Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Роль факторов роста в оценке активности воспаления и фиброгенеза печени у больных хроническим гепатитом С

Диссертация: Роль факторов роста в оценке активности воспаления и фиброгенеза печени у больных хроническим гепатитом С
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Хронические вирусные гепатиты по своей социально-экономической и медицинской значимости занимают одно из ведущих мест в патологии человека, характеризуясь, глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, высокой степенью хронизации и значительным уровнем в структуре смертности в мире. Вирусы гепатита В и С являются самыми распространенными гепатотропными вирусами… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращенийстр
  • Введениестр
  • Глава I. Обзор литературы
    • 1. Введениестр
    • 2. / Современные представления о патогенезе и естественном течении гепатита С
      • 2. 1. Структура вируса гепатита Сстр
        • 2. 1. 1. Структурные протеины ВГСстр
        • 2. 1. 2. Неструктурные протеины ВГСстр
        • 2. 1. 3. Инфекционность ВГСстр
        • 2. 1. 4. Репликация ВГСстр
      • 2. 2. Патогенез ХГСстр
      • 2. 3. Клинические проявления ХГСстр
      • 2. 4. Диагност ика ХГСстр
    • 3. Современные представления о фиброгенезе печенистр
    • 4. Цитокиновый профиль при фиброгенезе печенистр
  • Глава II. Материалы и методы исследования. стр
  • Глава III. Полученные результаты исследованиястр
    • 1. Юшпико-лабораторные характеристики пациентов с хроничеким гепатитом Сстр
    • 2. Сравнительный анализ клинико-морфологических показателейстр
  • Глава IV. Обсуждение полученных результатов и заключениестр

Роль факторов роста в оценке активности воспаления и фиброгенеза печени у больных хроническим гепатитом С (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Хронические вирусные гепатиты по своей социально-экономической и медицинской значимости занимают одно из ведущих мест в патологии человека, характеризуясь, глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, высокой степенью хронизации и значительным уровнем в структуре смертности в мире [4,7,23]. Вирусы гепатита В и С являются самыми распространенными гепатотропными вирусами, вызывающими хроническое поражение печени: В 4 настоящее время в мире насчитывается более полумиллиарда носителей вирусов гепатитов В и С, около 200 миллионов приходится на хронический* гепатит С (ХГС) [1,15].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [45]. Заболеваемость ХГС гепатитом характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7−15%. Ожидается, что в начале наступившего столетия число летальных исходов с ХГС превысит летальность при ВИЧ-инфекции, хотя уже сейчас число инфицированных ВГС как минимум в 3 раза больше, чем ВИЧ-инфицированных. В соответствии с результатами исследований Национального Института Здоровья США (NIH USA) более 4 миллионов человек в этой стране инфицированы вирусом гепатита С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35 000 случаев в год. В России отмечается прогрессирующее увеличение заболеваемости гепатитом С, которая в нашей стране в 1999 г. составляла 19,3 на 100 тыс. населения (в 1994 г., когда началась верификация ВГС, — 3,2 на 100 тыс. населения), в 2000 г. -.20,4.на 100 тыс. населенияносительство возбудителя в 1999 г -83,3% на ЮОтыс населения, в 2000 г — 95,9% [29,45].

Источниками заражения вирусным гепатитом С служат больные острыми и хроническими формами ВГС-инфекции, причём основное значение среди них имеют лица с отсутствием желтухи, с бессимптомным или малосимптомным течением, в связи с чем не попадают в поле зрения врачей [17,45].

Особую ашуальность приобретает проблема своевременной диагностики хронических вирусных гепатитов, отличающихся сложностями раннего распознавания заболевания, терапии, разнообразием клинических проявлений, быстрым формированием цирроза, приводящего к инвалидизации и нередко заканчивающегося летальным исходом [1,45]. За годы интенсивного изучения проблемы ХВГ многочисленными коллективами отечественных и зарубежных исследователей раскрыты многие принципиальные вопросы этиологии, патогенеза, верификации, диагноза, течения и исходов этой группы инфекций [1,7,23].

Однако до настоящего времени не решены вопросы оценки прогнозирования течения и исходов хронических вирусных гепатитов. Данная проблема активно изучается отечественными и зарубежными гепатологами. Представлены немногочисленные и подчас противоречивые сведения о прогностической роли тех или иных факторов, влияющих на процессы хронизации ВГС-инфекции, развития фиброза печени, роли цитокиновой системы [1,7,10,22]. Изучение содержания цитокинов в сыворотке крови и ткани печени при хронических вирусных гепатитах способствовало значительному прогрессу в понимании патогенетической роли этого заболевания [34]. Вместе с тем, следует отметить противоречивость результатов исследований, посвященных изучению цитокинового профиля. Противоречия могут объясняться различием методических подходов, разнообразием клинических вариантов течения ВГС-инфекции и другими проблемами, вследствие сложной кинетики данных низкомолекулярных соединений. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что данные молекулярные соединения могут обладать прямо противоположными эффектами — провоспалительным и противовоспалительным, профиброзным и противофиброзным, что подчеркивает регуляторную роль этих факторов. В литературе имеются очень малочисленные данные исследований об изменении концентрации цитокинов, в том числе и факторов роста при ХГС и ФП. До настоящего времени не получено точных данных о содержании этих факторов в сыворотке крови даже у здоровых лиц, не рассмотрена возможность клинического приложения сывороточных концентраций ростовых факторов в качестве неинвазивного метода определения активности ХГС [5,118].

