Клинико-иммунологическая характеристика детей первых двух лет жизни, родившихся у матерей с бронхиальной астмой, и особенности перинатального периода

Несомненно, что период раннего детства является основой для формирования такого заболевания, как бронхиальная астма. В дальнейшем различные агенты, включая инфекции, пищевые аллергены и факторы окружающей среды на фоне генетической предрасположенности создадут окончательный фенотип болезни. Кульминацией этих многочисленных взаимодействий явится развитие ТЪ2-воспаления, бронхиальной гиперреактивности и обструкции дыхательных путей, которые и будут характеризовать клиническую картину астмы.

Актуальность.

Проведенные в России эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительной распространенности аллергических заболеваний (Чучалин А.Г., 1996). Особенно тревожным является значительный рост аллергических болезней у детей, поскольку с каждым годом увеличивается число заболевших в периоде раннего детства (Программа ISAAC в России, 1998; Astarita С., 1998). Очевидно, что увеличение частоты, утяжеление течения аллергических болезней, а также существенное влияние аллергии на формирование хронических неспецифических заболеваний различной локализации выдвигают изучение этой патологии на одно из первых мест среди проблем современной педиатрии.

Многие исследователи связывают рост атопических заболеваний с влиянием значительного комплекса неблагоприятных факторов. Среди них наибольшее значение придается неблагоприятной экологической ситуации — загрязнению воздуха, продуктов питания и воды факторами физической, химической или биологической природы, которые часто являются аллергенами или кофакторами аллергии. Комплекс этих факторов оказывает мощное влияние на качество здоровья матери и ребенка, определяет нарушения иммунитета растущего организма и темпы проявления наследственной предрасположенности к различным формам аллергической патологии у детей.

Считается, что риск заболевания у ребенка при наследственной отягощенности аллергическим заболеванием одного из родителей составляет 40−50%, при заболевании обоих родителей — 75% (Centner J., 2000). Данные многочисленных исследований свидетельствуют также о том, что наличие аллергического заболевания именно у матери в большей степени, чем у отца, является значимым фактором риска развития астмы у ребенка (Barker D.J.P., 1992). Согласно данным Tariq S.M. с соавт., проводившим когортное наблюдение над 1218 детьми с рождения и до 4 лет, 27% детей к 4-м годам имели то или иное аллергическое заболевание, причем, дети матерей-астматиков в 3 раза чаще заболевали именно бронхиальной астмой.

Несмотря на определенные успехи аллергологии и клинической иммунологии, на сегодняшний день по данным доступной литературы отсутствуют объективные сведения о механизмах становления атопии у детей раннего возраста. Известно, что процесс становления атопии, или дифференциации неонатальной иммунной системы по пути Th2 начинается еще до рождения ребенка. В связи этим анализ иммунного ответа развивающихся плодов представляется крайне актуальным. Очевидно, что новые данные в этой области позволят приостановить развитие атопических заболеваний на ранних этапах и добиться стойкой ремиссии при их формировании.

Цель исследования.

Целью работы явилось изучение клинико-иммунологической характеристики детей группы риска по развитию атопии, а также оценка иммунологического статуса развивающихся плодов 22−36 недели гестации для определения преи постнатальных маркеров атопии.

Задачи исследования.

1. Изучить течение беременности у женщин, страдающих атопической бронхиальной астмой для оценки влияния перинатальных факторов на формирование первых атопических проявлений.

2. Исследовать генеалогический анамнез.

3. Изучить некоторые показатели иммунного ответа детей при рождении и на протяжении первых 24 месяцев жизни.

4. Определить возможные иммунологические маркеры становления атонического заболевания.

5. Проанализировать клинико-иммунологические особенности манифестации и течения атопического дерматита, раннего бронхообструктивного синдрома и бронхиальной астмы у детей группы риска.

6. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями атопии и иммунологическими изменениями.

7. Изучить характер иммунного реагирования плодов 22−36 недели гестации в зависимости от состояния здоровья их матерей.

Научная новизна.

На основании данных многоцентрового исследования, проведенного в динамике в течение первых 24 месяцев жизни, впервые проведена комплексная оценка ряд показателей иммунного реагирования детей группы высокого риска по развитию атопии. 8.

Впервые на основании объективных методов исследования проспективно было изучено состояние здоровья детей группы риска по развитию атопии и определены некоторые иммунологические критерии формирующегося атопического заболевания.

