Сложные режимы распространения возбуждения и механизмы самоорганизации в модели свертывания крови

При повреждении сосуда растворимый в крови белок фибриноген превращается в нерастворимый полимер фибрин — основу кровяного сгустка. Образование фибрина происходит в результате работы каскада ферментативных реакций, который инициируется повреждением стенки кровеносного сосуда. Эффективный ответ организма на повреждение достигается взрывной и нелинейной кинетикой изменения концентраций участников этого ферментативного каскада. Тромбин, активатор фибриногена и ключевой фермент каскада, регулирует свое собственное производство сложным образом, сначала ускоряя его через петли положительной обратной связи, затем останавливая через петли отрицательной обратной связи. Способность тромбина ускорять свое производство (автокатализ) и наличие механизмов ингибирования приводят к тому, что система свертывания крови обладает пороговыми свойствами.

В последние годы были предприняты успешные попытки связать молекулярные представления о свертывании крови и математический анализ поведения сложных биологических систем. Теоретические и экспериментальные исследования свертывания крови показали, что кровь можно отнести к особому классу активных сред [Атауллаханов Ф.И. и Гурия Г. Т., 1994]. В этой среде возбуждение от места активации распространяется на конечное расстояние, сохраняя при этом много черт традиционных автоволн. Такая способность системы свертывания ограничивать распространение возбуждения из места повреждения сосуда характеризует нормальный ответ организма на повреждение. При некоторых условиях возможно нарушение локализации, при этом могут появляться сложные или безостановочные режимы распространения возбуждения. Именно такого рода режимы, похоже, проявляются в опасных патологических ситуациях, когда в результате болезни происходят неконтролируемое тромбообразование: тромбоз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС).

Многочисленные работы последних лет показали перспективность исследования математических моделей для понимания молекулярных механизмов свертывания. Модели помогли понять роль отдельных реакций и даже целых метаболических путей в пространственной динамике свертывания. Поэтому исследование механизмов распространения сложных режимов возбуждения и самоорганизации в моделях свертывания крови является актуальной задачей теоретической биофизики. Актуальность этих исследований усиливается тем, что наблюдаемые в системе свертывания режимы могут иметь место и в других биологических, химических и физических системах.

Цель работы.

Целью данной работы является изучение пространственной динамики свертывания крови с помощью упрощенной механизменной математической модели свертывания крови.

Задачи работы:

1. Исследовать сценарии образования неподвижных пространственно — локализованных структур в модели свертывания крови.

2. Исследовать механизмы возникновения сложных динамических режимов.

3. Рассмотреть возможность существования в модели свертывания крови новых для активных сред режимов.

Научная новизна работы.

Описан механизм возникновения сложных сценариев формирования устойчивых пространственно — локализованных решений (пиков) в модели свертывания крови. Показано, что начальные стадии формирования пиков определяются близостью области существования устойчивых пиков к бифуркациям слияния волновых решений.

Описан единый бифуркационный механизм возникновения сложных режимов распространения возбуждения в виде делящихся и составных волн.

Описан новый для активных сред тип распространения возбуждения в виде многогорбых импульсов. Сформулирована гипотеза о возникновении многогорбых импульсов в результате бифуркации исчезновения волны переключения.

Научно-практическое значение работы.

Научно-практическое значение состоит в исследовании механизмов нарушения пространственной динамики свертывания крови, что открывает новые перспективы в понимании природы заболеваний, сопровождающихся нарушениями свертывания крови. Полученные результаты используются в Гематологическом научном центре РАМН, а также могут быть использованы во многих научно-исследовательских и медицинских учреждениях, занимающихся исследованием свертывания крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

Показано, что сложные сценарии образования пиков в модели свертывания крови наблюдаются вблизи бифуркаций слияния волн и являются проявлением бифуркационной памяти об исчезнувших волновых режимах.

Показано, что неустойчивые фронты переключения индуцируют разные сложные динамические режимы в модели.

Описаны новые режимы активных сред — многогорбые импульсы. Сформулирована гипотеза о возникновении многогорбых импульсов в результате бифуркации волны переключения.

Выводы.

1. В исследованной модели наблюдается два сложных сценария формирования неподвижных пространственно — локализованных структур (пиков). В одном случае из места активации распространяются импульсы, проходят некоторое расстояние, останавливаются и превращаются в пики. В другом случае из места активации в противоположных направлениях распространяется пара волн включения. Волны проходят некоторое расстояние, останавливаются и трансформируются в волны выключения. Затем волны двигаются навстречу друг другу, сблизившись, взаимодействуют и образуют пик в месте начальной активации. Показано, что такая сложная динамика образования пиков наблюдается вблизи бифуркаций слияния волн, и является своеобразной памятью об исчезнувших волновых режимах.