Разработка и внедрение в практику простых и доступных лабораторных методов определения фиброза печени позволило бы заменить пункционную биопсию печени, являющуюся на данном этапе «золотым» стандартом диагностики воспалительной и фиброзной активности заболеваний печени, но обладающую рядом недостатков [25].

Таким образом, очевидна необходимость дальнейшего изучения патогенеза хронической ВГС-инфекции, цитокинового статуса, поиск новых неинвазивных диагностических критериев, позволяющих практическому врачу обоснованно строить дальнейшую лечебную тактику у данных группы больных.

Все вышеизложенное и определяет актуальность изучения составляющих цитокинового профиля, в частности факторов роста в сыворотке крови пациентов с хроническим гепатитом и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить диагностическую значимость показателей факторов роста (фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобного фактора 1, основного фибробластного фактора) в сыворотке крови пациентов с хронической ВГС-инфекцией как маркеров воспалительной активности и фиброза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить сывороточные концентрации факторов роста (HGF, IGF-1, FGF-2) у больных ХГС в зависимости от стадии фиброза печени и у здоровых лиц.

2. Изучить связь между показателями сывороточной концентрации факторов роста и выраженностью отдельных клинико-лабораторных показателей при ХГС и ЦПС.

3. Установить взаимосвязь между морфологическими проявлениями и некоторыми клинико-лабораторными показателями у пациентов с ХГС.

4. Определить специфичность, чувствительность, диагностическую эффективность показателей факторов роста как маркеров воспалительной активности и фиброгенеза печени у пациентов с ВГС-инфекцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. В настоящей работе впервые определены концентрации факторов роста (фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобного фактора роста 1 и основного фактора роста фибробластов) в сыворотке крови у здоровых лиц.

2. Впервые определена концентрация факторов роста в сыворотке крови пациентов с ХГС. Установлено достоверное повышение уровня данных факторов роста у больных ХГС по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы.

3. Выявлены существенные различия в концентрации факторов роста у пациентов с различными стадиями фиброза печени.

4. Установлена достоверная взаимосвязь сывороточных концентраций факторов роста с уровнем билирубина и степенью фиброза у больных ХГС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. Установлено, что при ХГС наблюдается достоверное повышение сывороточных концентраций факторов роста, что позволяет выдвинуть предположение о патогенетической роли данных ФР в фиброгенезе и возможности их использования в качестве дополнительных критериев оценки активности фиброза.

2. Показано, что индекс фиброза имеет достоверную прямую связь с FGF-2. В соответствии с этим, показатель FGF-2 может служить информативным критерием для косвенной оценки степени фиброза, особенно при наличии противопоказаний к ПБП.

3. Результаты данной работы, свидетельствующие об изменении сывороточных концентраций цитокинов, обладающих цитотоксичными свойствами, могут служить основой для разработки антифиброзной стратегии в терапии ХГС.

ВНЕДРЕНИЕ В. ПРАКТИКУ: основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в ГКБ № 12 г. Москвы (база кафедры госпитальной терапии № 2 Государственного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования «Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации). Кроме того, результаты настоящего исследования использованы в практической работе кафедры при подготовке студентов, клинических интернов, ординаторов на лекциях и семинарских занятиях.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ: основные положения работы доложены и обсуждены в ноябре 2007 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ и ГКБ № 12 г. Москвы (до 2007 г. именуемая как МСЧ № 1 АМО ЗИЛ) — на X Всероссийской медико-биологической конференции «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2007г).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У пациентов с ВГС-инфекцией установлена регуляторная роль ФР в процессах фиброгенеза, что подтверждается достоверным изменением сывороточных концентраций фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобного фактора роста — 1 и основного фактора роста фибробластов в зависимости от стадии фиброза.

2. Оценка уровня IGF-1 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие ЦП в случае снижения показателей этого фактора у пациентов с ВГС-инфекцией по сравнению со здоровыми лицами.

3. У больных ХГС развитие фиброза характеризуется повышенным содержанием сывороточных концентраций HGF и FGF-2, что позволяет их рассматривать в качестве неинвазивных маркеров фиброгенеза.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НОВЫХ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:

Автор самостоятельно осуществляла отбор пациентов в исследуемые группы, проводила пункционную биопсию печени и определение факторов роста методом иммуноферментного анализа (ИФА), осуществляла последующее диспансерное наблюдение этих пациентов. Автор изучила медицинскую документацию, провела статистическую обработку материала, выполнила анализ и дала научную интерпретацию полученных результатов. В соавторстве написала и опубликовала 2 печатные работы в журналах, рекомендованных в перечне ВАК, в которых отражены полученные новые научные результаты.

