н. П. Профилактика инсульта в практике интерниста. Акцент на антигипертензивную терапию / Н. П. Мусина, О. М. Драпкина, В. Т. Ивашкин // Рос. мед. вести. 2009. — Т. 14, N 1. — С. 6−14.
  54. Л.И. Проявления биологической активности таурина / Л. И. Нефёдов // Изв. АН Беларуси. Сер. биол. наук. — 1992. — № 3, #4. — С. 99−106.
  55. , JT.И. Метаболизм таурина у млекопитающих / Л. И. Нефёдов // Весщ АН Беларуси, сер. биол. наук. 1990. — № 5. — С.99 — 106.
  56. , Л.И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение) / Л. И. Нефёдов. Гродно, 1999. — 140 с.
  57. , A.A. Синтез и фармакологическая активность 2-диметокси-фосфорилэтиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных аминокислот / A.A. Озеров, А. К. Брель, В. И. Петров и др. // Хим.-фармац. журн. 1993. — № 5. — С. 39 — 42.
  58. В.И. Возбуждающие аминокислоты / В. И. Петров, Л. Б. Пиотровский, И. А. Григорьев. Волгоград, 1997. — 167 с.
  59. , В.И. Возбуждающие аминокислоты. Монография / В. И. Петров, Л. Б. Пиотровский, И. А. Григорьев. Волгоград, 1997. — 167 с.
  60. , В.И. Стресспротекторные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот / В. И. Петров, И. А. Григорьев, В. А. Аджиенко, A.B. Яницкая // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. — Т. 59, № 5. — С. 6−8.
  61. , В.Е. Механизм церебропротекторного действия кавинтона в условиях ишемии мозга / В. Е. Погорелый, М. Д. Гаевый, В. К. Верещагин и др. Пятигорск, 1998. — 27 с. — Деп. в ВИНИТИ РАН 12.11.98, № 3268. — В.98.
  62. В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия / В. К. Позднеев. JL: Наука, 1985. — 112 с.
  63. , В.К. Метаболическая терапия эпилепсии / В. К. Позднеев. -Псков: Стерх. 1995. — 140 с.
  64. , Л.И. Поражение сердца, вызываемое норадреналином, и защитный эффект таурина / Л. И. Попович, В. А. Кобец, В. И. Капелько // Физиол. журн. 1990. — Т. 36, № 6. — С. 8−12.
  65. Применение магния и оротовой кислоты в кардиологии. М.: ИД Медпрактика-М, 2002. 20 с.
  66. , Т.М. Влияние таурина на плотность адренергических нервных окончаний и восстановление функции сердца после ишемии / Т. М. Пухова, Н. И. Жучкова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. -№ 3. — С. 241 -244.
  67. , Н.П. Пероральные препараты магния при остром инфаркте миокарда: влияние на течение заболевания и развитие аритмий / Н. П. Рагозина, К. В. Чурин, С. К. Чурина // Вестник аритмологии. 2000. -№ 19.-С. 23−28.
  68. B.C. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов. 1998. 152 с.
  69. , В.А. Механизмы регуляции ГАМК шунта в головном мозгу / В. А. Розанов // Нейрохимия. — 1988. — Т.7, № 4. — С. 611−628.
  70. И.Г. Заболевания поджелудочной железы. / В кн.: Калинина А. П., Котова C.B. неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. М.:Медицина, 2001. С. 174−188.
  71. С.А., Силина С. А. Энергокоррекция и качество жизни при хронической ишемии мозга. М.: М.:Медицина, 2007. 60 с.
  72. , С. А. Некоторые вопросы антигипоксантной терапии посткритических неврологических расстройств / С. А. Румянцева, Н. Г. Беневольская // Атмосфера. Нервные болезни: журнал для практических врачей. — 2006. — N 1. — С. 2−6.
  73. , С. А. Новые направления в патогенетической терапии инсульта / С. А. Румянцева, Н. Г. Беневольская // Атмосфера. Нервные болезни: журнал для практических врачей. — 2006. — N 4. — С. 29−34.
  74. , B.JI. Препараты магния в терапии хронической боли / B.JI. Рыбак,
  75. A.B. Порошин, И. Н. Иежица, М. С. Кравченко // Лекарственный вестник. -2006. № 5.-С. 76−77.
  76. , Н.С. Нейропротекторный эффект нового производного таурина при компрессионной травме спинного мозга / Н. С. Сапронов,
  77. B.В. Бульон, H.H. Кузнецова, E.H. Селина // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005. — Т. 68, № 6. — С. 45−48.