На основании подробного генеалогического анамнеза показаны особенности наследования атопических заболеваний в семьях наблюдаемой группы детей.

Анализ акушерского анамнеза матерей и развитие детей в первые 24 месяца позволило определить круг состояний, сопровождающихся развитием антеи интранатальной гипоксии плода, являющейся фактором риска последующего развития атопии.

Комплексное исследование ряда интерлейкинов 1Ы/ТЬ2-ответа и общего позволило выявить новые аспекты иммунологических нарушений при формировании атопических заболеваний и впервые в отечественной литературе описать онтогенетические особенности становления этих параметров у детей первых 24 месяцев жизни.

Проведенные исследования позволили описать клиническую картину течения раннего постнатального периода у детей, родившихся у матерей с бронхиальной астмой и продемонстрировать особенности клинической манифестации атопических заболеваний.

Впервые в отечественной педиатрии проведено изучение некоторых иммунологических показателей ТЫ/ТЪ2-ответа у развивающихся плодов (беременных с физиологическим течением беременности, матерей с атопией и при иммунном конфликте беременности по Шьфактору) с использованием методики кордоцентеза.

Практическая значимость.

В результате проведенного проспективного исследования показано, что у детей группы риска по развитию атопии имеет место высокий процент развития атопических заболеваний, манифестирующих уже в первые недели жизни. Ведущими нозологическими формами явились — атопический дерматит (58,3%), бронхообструктивный синдром (22,1%), дермореспираторный синдром (13,9%), а также другие атопические заболевания.

Установлено, что у детей с атопической предрасположенностью имеет место ассоциированная с возрастом тенденция к возрастанию сывороточного содержания цитокинов, продуцируемых лимфоцитами ТЫ. Выявлена зависимость между комбинацией повышенных показателей П,-13 и общего и клиническими проявлениями бронхообструктивного синдрома.

Изучены особенности манифестации и течения атопического дерматита, бронхообструктивного и дермореспираторного синдромов у детей, родившихся у матерей с бронхиальной астмой.

Доказано, что только тяжесть бронхиальной астмы матери является значимым фактором риска ранней манифестации и быстропрогрессирующего течения атопического заболевания у ребенка.

Показано, что изучение цитокинового статуса детей первых месяцев жизни может быть использовано в качестве дополнительного объема исследований с целью дифференцированного подхода к лечению атопических заболеваний. В частности, определение сывороточного содержания 1Ь-13, наряду с уже известным может быть использовано в качестве дополнительного критерия прогноза развития атопии у детей группы риска.

Определены принципиальные различия иммунного ответа плодов матерей с атопическим заболеванием, условно здоровых плодов и плодов, развивающихся в условиях иммунного конфликта беременности по Rh-фактору.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации обсуждены: на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (1999;2005 гг.), Конгрессах педиатров России (1999;2001 гг.), Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (1999, 2001;2003 гг.), Конгрессах Европейского Респираторного Общества (2001;2003, 2005 гг.), 23 Международном конгрессе педиатров в Пекине (2001), Международном конгрессе педиатров «International Paediatric Respiratory and Allergy Congress» в Праге (2001), научно-практической конференции педиатров России «Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика» (1999), Всероссийской научно-практической конференции «Современные тенденции развития педиатрии и подготовки врачей-педиатров» (2000), Европейском конгрессе по астме «Интерастма» (2001), на III Российском форуме «Мать и дитя» (2001), на I Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (2001), Всероссийской научно-практической конференции «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» (2001), на международном семинаре ERS «Advanced Seminars in Respiratory Medicine» в Неаполе (2002), Международном форуме «Информатизация процессов охраны здоровья населения» в Кемере (2001), на V Конгрессе Турецкого торакального общества в Анталии (2002), на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002» в Санкт-Петербурге, 5 Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» РААКИ (2002), научно-практических конференциях ДКБ № 38 и МДГКБ «Аллергические болезни у детей», «Бронхиальная астма у детей» (1996;2001).

Результаты работы представлены на конкурсе молодых ученых IX съезда педиатров России (поощрительная грамота), XI Национального конгресса по болезням органов дыхания (П место), 23-го Международного конгресса педиатров в Пекине (Grant Award), на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2002» в Санкт-Петербурге (призовое место).