ПУБЛИКАЦИИ: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: материалы диссертации изложены на 129 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 177 источников литературы (27 отечественных и 150 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 10 рисунками. Представлен 1 клинический пример.

выводы.

1. У всех пациентов с ВГС-инфекцией сывороточные концентрации фактора роста гепатоцитов (HGF) и основного фибробластного фактора (FGF-2) превышают таковые показатели здоровых лиц, в связи с чем могут служить информативным тестом для оценки активности фиброгенеза.

2. Выявлена взаимосвязь концентраций ФР с основными клинико-биохимическими характеристиками у пациентов с ХГС. Установлена прямая корреляционная зависимость уровня гипербилирубинемии с HGF и обратная — с IGF-1, что отражает степень прогрессирования заболевания.

3. При анализе клинико-морфологических параметров у больных ХГС не получено достоверной взаимосвязи изменений показателей гистологической активности и фиброза с уровнем трансаминаз, коэффициентом де Ритиса и АСТУгромбоцитарным коэффициентом.

4. При определении сывороточной концентрации FGF-2 в исследуемых группах установлена прямая корреляционная взаимосвязь со стадией фиброза (индексом фиброза), что подтверждает активное участие данного фактора в патогенезе заболевания.

5. При оценке активности фиброза печени установлена средняя чувствительность, специфичность и диагностическая эффективность определения сывороточных концентраций HGF и FGF-2 у больных ВГС-инфекцией.

практические рекомендации.

Г. Проведение пункционной биопсии печени рекомендовано больным хроническим гепатитом С с целью оценки активности заболевания, определения тактики лечения и прогноза.

2. У пациентов ВГС-инфекцией при наличии противопоказаний к проведению ПБП определение сывороточных концентраций HGF, FGF-2, IGF-1 позволит оценить степень и активность фиброза.