  78. В.М. Применение препарата Магне В6 в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология, 2002, № 6, с. 47−48.
  79. В.И. Хроническая ишемия мозга / В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская, В. В. Гудкова, А. В. Алехин, Т. Д. Кирильченко // Болезни сердца и сосудов (актуальные и спорные вопросы).-2006.-№ 3.- 4−8.
  80. , A.A. Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта / A.A. Скоромец, Л. В. Стаховская, A.A. Белкин и др.// Инсульт: приложение к журналу. — 2008. — № 22. — С. 32−38.
  81. К.В. Лечение инсульта: вопросы применения нейропротекторов
  82. К.В. Соколов, А. Ю. Боцина // Фарматека. 2008. — № 15. — С.23−27.
  83. , К.В. Лечение инсульта: вопросы применения нейропротекторов / К. В. Соколов, А. Ю. Боцина // Фарматека. 2008. — № 15. — С.23−27.
  84. , А.А. Магний в медицинской практике (монография).-Волгоград: ООО «Отрок», 2000. — 272 с.
  85. , И.Ю. Магний и кардиоваскулярная патология / И. Ю. Стуке // Кардиология. 1996. — № 4. — С. 74−75.
  86. З.А. Лечение ишемического инсульта // Лечение нервных болезней. 2000. — 1. — С. 3−7.
  87. З.А., Верещагин Н. В., Пирадов М. А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение //Consilium medicum. 2001.-3.-С.218−221.
  88. З.А., Гераскина Л. А., Фонякин А. В. Актуальные вопросы и рациональные подходы к лечению артериальной гипертонии при сосудистой патологии мозга. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. — 3(1). — С. 82−87.
  89. З.А., Гераскина Л. А., Фонякин А. В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. Москва, 2006.
  90. З.А., Танашян М. М., Ионова В. Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Мед. книга, 2005.
  91. З.А., Федорова Т. Н., Максимова М. Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте // Журн. невропатол. и психиатр, им. С. Н. Корсакова. 2000. — 10. — С. 34−38.
  92. , З.А. Концепция нейропротекции: новые возможности ургентной терапии ишемического инсульта / З. А. Суслина, М. Ю. Максимова // Атмосфера. 2004 — № 3. — С. 4−7.
  93. , З.А. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность милдроната / З. А. Суслина, М. Ю. Максимова, Б. А. Кистенев, Т. Н. Фёдорова // Фарматека. Кардиология, Неврология. -2006.-№ 13 (108).-С.
  94. Терапия магнезиуморатом. Таблетки Магнерот. Научный обзор. -2001.-32 с.
  95. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов (перевод с англ., под ред.В.В.Меньшикова). М., 1997. С. 313−315.
  96. , A.B. Локальная ишемия мозга крыс, вызванная перевязкой средней мозговой артерии / A.B. Топчан, P.C. Мирзоян, М. Г. Баласанян // Экспер. и клин, фармакол. 1996. — Т.59, № 5. — С. 62−64.
  97. , П.А. Действие нового производного таурина при различных вариантах гипоксических состояний / П. А. Торкунов, Н. С. Сапронов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. — Т. 63, № 1. — С. 37−40.
  98. , В.Д. Сосудистые заболевания нервной системы / В. Д. Трошин, A.B. Густов, A.A. Смирнов. Н. Новгород: Изд-во Нижегород. гос. мед. акад., 2006. — 538 с.
  99. , А.И. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование) / А. И. Федин, С. А. Румянцева, М. А. Пирадов и др. // Вестник СПб ГМА им. И. И. Мечникова. 2005. — № 1. — С. 13−19.
  100. A.B., Гераскина Л. А. (под ред Суслиной З.А.) Артериальная гипертония, цереброваскулярная патология и сосудистые когнитивные расстройства. Актуальные вопросы. Москва, 2006.
  101. , Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной иклинической фармакологии / Р. Х. Хафизьянова, И. М. Бурыкин, Г. Н. Алеева. Казань: Медицина, 2006. — 374 с.
  102. , Л.К. Изучение влияния нового производного таурина на некоторые показатели метаболизма при экспериментальном инфаркте миокарда / Л. К. Хныченко, В. В. Бульон, Н. С. Сапронов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. — Т. 64, № 2. — С. 38−40.
  103. И.С., Горчакова H.A., Николай С. Л. Магний в медицине. -Кишинев, 1992.- 101 с.
  104. , Е.И. Новые возможности использования препарата Кавинтон в лечении пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения / Е. И. Чуканова, A.A. Никонов, A.A. Никонова // Русский мед. Журнал. -2009.-Т. 17, № 6.-С. 1−9.