2. Показано, что неустойчивые волны включения, переключающие среду из нижнего устойчивого в верхнее неустойчивое пространственно-однородное состояние, индуцируют разные сложные динамические режимы в модели свертывания крови в виде составных и делящихся волн.

3. В исследованной модели свертывания крови найдены новые для активных сред стационарные пространственно — локализованные волновые решения в виде импульсов с несколькими горбами (многогорбые импульсы). Сформулирована гипотеза о природе появления многогорбых импульсов в результате бифуркации исчезновения неустойчивой волны переключения. Параметр управляющей этой бифуркацией — коэффициент диффузии ингибитора модели.

Автор выражает благодарность научному руководителю профессору Атауллаханову ФИ за совместную работу по исследованию модели свертывания крови, 1 профессору Шнолю ЭЭ (ИМПБ РАН, Пущино) за помощь в подборе численных схем и алгоритмов для исследования реакционно-диффузионных систем и обыкновенных дифференциальных уравнений и обсуждение результатов вычислений, д. ф.-м. н. Лобанову АИ (МФТИ, кафедра вычислительной математики) за многочисленные обсуждения особенностей исследования уравнений в частных производных, численного решения уравнений Навье-Стокса, вопросов исследования устойчивости стационарных решений.

Автор благодарит коллектив лаборатории физической биохимии ГНЦ РАМН за поддержку и обсуждение результатов данной работы.

Заключение

.

Сложные сценарии образования пиков.

Стационарные неподвижные пространственно — локализованные структуры (пики), как уже упоминалось, были описаны в ряде одномерных моделей возбудимых сред. Динамика формирования пиков в этих моделях, как правило, остается за пределами внимания исследователей. По-видимому, это связано с тем, что в хорошо изученных к настоящему времени моделях типа активатор-ингибитор наблюдается только простая динамика формирования пиков: пики быстро формируются в месте активации. В модели свертывания крови (1), описывающей возбудимую среду, наряду с простой динамикой наблюдаются два сложных переходных процесса образования пиков, при которых начальные стадии образования пиков имеют вид волновых режимов. Один из них, обнаруженный ранее^{агпквта} е1 а1, 2001], характеризуется тем, что из области активации распространяется пространственно — локализованный импульс, похожий на автоволну. Он проходит некоторое расстояние, останавливается и превращается в неподвижный пик (первый сценарий образования пика). Для другого режима, впервые описываемого в этой работе, характерно формирование пика непосредственно в месте активации, однако, формированию пика предшествует расползание, а потом стягивание области возбуждения к месту активации в виде волн переключения (второй сценарий образования пика).

В данной работе была исследована природа сложной динамики формирования пиков и показано, что сложная динамика может наблюдаться в тех частях параметрического пространства модели, где область существования устойчивых пиков прилегает к границе, на которой происходит бифуркация слияния волн, а начальные стадии формирования пиков носят отпечаток исчезнувших волновых режимов. Именно близость бифуркаций слияния волн проводит к нетривиальным переходным процессам формирования пиков.

Вблизи бифуркации слияния волн выход на решение в виде пика не является немедленным. После активации первым развивается режим, похожий на исчезнувший через бифуркацию слияния волновой режим и только потом возбуждение притягивается к устойчивому решению. При параметрах непосредственно за бифуркацией слияния, развивающийся после активации режим, особенно близок к исчезнувшему. В начальные моменты из места активации распространяется волновой режим с мало меняющейся формой и приблизительно постоянной скоростью. По мере удаления от бифуркации слияния, наблюдающийся на первых стадиях режим становится все более далеким от исчезнувшего волнового, а выход на решение виде пика становится более быстрым.

По-видимому, реакционно-диффузионные системы обладают своеобразной памятью об исчезнувшем стационарном решении в области за бифуркациями слияния [МБЫига е1 а1, 1999; МвЫига е1 а1, 2000] и динамическое поведение модели свертывания крови также является подтверждением этого.

Данная работа проливает свет на природу режимов распространения возбуждения на конечное расстояние: разрушающихся импульсов (рис 20) и формирования пика на расстояния от места активации (рис 21). Понимание природы этих режимов заслуживает особого внимания для исследования пространственной динамики свертывания крови, так как им были сопоставлены экспериментальные данные образования локализованных сгустков [А1аи11ак1шюу е1 а1, 1998; гатквта, 2001; Атауллаханов, 2002] В этой работе показано, что эти в модели (1) такие режимы наблюдаются вблизи бифуркаций слияния автоволн.