Показать весь текст

Список литературы

  1. З.Г., Серов В. В. Хронический вирусный гепатит. М., Медицина 2002- С.9−11.
  2. И.Е. Клинико-морфологическая динамика хронического гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения // диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук, Москва 2003.
  3. , А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты // Вирусные гепатиты, информационный бюллетень 2001- № 1 (11): С.12−14.
  4. Гепатит С: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США). Вирусные гепатиты (достижения и перспективы)// Информ Бюлл 2002- 3(15): С.3−11.4.
  5. О. О. Клинико-патогенетических особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исхода заболевания // автореф. дис. .д-ра мед. наук-М., 2008.
  6. А.В., Кузякин А. О., Кочетков С. Н. Молекулярная биология вирусного гепатита С. // Успехи биологической химии 2005- Т 45: С.37−86.
  7. В.А. Профиброгенные цитокины и их связь с маркерами фиброза у больных хроническим гепатитом // Сучасна гастроентерол. 2001- № 3:С.59—61.
  8. Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение // диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук, Москва 2000.
  9. Е.И., Кущ А.А. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С //Вопр. вирусол. 2003- № 2: С.4−11.
  10. А.С., Царегородцева Т. М. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите. //Терапевтический архив. 2001- № 2: С. 17−20.
  11. Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика // Вирусные гепатиты. Инф. бюлл. 2000- № 2(3): С.5−6.
  12. И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита // автореф. дис. .д-ра мед. наук-М., 2000 .
  13. Л.В., Соболев Б. Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С// Вирусные гепатиты. 1999- № 1: С.11−17.
  14. Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2001- № 3: С. 2−6 .
  15. М.В., Минакова Е. Г., Макаров А. В. и др. Фиброз печени -новая страница в клинической гепатологии // Клин, фармакол. и терап. 2003- Т. 12, № 1: С.34−40.
  16. С.М., Серов В. В., Танащук Е. А., Попова И. В., Юсов С. П. Электронно-микроскопическое исследование печени при хроническом вирусном гепатите С в сочетании с алкогольной болезнью печени // Арх. патол. 1998- № 5: С. 52−59.
  17. СН. Вирусные гепатиты. СПб 1998-С.15
  18. Г. И., Никитин И. Г., Банин В. В. и др. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит // Арх. патол. 2000- № 6: С.27−32.
  19. Ю.И. Особенности диагностики и клинического течения хронического гепатита С у пациентов с хроническим алкоголизмом// Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 2002. С. 17.
  20. И.Г., Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач 2002- № 6: С. 34−38.
  21. И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции// Иммунология. 2001-№ 5: С.4−7.
  22. И.Я., Сек Ок Сун, Кноринг Б.Е. Особенности иммунного ответа и цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени // Мед. Иммунол. 2002- Т. 4, № 4−5: С. 545—552.
  23. И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты (достижения и перспективы) // 1999- 3(7): С.9−16.
  24. Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей, (на англ) Blackwell Science LTD, UK Пиздание, 2002- С. 231−235
  25. Н.Д., Знойко О. О., Сафиуллина Н. Х., Келли Е. И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С II Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2002- № 1: С. 9−16.
  26. А. Б., Корой П. В., Гейвандова Н. И., Никитина О. А., Касторная И. В. Ростовые факторы и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе// Клиническая медицина 2006- № 8: С. 44−47.
  27. А.В., Гейвандова Н. И., Хубиев Ш. М. Фактор некроза опухоли, а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль // Иммунология. 2000- В.2: С.36−38.
  28. Adinolfi LE, Utili R, Andreana A at al. Relationship between genotypes of hepatitis С virus and histopathological manifestations in chronic hepatitis С patients. // J Gastroenterol Hepatol 2000 Mar- 12(3): 299−304
  29. Afdhal NH, Nunes D. Evaluation of liver fi brosis: a concise review. // Am J Gastroenterol 2004- 99: 1160−1174.
  30. Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX. Hepatitis С virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor // Proc Natl Acad Sci USA. 1999−96:12 766−71.
  31. Agnello V., De Rosa F.G. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues // J. Hepatol.- 2004.- 40, — P. 341−352.
  32. Anatol P, Robert F, Danuta P. Effect of interferon alpha2b plus ribavirintreatment on selected growth factors in respect to inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C. // World J Gastroenterol. 2005 Mar 28−11(12): 1854−8.
  33. Andre, P., Komurian&Pradel, F., Deforges, S., Perret, M., Berland, J.L., Characterization of low- and very-low-density hepatitis С virus RNA-containing particles. //J. Virol., 2002- 76: 6919−6928.
  34. Angus W. Thomson, Michael T. Lotze The Cytokine Handbook, Fourth Edition, Two Volume Set (Hardcover). 4st ed. Orlando, Academic Press 2003 page 785−806
  35. Anzola M., and Burgos J., Hepatitis С virus (HCV): model structure and genome organization// Expert Reviews in Molecular Medicine: Accession information: 2003 Vol. 5- 19 November. http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/300 6938h.htm
