Особенности клинического течения и оптимизация лечения артериальной гипертензии у больных с диабетической автономной нейропатией

Апробация 9.

Структура и объем работы 10.

Публикации 10.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1 Распространенность диабетической нейропатии 11.

1.2 Классификация диабетической нейропатии 11−13.

1.3 Этиопатогенез диабетической автономной нейропатии 13−18.

1.4 Клинические проявления диабетической кардиоваску-лярной автономной нейропатии. 18−23.

1.5 Артериальная гипертензия и сахарный диабет: патогенез развития, взаимосвязь АГ и ДАН, особенности АГ. 24.

1.5.1 Роль ДАН в развитие АГ при С Д. 24−27.

1.5.2 Роль дисфункции эндотелия в формировании АГ у больных с ДАН. 27−28.

1.5.3 Клинические особенности АГ при СД, обусловленные ДАН 28−29.

1.6 Принципы терапии артериальной гипертензии при ДАН 29−30.

1.7 Обоснование применения ингибиторов АПФ для лечения АГ при ДАН. 30−33.

1.8 Использование антагонистов кальция для лечения АГ при ДАН. 33−35.

1.9 Использование препаратов других фармакологических групп для лечения АГ при ДАН 35−38.

Глава 2 Характеристика исследования.

2.1 Дизайн исследования 39.

2.2 Протокол исследования 39−41.

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование 41−43.

2.4 Методы исследования 44−58.

Глава 3 Результаты собственных исследований.

3.1 Изучение распространенности ДАН у пациентов с АГ и СД типа 2 59−66.

3.2 Изучение суточной динамики АД и суточной гликемии у пациентов с ДАН и АГ. 66−82.

3.3 Сравнительное исследование эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина при АГ и ДАН. 82−92.

Выводы 93.

Практические рекомендации 93−94.

Приложение 95−102.

Литература

103−118.

Принятые сокращения.

АГ — артериальная гипертензия.

АД — артериальное давление.

АК — антагонисты кальция.

АГТФ — ангиотензинпревращающий фермент.

ВНС — вегетативная нервная система.

ВРС — вариабельность ритма сердца.

ДАД — диастолическое артериальное давление.

ДАН — диабетическая автономная нейропатия иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

ИБС — ишемическая болезнь сердца.

ИР — инсулинорезистентность.

КВТ — кардиоваскулярные тесты.

МАУ — микроальбуминурия.

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

САД — систолическое артериальное давление.

СД — сахарный диабет.

СМАД — суточное мониторирование артериального давления.

ЦНС — центральная нервная система.

ЭЗВД — эндотелий-зависимая вазодилатация.

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертензия (АГ) — наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. В мире насчитывается около 1 млрд. человек с АГ [28]. АГ повышает риск ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, суб-арахноидального кровоизлияния, расслаивающей аневризмы аорты, перемежающей хромоты, почечной недостаточности. Однако следует помнить, что АГ встречается у 60−80% больных сахарным диабетом (СД) типа 2, а половина всех больных с повышенным уровнем артериального давления (АД) имеют выраженные нарушения углеводного обмена [70,71,72]. вгезэ Т^. с соавт. (2000) показали, что среди пациентов с АГ СД развивается в 2,5 раза чаще, чем у лиц с нормальными цифрами АД [77].

При СД типа 2 без сопутствующей АГ риск развития ИБС и инсульта повышается в 2—3 раза, почечной недостаточности в 15−20, полной потери зрения в 10−20, гангрены — в 20 [77]. Сочетание СД типа 2 и АГ увеличивает риск этих осложнений в 2−3 раза [70].

При АГ на фоне СД, осложненного диабетической автономной нейропати-ей (ДАН) прогноз ещё более неблагоприятный. Кардиоваскулярная ДАН повышает риск внезапной аритмической смерти, безболевого инфаркта миокарда, апноэ во сне, кардиореспираторных арестов[84]. с соавт. впервые в 1980 году продемонстрировали 56% смертность в течение 5−6 лет у больных СД и кардиоваскулярной ДАН, что в четыре раза выше смертности среди больных СД, не страдающих нейропатией [65]. По данным Вейна А.М.(2000), пациенты с СД, осложненным ДАН погибают в течение 5−7 лет [9]. Высокую летальность при кардиоваскулярной ДАН подтвердил УЫк А1 (2003) в метаанализе, включившем 3512 пациентов с С Д.

Данные о распространенности ДАН противоречивы, Популяционное исследование в Оксфорде выявило ДАН у 16,7% больных с СД [84]. По данным.

