Клинико-диагностическое значение некоторых гено-фенотипических маркеров при недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Актуальность исследования.

Широкая распространенность недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) среди людей призывного, детородного, трудоспособного возраста, с одной стороны, и клинический полиморфизм, прогностическая неопределенность, возможность прогредиентного течения и развития осложнений, с другой, придают актуальность проблеме ее своевременной диагностики (Викторова И.А., 2004; Клеменов А. В., 2005; Нечаева Г. И. и соавт., 2005; Avierinos J.F. et al., 2003).

В основе формирования недифференцированной ДСТ могут лежать генетические дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса мультифакториальной природы (Кадурина Т. И. и соавт., 2005; Клеменов А. В., 2005). Недостаточная разработанность молекулярно-генетических аспектов ДСТ объясняет тот факт, что на сегодняшний день ведущими в диагностике недифференцированных форм, являются внешние диспластические признаки, эхокардиографические и биохимические критерии (Кадурина Т.И., 2000; Яковлев В. М. и соавт., 2005). Между тем многие клинические и биохимические маркеры ДСТ в разных возрастных группах пациентов теряют свое диагностическое значение (Беленький А.Г. и соавт., 2002; Клеменов А. В., 2002).

Как известно, стабильной и устойчивой связью с врожденным патологическим процессом отличаются генетические факторы. Однако выявление первичных дефектов на уровне генов довольно сложно, кроме того, немногочисленные исследования показали отсутствие определенного генетического дефекта при недифференцированной ДСТ (Ades L.C. et al., 2004; Chou H.T. et al., 2004; Freed L.A. et al., 2002; Trochu J.N. et al., 2000; Hamilton S.P. et al., 2003). В последние годы ведется активный поиск маркеров, которые тесно ассоциированы с генами, предрасполагающими к развитию заболеваний, но, в отличие от молекулярно-генетических методик, могли бы широко применяться в практическом здравоохранении.

Мультифакториальность механизмов развития недифференцированной ДСТ предполагает ассоциацию данной патологии с гено-фенотипическими маркерами, действие которых практически одинаково при любых условиях окружающей среды (Мутовин Г. Р., 2001). Следует констатировать, что в комплексе эти вопросы при данной патологии практически не изучались. Отсутствуют сведения о своеобразии генетических признаков в этнотерриториальных группах. Вместе с тем учет ряда генетических маркеров будет способствовать не только более глубокому пониманию сущности этиопатогенеза диспластикозависимого процесса, но и позволит создать обоснованную базу для дифференцированной клинической тактики в гетерогенной группе пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Цель исследования.

Определение клинико-диагностического значения некоторых гено-фенотипических маркеров при недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Определить характер распределения HLA-специфичностей I и II классов, маркеров систем ABO, MN, Kell-kelano, Рр, Rhesus, диморфных вариантов ушной серы, цвета волос, радужной оболочки глаз в здоровой популяции лиц, проживающих в Ставропольском крае.

2. Выявить при недифференцированной ДСТ особенности распределения HLA-специфичностей, маркеров эритроцитарных систем, диморфных вариантов ушной серы, цвета волос и радужной оболочки глаз.

3. Определить ассоциированность HLA I и II классов, маркеров эритроцитарных систем, типов ушной серы, цвета волос, радужной оболочки глаз с различными внешними и кардиальными диспластическими признаками.

4. Выяснить: взаимосвязь изучаемых гено-фенотипических маркеров с особенностями клинического течения: ДСТ при" наличии ассоциированных патологических состояний (хронических заболеваний верхних дыхательных путей, артериальной гипотензии).

5. На основе выявленных гено-фенотипических особенностей разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики и прогнозирования недифференцированной ДСТ.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное изучение характера распределения HLA-специфичностей I и II классов, маркеров систем ABO, MN, Kell-lcelano, Рр, Rhesus, дискретных вариантов ушной серы, цвета волос, радужной, оболочки глаз у пациентов с недифференцированной ДСТ. Получены новые данные о положительной ассоциированности с недифференцированной ДСТ антигенов А1, А2, А25, B8j В27, В35, Cw3, Cw5, аллельных вариантов генов DQAl *0102, *0ЮЗ, DQB1 *0302, *0502, *0602, DRB1 * 13- * 14, *15, фенотипов АВ (IV), К, Р-, Е, с, .e'i DCcEe эритроцитарных систем ABO, Kell-kelano, Рр, Rhesus, влажного типа ушной серы, светлой радужной оболочкой и негативной взаимосвязи' — HLA-AIO, А24, А26, Cw2, DQAl *0201, 0201/0501, DQB1 *0301, DRB1 * 16, * 17, 01/07, 04/16, фенотипов 0 (I), P+, DCcee, DCCee, сухим типом ушной серы. Впервые представлены сведения об особенностях ассоциированности" гено-фенотипических маркеров с различными внешними и кардиальными диспластическими признаками. Значительное количество позитивных гено-фенотипических маркеров установлено в случаях воронкообразной деформации грудной клетки, сколиоза, выраженной суставной, гипермобильности, множественных внутрисердечных. микроаномалий, миксоматозной дегенерации ПМК и ограниченное их число определялось при клинически незначимых внешних и кардиальных соединительнотканных дисплазияхВыявлены особенности ассоциаций некоторых маркеров у пациентов с недифференцированной ДСТ в зависимости от наличия артериальной гипотензии, хронических заболеваний верхних дыхательных путей. На основе полученных данных предложены дополнительные критерии дифференциальной диагностики и прогнозирования недифференцированной ДСТ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