  36. Arthur MJ, Fibrogenesis П. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000- 279: 245−249.
  37. Aw MM, Mitry RR, Hughes RD, Dhawan A. Serum hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in children with acute liver failure.// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 — Feb 44(2):224−7.
  38. Baroni GS, D' Ambrosio L, Feretti G, Casini A, Di Sario A, Salzano R, Ridolfi F, et al. Fibrogenic effect of oxidative stress on rat hepatic stellate cells. // Hepatology 1998- 27:720−726.
  39. Bataller R., Brenner D. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. 2005- 115: p. 209 218.
  40. Bataller R, et al. Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin П. Gastroenterology. 2003- 125: 117−21.
  41. Bataller R, Paik YH, Lindquist JN, Lemasters JJ, Brenner DA. Hepatitis С virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells. // Gastroenterology. 2004−126:5
  42. Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. //Hepatology 2003- 38: 1449−1457.
  43. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. // Hepatology 1996- 24:289−93.
  44. Bellentani S- Miglioli L- Bedogni G- Croce LS- Tiribelli C. Epidemiology of hepatitis с virus infection. Italy. //Minerva Gastroenterol Dietol, 2005 Mar- 51(1): 15−29.
  45. Bonkovsky H.L., Metha S. Hepatitis C: A review and update.// Dis. Mon. 2001, Vol.41: 610−47 .
  46. Canbay A, Friedman S, Gores GJ. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis. // Hepatology. 2004−39:273−278.
  47. Clio JJ, et al. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis // Gastroenterology. 2000- 118:1169−1178.
  48. Conchillo M, Prieto J, Quiroga J. Insulin-like growth factor I (IGF-I) and liver cirrhosis // RevEsp Enferm Dig. 2007- 99(3): 156−64.
  49. Cormier, E.G., Tsamis, F., Kajumo, F., Durso, R.J., Gardner, J.P., Dragic, T. CD81 is an entry coreceptor for hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004−101:7270−7274.
  50. Deborah R. Taylor, Bin Tian, Patrick R. Romano, Alan G. Hinnebusch, Michael M. C. Lai, and Michael B. Mathews. Hepatitis С Virus Envelope Protein
  51. Е2 Does Not Inhibit PKR by Simple Competition with Autophosphorylation Sites in the RNA-Binding Domain // J. Virol. 2001- 75: 1265−1273.
  52. Enjoji, M., Nakamuta, M., Kinukawa, N., Sugimoto, R., Noguchi, K., Tsuruta, S., Iwao, M., Kotoh, K., Iwamoto, H., Nawata, H. Beta-lipoproteins influence the serum-level of hepatitis С virus. //Med. Sci. Monit., 2000- 6: 841−844
  53. F Xue, T Takahara, Y Yata, Y Kuwabara, E Shinno, К Nonome, M Minemura, S Takahara, X Li, E Yamato and A Watanabe. Hepatocyte growth factor gene therapy accelerates regeneration in cirrhotic mouse livers after hepatectomy. // Gut 2003−52: 694−700.
  54. Farci P., Purcell R.H. Clinical significance of hepatitis G virus genotypes and quasispecies//Semin. Liver Dis. 2000- V.20: 103−126.
  55. Fibbi G, Pucci M, Grappone C, Pellegrini G, Salzano R, Casini A, Milani S, Del Rosso M: Functions of the fibrinolytic system in human Ito cells and its control by basic fibroblast and platelet-derived growth factor. // Hepatology 1999- 29:868−878.
  56. Filipak CL, Gordon SC, Silverman AL. Liver histology and hepatitis С RNA levels in patients with hepatitis С and normal or near normal aminotransferase values.// Am J Gastoenterol 1994- 89: 1671−5.
  57. Florese, R.H., Nagano Y., Fujii, M., Iwanaga, Y., Hidajat, R., Hotta, H. Inhibition of protein synthesis by the nonstructural proteins NS4A and NS4B of hepatitis С virus // Virus Res., 2002 — 90: 119−131.
  58. Fontaine H., Nalpas В., Poulet В., et al. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C. // Hum Pathol 2001- 32:904−9.
  59. Fontana RJ, Lok AS. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002- 36: 57−64.
  60. Freeman A.J., Marinos G., Ffrench R.A., Lloyd A.R. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection.// Immunol. Cell Biol. 2001- Vol.79: 515−36.
  61. Friedman S L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury.// J Biol Chem 2000- 275(4):2247−2250.
  62. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et al. Steatosis and intrahepatic hepatitis С virus in chronic hepatitis // J. Med. Virol.-1999- vol.59: 141−145.
  63. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells. // Seminars in Liver Disease 2001- 21(3):311−335.
  64. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H., et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. //Gastroenterology 2003- 124:97−104.
  65. Giannini E, Botta F, Fasoli A, et al. Progressive liver functional impairment is associated with an increase in AST/ALT ratio.// Dig Dis Sci. 1999−44:1249−1253.
  66. Gressner AM, Weiskirchen R, Breitkopf K, Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis.// Front. Biosci. 2002−7:793−807.
  67. Griffin SD, Beales LP, Clarke DS, Worsfold O, Evans SD. et al. The p7 protein of hepatitis С virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, Amantadine. //FEBS Lett. 2003- 535:34−8.
  68. Haber MH, Brian West A, Haber AD, et al. Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis С.// Am J Gastroenterol. 1995−90:1250−1257.