Ziegler е1 а1. (1992) частота кардиоваскулярной ДАН составляет 25,3% у пациентов СД типа 1 и 34,3% у пациентов СД типа 2 [140]. Внедрение электрофизиологических методов исследования позволяют выявить автономную нейропа-тию у 50−90% больных СД [5, 10]. Полярность этих данных обьясняется отсутствием единых критериев диагностики ДАН и различными когортами обследуемых пациентов.

Распространенность ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ не изучалась. В то же время, учитывая значение сосудистого фактора в патогенезе автономной нейропатии, можно ожидать более частое развитие и прогрессирование этого осложнения [1,2].

Повышение активности симпатической нервной системы, вызванное парасимпатической дисфункцией при ДАН, считается важным фактором развития АГ [84]. В исследовании Е1ЖСЮ1АВ (2001) при обследовании 3007 пациентов с СД типа 1 в 31 центре 16 европейских стран подтверждено наличие АГ у значительной части больных с кардиоваскулярной нейропатией, а степень тяжести последней коррелирует с уровнем диастолического АД [84].

Однако, клиническое течение АГ на фоне ДАН изучено недостаточно. Имеются единичные работы, свидетельствующие о лабильном течение АГ с большим размахом колебаний АД в течение суток, нарушением суточного профиля АД, сочетанием с фиксированным сердечным ритмом [59, 95, 104, 121]. Не изучены особенности АГ в зависимости от тяжести ДАН.

Одним из проявлений ДАН является бессимптомная гипогликемия, которая может приводить к повышению симпатического тонуса и АГ [5, 84]. Однако, взаимосвязь суточной динамики АД и гликемии не изучалась.

Лечение артериальной гипертензии на фоне ДАН — сложная задача. В настоящее время иАПФ и антагонисты кальция являются препаратами выбора при АГ и СД типа 2, что связано с их эффективным гипотензивным, органопро-тективным действием, отсутствием отрицательного влияния на метаболизм [28]. Развитие ДАН требует еще более строгих критериев выбора гипотензивного препарата: необходимым условием является отсутствие увеличения ЧСС, ортостатических реакций, отрицательного влияния на параметры интервала QT [84]. Кроме того, известно, что иАПФ подавляют симпатическую активность за счет блокады ангиотензина II, что может быть благоприятно при депарасим-патизации и симпатикотонии, обусловленной ДАН [44, 98].

В настоящее время опубликованы единичные работы по изучению эффективности и безопасности иАПФ и антагонистов кальция при АГ у пациентов с СД типа 2, осложненным ДАН, а имеющиеся сведения противоречивы. По данным Kontopoulos A.G. и соавт.(1997) квинаприл значительно увеличивает парасимпатическую активность после 3 месяцев приема [90]. В то же время, Malik R.A. и соавт.(1998) считают, что сердечно-сосудистая автономная функция не претерпевает значительных изменений после 12 месяцев лечения трандолапри-лом [98]. По данным ряда авторов при использовании иАПФ отмечено учащение ортостатических реакций и эпизодов бессимптомной гипогликемии [41, 105]. По данным Сидоровой Н. В. с соавт. (2004), антагонист кальция фелоди-пин улучшает показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) и суточный профиль АД [32]. В то же время, есть сведения об отсутствии влияния на ВРС и даже о повышении симпато-адреналовой активности при приеме антагонистов кальция [111, 114].

В связи с вышеизложенным, актуальна проблема изучения распространенности ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ, особенностей клинического течения АГ и оптимизации гипотензивного лечения у этих пациентов.

Цель исследования:

Определить особенности клинического течения артериальной гипертензии и выбор антигипертензивного препарата при диабетической автономной нейро-патии.

Задачи исследования.

1. Изучить распространенность ДАН у пациентов с АГ и СД типа 2.

2. Провести параллельное изучение суточной динамики АД и гликемии у пациентов с ДАН и АГ.

3. Провести сравнительное исследование эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина при АГ на фоне ДАН.

Научная новизна^.

Показана высокая распространенность (79%) ДАН при сочетании АГ и СД типа 2, а параллельное суточное мониторирование АД и гликемии выявило их высокую вариабельность. Так, грубая ДАН характеризуется увеличением эпизодов гипогликемии и уменьшением времени нормогликемии в течение суток. Тяжесть ДАН увеличивается в старших возрастных группах, при тяжелом и длительном СД, тяжелой и длительно текущей АГ. Тяжесть нарушений суточной динамики АД зависит от степени тяжести ДАН.

