Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил-и гетарилкарбаматов

Хорошо известно, что во многих реакциях ароматические N-замещенные карбаматы проявляют сходство с одной стороны с фенолами и эфирами фенолов, а с другой — с амидами карбоновых кислот. В то же время карбаматная группировка обладает некоторыми особенностями, которые обуславливают специфику в химическом поведении этих соединений. К таким особенностям относится способность карбаматной группы к таутомерным превращениям в имидольную и имидолятную формы соответственно в среде концентрированной серной кислоты и в сильнощелочной среде в апротонных растворителях, выступать в одних случаях в роли донорной группы со слабым активирующим действием, а в других случаях — в роли, дезактивирующей группы. Кроме того, карбаматная группа является амбидентным нуклеофилом, а поэтому в зависимости от среды возможны гетероциклизации как по атому кислорода, так и по атому азота.

Доступность арили гетарилкарбаматов, их разностороннее биологическое действие наряду с широкими синтетическими возможностями как карбаматной функции, так и ароматического и гетероциклического ядра, создает реальную предпосылку для их использования в различных направлениях. Карбаматные препараты используются в качестве ценных промежуточных продуктов для синтеза гербицидов, родентицидов, фунгицидов, природных и синтетических биологически активных веществ. Среди них выявлены высоко эффективные физиологически активные вещества: анестетики, спазмолитики, противоопухолевые, противопаразитные и проти-вомикробные препараты. В медицинской практике уже нашли применение этмозин, этациазин, боннекор, принадлежащие по химической структуре к классу гетарилкарбаматов. В промышленности N-арилкарбаматы и их производные применяются в качестве присадок к смазочным маслам, полупродуктов в синтезе карбаматных олигомеров, адгезивов в резинокордных смесях, модельных соединений при изучении структуры, процессов формирования и фотодеструкции полиуретанов.

В гидроксизамещенных алкил-М-арилкарбаматах одновременно присутствует как карбаматная группа, так и фенольный гидроксил, в связи с чем, эти соединения являются удобными моделями для сравнительного изучения реакционной способности этих функций, а также делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных полифункциональных ароматических и гетероциклических систем.

Однако к началу наших исследований методы синтеза гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов не были разработаны. Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в качестве полупродуктов в синтезе азоти кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения, закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых при этом соединений.

Представлялось важным восполнить имеющиеся пробелы в изучении реакционной способности гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов, в частности, исследовать их поведение в реакциях алкилирования, ацилирова-ния, окисления, конденсации с разнообразными СН-кислотами, хлормети-рования, формилирования, аминометилирования, а также выявить регио-направленность реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения к оксиал-лильным производным N-фенилкарбаматов и изучить некоторые химические превращения полученных продуктов.

Это определяло актуальность и научную новизну диссертационного исследования.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами». Научная новизна.

— Впервые выявлены закономерности реакций электрофильного замещения (хлорметилирования, формилирования, аминометилирования) по бензольному кольцу гидроксизамещенных алкил-]М-фенилкарбаматов, их отличие от фенолов и других алкил-Ы-арилкарбаматов;

— установлено, что алкилирование метил-Ы-(о гидроксифенил) карбаматов хлорметилоксираном сопровождается рецик-лизацией оксиранового цикла с участием соседней карбаматной группы и приводит к получению 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-К-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинов;

— показано, что окисление гидроксизамещенных алкил-N-фенилкарбаматов нитрозодисульфонатом калия и тетраацетатом свинца приводит к получению либо производных бензохинона, либо бензохинон-моноимина.

— впервые продемонстрирована возможность синтеза на основе N-метоксикарбонил-гс-бензохинонмоноимина бензофурана с карбаматной функцией при атоме С5;

— систематически изучены реакции конденсации гидроксизамещенных метил-М-фенилкарбамата с СН-кислотами, арилиденмалононитрилами, коричными кислотами и их эфирами в различных условиях, приводящие к получению производных кумарина и дигидрокумарина с карбаматной функцией и выявлены особенности их реакционной способности по сравнению с фенолами.

Практическая значимость работы заключается в разработке удобных препаративных способов получения полифункциональных производных N-арили гетарилкарбаматов, а также в выявлении противомикробной активности у некоторых из синтезированных соединений.

Автор защищает:

— особенности реакционной способности и закономерности реакций гидроксизамещенных N-фенилкарбаматовспособы гетероциклизаций в карбаматные производные 1,4-бензоксазина, кумарина, дигидрокумарина, 2-фенилбензопирилия и изоксазолина;

— химические превращения полифункциональных арили гетарил-карбаматов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза большого ряда практически полезных веществ.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г.), 3-й Всерос. науч.-метод. конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 г.), VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007 г.), Общероссийской с международным участием науч. конф., посвященной 75-летию химического факультета Томского гос. ун-та (Томск, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), Международн. научно-практ. конф. «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 2007 г.), VI Всерос. науч. семинаре с молодежной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.), X молодежной конф. по органической химии (Уфа, 2007 г.), II международной научной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 3 статьи, из них 3 в центральной печати (1 обзор), 2 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 10 докладов на конференциях и симпозиумах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 146 наименований, приложение, 9 таблиц, 112 схем и 34 рисунка.

В главе 1 диссертации рассматриваются методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арилкарбаматов.

В главе 2 описано применение гидроксизамещенных N-арилкарбаматов в синтезе новых производных арили гетарилкарбаматов.

Глава 3 — экспериментальная часть.

В приложении приведены спектры некоторых соединений, а также протоколы испытаний на противомикробную активность.

ВЫВОДЫ.

1. Проведено комплексное исследование по изучению синтеза гидроксизамещенных N-арилкарбаматов и их производных, а также получению на их основе новых полифункциональных арили гетарилкарбаматов, в частности производных кумарина, бензоксазина, дигидрокумарина, солей 2-фенилбензопирилия.

2. Установлено, что результат реакции алкилирования гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата хлорметилоксираном зависит от взаимного расположения карбаматной и гидроксильной групп. Впервые выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рециклизации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в орто-положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке.

3. Впервые изучены реакции хлорметилирования, формилирования, аминометилирования и окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и выявлены особенности их протекания в отличие от фенолов и алкил-Ы-арилкарбаматов.

4. Показано, что ацилирование гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата хлорангидридом хлоруксусной кислоты протекает по атому кислорода фенольного гидроксила, а образующийся в случае орто-изомера 2-[(метоксикарбонил)амино]фенил-2-хлорацетат при кипячении в ацетоне в присутствии карбоната калия способен циклизоваться в 4-метоксикарбонил-2-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.

5. Установлено, что трехкомпонентная конденсация метил-Ы-(л^-гидроксифенил)карбамата с аренкарбальдегидом с электронодонорными заместителями в ядре и малононитрилом в присутствии пиперидина при нагревании приводит к получению метил-№-[2-амино-4-арил-3-циано-4Н-хромен-7-ил]карбаматов.

6. Выявлены закономерности реакции конденсации гидроксизамещенных метил-И-фенилкарбамата с коричными кислотами и их эфирами в трифторуксусной кислоте, приводящие к дигидрокумаринам при наличии электронодонорных заместителей в бензольном кольце коричной кислоты или ее эфира и отсутствии заместителя в о/соположении как в феноле, так и в кислоте или эфире.