  69. Hala M., Wafaa E., Mohamed A., Enas A., Insulin growth factor-1 and insulin growth factor binding protein-3 in Egyptian patients with chronic hepatitis С // Arch Med Sci 2007- 3, 1: 46−51.
  70. Harada T, Tautz N, Thiel HJ. E2-p7 region of the bovine viral diarrhea virus polyprotein: processing and functional studies.// J Virol. 2000−74:9498−506.
  71. Higuchi H, Gores GJ. Mechanisms of liver injury: an overview.// Curr. Mol. Med. 2003−3:48390.
  72. Jose Tadeu Stefano, Maria Lucia Correa-Giannella, Increased hepatic expression of insulin-like growth factor-I receptor in chronic hepatitis С //World J Gastroenterol 2006 — 12(24): 3821−3828.
  73. Jukkola T, Lahti L, Naserke T, Wurst W, Partanen J. FGF regulated gene-expression and neuronal differentiation in the developing midbrain-hindbrain region.//Developmental Biology. 2006 -297(l):141−57.
  74. Kamada Y, et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. //Gastroenterology. 2003−125:1796−18.
  75. Karam A Mahdy, Hanaa H Ahmed, Fathia Mannaa, Azza Abdel-Shaheed Clinical benefits of biochemical markers of bone turnover in Egyptian children with chronic liver diseases // World J Gastroenterol 2007 -13(5):785−790.
  76. Knodell I.G., Baptista A., Bianchi L., et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. // J Hepatol 1995- 22:696−9.
  77. Konan, K.V., Giddings, Т.Н. Jr., Ikeda, M., Li, K., Lemon, S.M., Kirkegaard, K. Nonstructural protein precursor NS4A/B from hepatitis С virusalters function and infrastructure of host secretory apparatus. //J. Virol., 2003- 77: 7843−7855.
  78. Kronenberger, В., Ruster, В., Elez, R., Weber, S., Piiper, A., Lee, J.H., Roth, W.K., Zeuzem, S. Interferon alfa down-regulates CD81 in patients with chronic hepatitis С //Hepatology, 2001−33: 1518−1526.
  79. Lackner C, Struber G, Liegl B, Leibl S, Ofiier P, Bankuti C, Bauer B, Stauber RE. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fi brosis in chronic hepatitis C. // Hepatology 2005- 41: 1376−1382.
  80. Lauletta G. The lymphoid system in hepatitis С virus infection. // Semin Liver Dis 2000- 20:143−57.
  81. Le Roith Derek. Insulin-like growth factors: molecular and cellular aspects. // CRCpress INC. USA. 2000 49−87.
  82. Lee YS, Yoon SK, Chung ES, Bae SH, Choi JY, Han JY, The relationship of histologic activity to serum ALT, HCV genotype and HCV RNA titers in chronic hepatitis C. //J Korean Med Sci. 2001 Oct-16(5):585−91.
  83. LeRoith D, Pennisi P, Gavrilova O, Setser-Portas J, Recombinant human insulin-like growth factor-I treatment inhibits gluconeogenesis in a transgenic mouse model of type 2 diabetes mellitus. // Endocrinology. 2006- 147(6):2619−30.
  84. Li C., Lee F., Hwang S., Lu R. Spider angiomas in patients with liver cirrhosis: Role of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor.//World J Gastroenterol 2003- 9(12):2832−2835.
  85. Lieber C.S., Weiss D.G., Morgan T.R., Paronetto F. Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index in Patients with Alcoholic Liver Fibrosis. // The American Journal of Gastroenterology, 2006-v 101:1500−1508.
  86. Liu J., Waalkes M.P. Nitric oxide and chemically induced hepatotoxicity: beneficial effects of the liver selective nitric oxide donor, VJPYRRO/NO // Toxicology. 2005−15.208 (2):289—297.
  87. Lotersztajn S, Julien B, Teixeira-Clerc F, Grenard P, Mallat A. Hepatic fibrosis: Molecular mechanisms and drug targets. // Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2005- 45:605−628.
  88. Lou S-M., Li Y-M., Expression of platelet-derived growth factor-BB in liver tissues of patients with chronic hepatitis В // World J Gastroenterol 2004- 10(3): 385−388.
  89. Maillard, P., Krawczynski, K., Nitkiewicz, J., Bronnert, C., Nonenveloped nucleocapsids of hepatitis С virus in the serum of infected patients. J. Virol., 2001- 75: 8240−8250.'
  90. Major ME, Feinstone SM. The molecular organization of hepatitis C. H Hepatology 1997- 25:1527−38.
  91. Majumder, M., Steele, R., Ghosh, A.K., Zhou, X.Y., Thornburg, L., Expression of hepatitis С virus non-structural 5A protein in the liver of transgenic mice. // FEBS Lett., 2003- 555: 528−532.
  92. Marcellin P., Asselah T. et al. Fibrosis and disease progression in hepatitis С // Hepatology 2002- 36:47−56.
  93. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis.// Front. Biosci. 2002−7: 899−1914.
  94. Marra F. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat // Gastroenterology. 2002- 122:1529−1532.
  95. Marusawa, H., Hijikita, M., Chiba, T., Shimotohno, К Detection and quantitation of HCV core protein in single hepatocytes by means of laser capture microdissection and enzyme-linked immunosorbent assay. // J. Virol., 1999- 73: 4713−4720.
  96. Matsumoto K, Nakamura T- Emerging multipotent aspects of hepatocyte growth factor. // JBiochem 1996,119:591−600.
  97. Mayo M.J. Extrahepatic manifestations of hepatitis С infection // Am. J. Sci., 2002- 325 (3): 135−148.
  98. Meunier JC, Engle RE, Faulk K, Zhao M, Bartosch B. et al. Evidence for cross-genotype neutralization of hepatitis С virus pseudo-particles and enhancement of infectivity by apolipoprotein CI. // Proc Natl Acad Sci USA. 2005−102:4560−5.