Выявлено, что эналаприл и амлодипин оказывают одинаково выраженный антигипертензивный эффект, положительно влияют на функцию эндотелия, показатели кардиоваскулярного тестирования. Показано преимущество эналаприла перед амлодипином при оценке влияния на вариабельность ритма сердца, изменение параметров интервала ОТ.

Практическая значимость.

В работе показано, что у пациентов с СД типа 2 и АГ необходимо проведение кардиоваскулярных тестов (КВТ) для ранней диагностики поражения сегментарного отдела вегетативной нервной системы (ВНС).

Показано, что у пациентов с ДАН параллельное мониторирование гликемии и АД является не только высокоинформативным методом оценки состояния углеводного обмена, но и позволяет выявить возможные причины кризово-го течения АГ, неэффективности антигипертензивной терапии, необходимости использования высоких доз препаратов.

Показано, что эналаприл и амлодипин эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД у пациентов с ДАН.

Антигипертензивная терапия с достижением целевых уровней АД у пациентов с ДАН улучшает показатели ВНС, функцию эндотелия. Эналаприл оказывает более выраженное действие на ВРС и интервал (^Т, чем амлодипин. Терапия хорошо переносится и нет побочных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При сочетании СД типа 2 и АГ отмечается высокая распространенность ДАН, зависящая от возраста больного, длительности и тяжести АГ и СД.

2. Степень тяжести ДАН определяет суточная вариабельность АД и гликемии.

3. Антигипертензивная терапия эналаприлом и амлодипином у пациентов с ДАН эффективна и безопасна. Эналаприл превосходит амлодипин по влиянию на ВРС и параметры интервала (^Т.

Внедрение.

Результаты работы внедрены и используются в практике отделений терапевтического и кардиологического профиля Городской клинической больницы № 50 Департамента здравоохранения г. Москвы, в педагогическом процессе студентам и слушателям ФПДО на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

Апробация.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

По материалам работы сделаны доклады на Международном конгрессе «Артериальная гипертензия — от Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге (сентябрь, 2005), на Российском Национальном конгрессе кардиологов в Москве (октябрь, 2005), на Всероссийском Научно-образовательном Форуме «Кардиология -2006», на итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (март, 2006).

Структура и объем работы.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания дизайна исследования, характеристики обследованных больных и методов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 42 отечественных и 105 иностранных источников. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и включает 20 таблиц и 14 рисунков.

Выводы:

1. Распространенность ДАН при СД типа 2 и АГ составляет 79% и зависит от возраста, длительности и тяжести АГ и СД. Несомненные признаки ДАН выявляются у 40% больных, грубые — у 49%.

2. Суточный ритм АГ и гликемии на фоне ДАН характеризуется высокой вариабельностью. Отмечается отсутствие или недостаточное снижение АД в ночное время, а динамика гликемии зависит от степени тяжести ДАН и при ее грубых изменениях характеризуется повышением вариабельности и большим временем гипогликемии.

3. Эналаприл и амлодипин не только одинаково эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД, но и улучшали показатели КВТ, функцию эндотелия у пациентов с ДАН. Так, частота выявления грубой ДАН в группе эналаприла уменьшилась почти в 4 раза, а в группе амлодипина — в 5, а ЭЗВД увеличилась, соответственно, в 2,1 и в 2,3 раза.

4. В отличие от амлодипина через 3 месяца лечения эналаприлом количество пациентов с удлиненным ОТ уменьшилось с 83,3% до 62,9%, повышенной дисперсией ОТ с 63,3% до 33,3%, увеличенной вариабельностью ОТ с 50%) до 29,6%. Увеличение ВРС отмечено также только у пациентов, получающих эналаприл.

Практические рекомендации.

1. У пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2 необходимо проведение скрининга для раннего выявления ДАН с использованием неинвазивного, дешевого и простого метода исследования КВТ,.

2. В том случае, если у пациентов с СД типа 2 наблюдается трудноконтро-лируемая АГ, целесообразно проведение параллельного непрерывного монито-рирования АД и гликемии для выявления высокой вариабельности гликемии, бессимптомной гипогликемии как причины лабильного течения АГ.

3.Ддя лечения и профилактики прогрессирования ДАН у больных с АГ необходимо наряду с адекватной сахароснижающей терапией применять эналаприл, который не только улучшает показатели КВТ, но и увеличивает ВРС и нормализует параметры интервала ОТ.