  105. О.П., Праскурничий Е. А., Яхно H.H., Парфенов В. А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001.
  106. Ю.Л., Одинак М. М., Михайленко A.A., Кузнецов А. Н. Кардиоэмболический инсульт. С.-Пб, 1997.
  107. , Л.Н. Таурин в ранней адаптации новорожденных / Л. Н. Шейбак, М. П. Шейбак, Л. И. Нефедов, Е. В. Волчек // Здравоохранение. -1997. N4. — С.3−4.
  108. , А. М. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда / A.M. Шилов // Российский кардиологический журнал. 2002. — № 1. — С. 1619.
  109. Школьникова, М. А. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов: Пособие для врачей / М. А. Школьникова, С. Н. Чупрова, Л. А. Калинин и др. М: Медпрактика-М- - 2002.
  110. Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга / Е. В. Шмидт // Журн. Невропатол и психиатр. 1985. -№ 9.-С. 1281−1288.
  111. В.Н. Фармакология в неврологии. / В. Н. Шток. М.:Медицина, 1995.-223 с.
  112. , Е.И. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства) / Е. И. Ярцев, Е. Д. Гольдберг, Ю.А. Коммеников- М.: Медицина, 1975. -158 с.
  113. J., Zielinska М. // Metab. Brain Dis. 2002. — V. 17, N 4. — P.283−294.
  114. Altura B.M., Altura B.T.: in Laragh J.H., Brenner B.M.: Hypertension. Raven Press, New York. 1990.
  115. Anderzhanova E., Oja S., Saransaari P., Albrecht J. // Brain Res. 2003. -V.977, N 2. — P.290−293.
  116. Azioma I., Halliwell В., Haey B.M. The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their precursors // Biochem.J. 1988. — V. 256, № 1. — P. 251 255.
  117. P., Kovacs I., Kardos J., Schousboe A. // J. Neurosci. Res. 2003. -V. 73, N5.-P. 731−736.
  118. DeLuca G., Calpona P., Caponetti A. //Metabolism. 2001. — V.50. — P.60−64.
  119. S., Davies W., Hopkins P., Rose S. // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. — V.442. — P.507−514.
  120. Emald U., Gebre-Medkin M., Tuvemo J.: Ada Paediatz. Scand. 74. 1983. -P. 77−84.
  121. A., Reed J., Rogers Q., Backus R. // J. Amer. Vet. Med. Assoc. -2003.-V. 223, N 8,-P.l 137−1141.
  122. Frosini M., Sesti C., Dragoni S. et al. // Brit. J. Pharmacol. 2003. — V.138, N6. — P. l 163−1171.
  123. Gonzalez-Quevedo A., Obregon F., Urbina M. et al. // Nutr. Neurosci. -2003. V.6, N 4. — P.253−261.
  124. Hayer K.C., Sturman J.A. Taurin in metabolism //Ann. Rev. Nutr. 1981. — V.l. -P.401−425.
  125. R. //Physiol. Rev. 1992. — V.72. — P. 101−163.
  126. Huxtable R.J. Physiological action of taurine // Physiol. Rev. 1992. — V. 72.-P. 101−163.
  127. P., Setchell K., Crosignani A. // Hepatology. 1999. — V.29. -P.320−327.
  128. Jacobsen J.G. Taurine: Occurence biosynthesis, metabolic fate and physiological role in mammals. Kobenhaum: Nyt. Nord. Torlag, 1968. -p.150.
  129. E., Szczepnska K., Kowalczewski J. //Arthritis Rheum. 2000. --V.43. — P.2169−21,77.
  130. Liu X., Li Y. // Brit. J. Nutr. 2000. — V.84. — P. 199−203.
  131. Martin LJ, Alabdulla NA, Bramberink AM, et al. Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia and target deprivation: a perspective on the contributions of apoptosis and necrosis. Brain Res Bull 1998−46:281−309.
  132. S., Marschall H. // Metabolism and conjugation of bile acids in man. -Munich, 1995.-P. 128−135.
  133. T., Anuradha C. // Clin. Chim. Acta. 2003. — V.336, N1−2. -P.129−135.
  134. O., Johnston K., Emery P. // Eur. J. Clin. Nutr. 2004. — V.58, N1. -P.105−109.
  135. Y., Nishi M., Nakayama H. // J. Surg. Res. 2003. — V. l 15, N1. -P. 18−23.
  136. J., Scriba G., Piepponen T. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2003. — V.368, N 2. — P.134−141.
  137. Schmidt M.// Magnesium Res. 1989.- V. 2. P. 281.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!