  99. Mihm S, Fayyazi A, Hartmann H, et al. Analysis of histopathological manifestations of chronic hepatitis С virus infection with respect to virus genotype. // Hepatology 1997- 25:735−9.
  100. Miller DL, Ortega S, Bashayan O, Basch R, Basilico C: Compensation by fibroblast growth factor 1 (FGF1) does not account for the mild phenotypic defects observed in FGF2 null mice.// Mol Cell Biol 2000, 20:2260−2268.
  101. Montella M, Crispo A, de Bellis G, Izzo F, Frigeri F, Ronga D, Spada O, Mettivier V, Tamburini M, Cuomo O. HCV and cancer: a casecontrol study in a high-endemic area.//Liver 2001−21:335- 41.
  102. Moriyama M, Matsumura H, Watanabe A, Oshiro S,. Evaluation of serum concentrations of human hepatocyte growth factor during interferon therapy for chronic hepatitis С // Intervirology. 2005 Jul-Aug-48(4):223−9.
  103. Nasir Т., Arona H.S., Kaiser H.E. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis С an update // In vivo. — 2000- Vol.14: 297−300.
  104. Negri E., Little D., Boiocchi M. et al. B-cell non-Hodgkin's lymphoma and hepatitis С virus infection: a systematic review // Int. J. Cancer. 2004- 111: 1−8.
  105. Ogura Y, Hamanoue M, Tanabe G, et al. Hepatocyte growth factor promotes liver regeneration and protein synthesis after hepatectomy in cirrhotic rats. // Hepatogastroenterology 2001 -48:545−9
  106. Okazaki I., Ninomiya Y., Friedman S.L., Tanikawa K. Extracellular matrix and the liver, approach to gene therapy. 1st ed. Orlando, Academic Press 2003 page 100−110, 155−169, 405−430,445−454
  107. Ornitz DM, Itoh N: Fibroblast growth factors. // Genome Biol 2001- 2:3005.1−3005.12.
  108. Ortega S, Ittmann M, Tsang SH, Ehrlich M, Basilico C: Neuronal defects and delayed wound healing in mice lacking fibroblast growth factor 2. // Proc Natl Acad Sci USA 1998- 95:5672−5677.
  109. Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, Carrasco D, Berenguer J. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression// Am. J. Gastroenterol. 2002- 97: 2408−12.
  110. Park, J.S., Yang, J.M., MIn, M.K. Hepatitis С virus nonstructural protein NS4B transforms NIH3T3 cells in cooperation with the Ha-ras oncogene. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000- 267:581−587.
  111. Pavlovic D, Neville DC, Argaud O, Blumberg B, Dwek RA. et al. The hepatitis С virus p7 protein forms an ion channel that is inhibited by long-alkyl-chain iminosugar derivatives. // Proc Natl Acad Sci USA. 2003- 100:6104−8.
  112. Pawlotsky, J.M. Hepatitis С virus genetic variability: pathogenic and clinical implications // Clin. Liver Dis., 2003- 7: 45−66.
  113. Peng X, Wang B, Wang T, Zhao Q. Expression of basic fibroblast growth factor in rat liver fibrosis and hepatic stellate cells. // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2005−25(2): 166−9, 222.
  114. Piccinino F, Sagnelli E, Pasquale G, et al. Complications following percutaneous liver biopsy: a multicenter retrospective study on 68,276 biopsies.// J Hepatol 1986−2:165−73
  115. Pinzani M: PDGF and signal transduction in hepatic stellate cells. //Front Biosci 2002, 7:1720−1726.
  116. Prikhod’ko GG, Prikhod’ko EA, Pletnev AG, Cohen JL. Langat flavivirus protease NS3 binds caspase-8 and induces apoptosis. // J Virol. 2002 Jun-76(ll):5701−10.
  117. Purps O, Lahme B, Gressner, AM, Meindl-Beinker NM, Dooley S. Loss of TGF-beta dependent growth control during HSC transdifferentiation. // Biochem Biophys Res Commun. 2007−353(3):841−7.
  118. Raman R., Venkataraman G., Ernst S., V. Sasisekharan. Structural specificity of heparin binding in the fibroblast growth factor family of proteins. // Proc Natl Acad Sci USA. 2003- 100(5): 2357−2362.
  119. Ray R.B., Meyer К., Steel R. et al. Inhibition of tumor necrosis factor (TNF-P)-mediated apoptosis by hepftitis С virus cor protein // J.Biol.Chem. 1998- Vol.273: 2256−2259.
  120. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J. Viral. Hepat., 1999- 6- 35−47
  121. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3. // Histopathology 2001- 39:1−6.
  122. Rusnati M, Presta M. Fibroblast growth factors/fibroblast growth factor receptors as targets for the development of anti-angiogenesis strategies. // Curr Pharm Des. 2007−13(20):2025−44.
  123. Saadeh S, Cammell G, Carey WD, et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. //Hepatology 2001−33:196−200.
  124. Saile В., DiRocco P., Dudas J., IGF-linduces DNA synthesis and apoptosis in rat liver hepatic stellate cells (HSC) but DNA synthesis and proliferation in rat liver myofibroblasts (rMF). //Laboratory Investigation 2004- 84: 1037−1049.
  125. Sanz S, Pucilowska JB, Liu S, Rodriguez-Ortigosa CM, Lund PK, et al. Characterization of the IGF axis components in isolated rat hepatic stellate cells. // Hepatology 1998−27:1275−84.
  126. Sato M, Kakubari M, Kawamura M, Sugimoto J, Matsumoto K, Ishii T: The decrease in total collagen fibers in the liver by hepatocyte growth factor afterformation of cirrhosis induced by thioacetamide. // Biochem Pharmacol 2000- 59:681−690.