Материалы диссертации послужили основанием для получения Travel Grant на участие и обучение на международном семинаре ERS «Advanced Seminars in Respiratory Medicine» в Неаполе (2002) и Silver sponsorship на поездку и участие в международном конгрессе ERS в Вене (2003).

Автор является членом Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов, Европейского Общества Пульмонологов, Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии.

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.

Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам курса доказательной медицины ФУ В РГМУ за помощь, оказанную при проведении статистической обработки данных, а также аспиранту кафедры детских болезней № 1 Щербаковой И. Г. за помощь в подготовке материала по плодам.

выводы.

В генезе становления атонии у детей ведущая роль принадлежит наследственной предрасположенности. Шанс развития атонического дерматита у ребенка, родившегося у матери с БА, в 10,8 раз выше, чем у здорового ребенка.

Только у 1/3 матерей Б, А в течение беременности оставалась без изменений. Улучшение состояния в течение беременности отмечали 38,9%, ухудшение — 25% женщин. Причем, тенденцию к ухудшению чаще имели средне-тяжелая и тяжелая формы БА. Обострения БА во время беременности помимо риска развития острой внутриутробной гипоксии плода также могут служить причиной развития критических состояний для жизни матери и ребенка. Очевидно, что недостаточное внимание к терапии БА во время беременности способствует развитию таких обострений.

Достоверным прогностическим фактором риска развития и степени выраженности атонического заболевания у ребенка первых месяцев жизни является тяжесть БА матери. Сроки манифестации, выраженность клинических проявлений и чувствительность к терапии АД у детей также находятся в прямой зависимости от тяжести БА у матерей.

Наиболее часто в раннем периоде детства дети были склонны к формированию различных аллергодерматозов, в наибольшей степени — к развитию атонического дерматита (58,3%). Бронхообструктивный синдром составил 22,1% клинических наблюдений, дермореспираторный синдром — 13,9%, бронхиальная астма — 2,8%. У детей с атопической предрасположенностью выявлена ассоциированная с возрастом тенденция к возрастанию сывороточного содержания цитокинов, продуцируемых лимфоцитами Т112 (в первую очередь 1Ъ-4,1Ь-13 и ^Е) и более низкое, в сравнении с контрольной группой, содержание ГПЧу.

6. При развитии у детей группы риска атонического заболевания отмечалось достоверно значимое повышение показателей общего 1§-рЕ и 1Ь-13. Причем, повышение последнего ассоциировалось с развитием БОС, а иммунологическая комбинация повышенных значений ГЬ-13 и общего 1§-рЕ сопровождалась клиникой развития или обострения ДРС.

7. У плодов, развивающихся при физиологически протекающей беременности, уровни ключевых цитокинов ТЫответа (1Ь-2) и ТИ2-ответа (1Ь-4) в течение 22−36 недели гестации внутриутробного периода находятся приблизительно на одинаковом уровне. При иммунном конфликте беременности по ЬШ-фактору наблюдается выраженное увеличение показателей обоих цитокинов, а при наличии у беременной атопии показатели цитокинов определяются на достоверно более низком уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Многофакторный анализ анамнестических, клинических и иммунологических данных показал, что тяжесть БА матери является значимым фактором риска развития атопического заболевания у ребенка в первые 24 месяца жизни. Причем, с наибольшей вероятностью атопические заболевания развиваются при средне-тяжелой и тяжелой БА матери, что необходимо учитывать при подготовке женщин к материнству.

2. Беременным с БА показана обязательная консультация аллерголога и пульмонолога с целью мониторинга тяжести БА в течение беременности, коррекции базисной терапии и профилактики состояний, сопровождающихся развитием гипоксии плода.

3. Дети, родившиеся от матерей со средне-тяжелой и тяжелой Б А, и особенно с гормонозависимой формой, развивают АД в первые недели жизни. В связи с этим, таким женщинам рекомендуется проводить мероприятия первичной профилактики, направленные на снижение антигенной нагрузки.

4. Детям, при наличии у матери средне-тяжелой или тяжелой Б А, развитии у ребенка в первые недели жизни АД и присоединении БОС, целесообразно рекомендовать определение на ряду с общим сывороточного содержания 1Ь-13, комбинация высокого уровня показателей которых позволяет прогнозировать развитие БА. Дети с соответствующими показателями нуждаются в консультации аллерголога и пульмонолога с целью проведения дополнительного обследования и решения вопроса о назначении им базисной терапии и проведении вторичной профилактики БА.