Отметим также, что сложная динамика формирования пиков заслуживает внимания для теории активных сред, как пример того, как близость бифуркации слияния одного решения (волн) к области существования другого решения (пиков) может усложнять выход эволюционным образом на решение.

Индуцированные неустойчивыми волнами переключения сложные динамические режимы.

В модели свертывания крови имеются решения в виде волн переключения. Они существуют в области, где соответствующая система уравнения бистабильна, т. е. имеет два сосуществующих устойчивых пространственнооднородных состояния. В некоторых случаях возможна ситуация, когда при изменении параметров одно из состояний точечной системы может потерять устойчивость, но будет продолжать существовать. При этом из решений обыкновенных дифференциальных уравнений (6) можно найти решение в виде волны переключения, переключающих одно состояние в другое. Очевидно, такое решение не является устойчивым системы уравнений в частных производных. В модели свертывания крови было обнаружено, что такие волны наблюдаются при расчетах по времени, так как их передние части могут быть найдены как составные части динамических картин. Традиционно полагается, что для исследования моделей достаточно ограничиться поиском устойчивых решений. Описанная возможность неустойчивых волн переключения проявляться при расчетах по времени является примером того, что исследование уравнений не всегда должно ограничиваться поиском устойчивых решений.

Похожие феномены наблюдались в других моделях возбудимых сред. Ранее было описано, что неустойчивые фронты переключения могут индуцировать пространственно — временной хаос в области конечного в модели Грея-Скотта [Мегкт е1 а1, 1996]. Показано, что в модели свертывания крови неустойчивые волны переключения индуцирует разные сложные динамические режимы, так как волны переключения не только индуцируют хаос, но и приводят к появлению режима делящихся импульсов, и даже могут существовать в виде пространственно — локализованных импульсов с периодически осциллирующей задней частью.

Составная волна с периодически осциллирующей задней частью похожа на осциллирующие автоволны, которые наблюдались в некоторых моделях (см. Глава 1, осциллирующая автоволна). Однако эти режимы имеют разную природу, так как осциллирующие автоволны появляются результате бифуркации Хопфа автоволн, а составные волны являются передними частями неустойчивых волн включения.

Режимы делящихся импульсов также наблюдались в ряде моделей (см. Главу 1), но этот режим также остается плохо понятым. В наиболее хорошо исследованной модели Грея-Скотта этот режим связывался с бифуркацией потери устойчивости импульсом. В модели свертывания режим делящихся импульсов имеет другую природу, так как делящиеся импульсы в этой модели представляют собой передние части неустойчивых фронтов переключений. Согласно нашим данным, тот факт, что делящиеся импульсы могут быть связаны с фронтами переключения, ранее не был описан.

Описанные в данной работе нестационарные режимы в виде составных и делящихся волн пока экспериментально не наблюдались. Однако так как исследуемая модель свертывания крови была получена путем редукции модели детально описывающей свертывание крови, то нестационарные режимы и полученные результаты помимо теоретического значения могут быть использованы для предсказания новых режимов пространственной динамики крови в экспериментальных системах. Возможно, именно такого рода сложные режимы распространения возбуждения наблюдаются в некоторых патологических случаях при свертывании крови, например, при синдроме внутрисосудистого свертывания.

Многогорбые импульсы и гипотеза их возникновения.

При уменьшении коэффициента диффузии ингибитора модели свертывания крови в профилях неустойчивых волн, переключающих среду из нижнего устойчивого в верхнее неустойчивое состояние усиливаются пространственные осцилляции переменных около верхнего состояния и за некоторым критическим значением параметра волны фронты не могут быть рассчитаны. Одновременно, за критическим значением параметра при решении полной задачи наблюдаются многогорбые импульсы. Многогорбые импульсы являются стационарными решениями модели свертывания крови (1), так как двигаются с неизменной скоростью и формой. Горбы таких импульсов являются пространственными осцилляциями переменных около верхнего пространственно-однородного состояния.

На основании этих расчетов в работе сформулирована гипотеза, что при уменьшении коэффициента диффузии происходит бифуркация исчезновения неустойчивой волны переключения, при которой волна переключения перестает существовать, как решение, переключающее нижнее состояние в верхнее, и продолжает существовать в виде многогорбых импульсов.

Рассмотренная в бифуркация исчезновения неустойчивой волны включения может представлять интерес для теории активных сред, так как волны переключения, наряду с автоволнами и пиками, являются базовыми решениями активных сред, и описание возможных бифуркаций волн переключения в разных моделях является актуальной задачей нелинейной динамики.