  127. Saunier, В., Triyatni, M., Ulianich, L., Maruvada, P., Yen, P., Kohn, L. DRole of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis С virus structural proteins in cultured human hepatocytes // J. Virol., 2003- 77:54 659.
  128. Scarselli, E., Ansuini, H., Cerino, R., Roccasecca, R.M., The human scavenger receptor class В type I is a novel candidate receptor for the hepatitis С virus //EMBO J., 2002- 21: 5017−5025.
  129. Schuppan D, Krebs A, Bauer M, Hahn EG. Hepatitis С and liver fibrosis. Cell Death Differ. 2003- 10(Suppl. 1):59-S67.
  130. Seeff, L.B., Hoofhagle, J.H. The National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis С 2002 //Clin. Liver Dis., 2003- 7: 261−287.
  131. Sene D., Limal N., Cacoub P. Hepatitis С virus-associated extrahepatic manifestations: a review // Metabolic Brain Disease. 2004- 19: 357−381.
  132. Shaw, M.L., McLauchlan, J., Mills, P.R., Patel, A.H., McCruden, E. A Characterisation of the differences between hepatitis С virus genotype 3 and 1 glycoproteins // J. Med. Virol. 2003- 70: 361−372.
  133. Shiota G, Kunisada T, Oyama K, et al. In vivo transfer of hepatocyte growth factor gene accelerate proliferation of hepatic oval cells in a 2-acetylaminofluorene/partial hepatectomy model in rats. // FEBS Lett 2000−470:325−30.
  134. Shiota G, Okano J, Kawasaki H, Kawamoto T, Nakamura T. Serum hepatocyte growth factor levels in liver diseases: clinical implications // Hepatology. 1995- 21(1): 106−12.
  135. Takesue M, Saji T, Yokoya S. Long-term effects of recombinant human insulin-like growth factor I treatment on glucose and lipid metabolism and the growth of a patient with congenital generalized lipodystrophy // Endocr J. 2006−53(5):639−45.
  136. Tanabe J, Izawa A, Takemi N, Miyauchi Y iriterferon-beta reduces the mouse liver fibrosis induced by repeated administration of concanavalin A via the direct and indirect effects // Immunology. 2007 Jul 20 Epub ahead of print.
  137. Teixeira R, Marcos LA, Friedman SL. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection and hepatic fibrosis: New insights into antifibrotic therapy in chronic hepatitis // С Hepatol Res. 2007:37(8):579−95.
  138. Tellinghuisen T. L, Rice C.M. Interaction between hepatitis С virus proteins and host cell factors.// Curr Opin Microbiol. 2002- 5:419−27.
  139. Teng Chung T, Hinds CJ. Treatment with GH and IGF-1 in critical illness // Crit Care Clin. 2006 Jan-22(l):29−40.
  140. Tseng, C.T., Klimpel, G.R. Binding of the hepatitis С virus envelope protein E2 to CD81 inhibits natural killer cell functions. // J.Exp. Med., 2002- 195: 43−49.
  141. Tsubouchi H. Kim I, Takahama Y, Numata M, Repeated intravenous injection of recombinant human hepatocyte growth factor ameliorates liver cirrhosis but causes albuminuria in rats. // Int J Mol Med. 2006 Mar-17(3):503−9.
  142. Ueki T, Kaneda Y, Tsutsui H, Nakanishi K, Sawa Y, Morishita R, Matsumoto K, Nakamura T, Takahashi H, Okamoto E, Fujimoto J: Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats.// Nat Med 1999- 5:226−230.
  143. Volker Brass, Darius Moradpour, and Hubert E. Blum. Molecular Virology of Hepatitis С Virus (HCV): 2006 Update. Int J Med Sci. 2006- 3(2): 29−34.
  144. Weng W-K., Levy S. Hepatitis С virus (HCV) and lymphomagenesis // Leukemia Lymphoma.- 2003- 44: 1113- 1120.
  145. Wheeler MD, et al. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanol-induced liver disease. //Free Radic. Biol. Med. 2001−31:1544−1549.
  146. Williams EJ, et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo.// Gut. 2001 -49:577−583
  147. Wong V.S., Wight D.G., Palmer C.R., Alexander G.J. Fibrosis and other histological features in chronic hepatitis С virus infection: a statistical model // J. Clin. Pathol. 1996- VoI.49:465−469.
  148. Yamagami H, Moriyama M, Tanaka N, Arakawa Y. Detection of serum and intrahepatic human hepatocyte growth factor in patients with type С liver diseases .// Intervirology. 2001- 44(l):36−42.
  149. Yamashita.K, et al. Hepatocyte growth factor/scatter factor enhances tlie thrombopoietin mRNA expression in rat hepatocytes and cirrhotic rat livers. // J Gastroenterol Hepatol. 2000- 15(1): 83−90.
  150. Yoshikawa A, Kaido T, Seto S Hepatocyte growth factor promotes liver regeneration with prompt improvement of hyperbilirubinemia in hepatectomized cholestatic rats. //J Surg Res. 1998- 78(1): 54−9.
  151. Yu C., Wang F., Jin C., Huang X. Role of Fibroblast Growth Factor Type 1 and 2 in Carbon Tetrachloride-Induced Hepatic Injury and Fibrogenesis. // American Journal of Pathology. 2003- 163: 1653−1662.
  152. Zhang, J., Randall, G., Higginbottom, A., Monk, P., Rice, C.M., McKeating, J. CD81 is required for hepatitis С virus glycoprotein-mediated viral infection. //J. Virol., 2004- 78: 1448−1455.
  153. Zimmermann EM, Li L, Hoyt EC, et al. Cell-specific localization of insulinlike growth factor binding protein mRNAs in rat liver. //Am J Physiol 2000- 278: 447−457.
  154. Zuckerman, E., Kessel, A., Slobodin, G., Sabo, E., Yeshurun, D., Toubi, E. Antiviral treatment down-regulates peripheral B-cell CD81 expression and CD5 expansion in chronic hepatitis С virus infection J. Virol., 2004- 77: 10 432−10 436.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!