— особенности распределения HLA-специфичностей I и II классов, маркеров систем ABO, MN, Kell-kelano, Рр, Rhesus, дискретных вариантов ушной серы, цвета волос, радужной оболочки глаз у пациентов с недифференцированной ДСТ;

— взаимосвязь степени выраженности внешних и кардиальных диспластических признаков с рядом генетических маркеров;

— существование взаимосвязи генетических систем крови, cerumen и генов, контролирующих цвет волос и радужной оболочки, с особенностями клинического течения ДСТ при наличии некоторых заболевании и состоянии (артериальной гипотензии, хроническом патологии верхних дыхательных путей;

— возможность использования гено-фенотипических признаков для целей дифференциального диагноза и прогноза недифференцированной ДСТ.

Научно-практическая значимость работы.

Установлены позитивные и негативные ассоциации HLA I и II классов, фенотипов эритроцитарных систем крови, типов ушной серы, цвета волос и радужной оболочки у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, что может быть использовано для оценки риска данной патологии. Доказано существование зависимости между рядом клинико-инструментальных характеристик соединительнотканной дисплазии и генетическими системами, позволяющее выделить дополнительные критерии степени выраженности недифференцированной ДСТ. Особенности распределения генетических маркеров при НДСТ, сопряженной с артериальной гипотензией, могут применяться для целенаправленной диагностики отклонений в регуляции уровня артериального давления, а в случаях хронических заболеваний верхних дыхательных путей — для раннего формирования группы риска развития патологии и проведения профилактических мероприятий. Определение гено-фенотипических маркеров может составить основу регистра генетических данных для прогнозирования развития и изучения особенностей течения ряда заболеваний на фоне недифференцированной соединительнотканной дисплазии.

Практическое использование полученных результатов.

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических отделений № 1 и № 2 ГУЗ «КККД», терапевтического отделения ГУЗ «СККЦ ОСВМП» г. Ставрополя. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

Материалы диссертации изложены в 8 печатных работах, доложены на XIII, XIV, XV итоговых межрегиональных научных конференциях студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2005, 2006, 2007), V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация — залог успеха кардиологической службы» (Кисловодск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007).

Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедр внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов и кафедры общей врачебной практики Ставропольской государственной медицинской академии.

ВЫВОДЫ:

1. Для пациентов с недифференцированной ДСТ характерны следующие гено-фенотипические признаки: HLA-A1, А2, А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5, DQA1 *0102, *0103, DQBl *0302, *0502, *0602, DRB1 *13, *14, *15, эритроцитарные маркеры — АВ (IV), К, Р-, Е, с, е, влажный тип ушной серы, светлая радужная оболочка глаз.

2. Наиболее частыми комбинациями маркеров генетических систем при недифференцированной ДСТ являлись: А1/А25, А1/А29, А1/А31, А2/А25, А2/А31, АЗ/А25, В7/В35, В8/В27, В8/В35, В17/В27, Cw3/Cw5, DQA1 0102/0103, DQBl 0302/0502, 0502/0602, DRBl 13/14, 13/15, DCcEe, A+MN+DCcEe, AB+MM+K, MM+P-+DccEe, P-+ddccee, влажный тип ушной серы+светлая окраска радужной оболочки.

3. У больных с ВДГК отмечена высокая частота встречаемости HLA-А2/А25, А2/А31, В7/В35, Cw3/Cw5, DQBl *0302, DRBl 13/14, эритроцитарных фенотипов К, DCcEe, светлого цвета радужной оболочки, влажного типа ушной серыу пациентов со сколиозом — В7/В35, В8/В27, В8/В35, Cw3/Cw5, DQBl 0502/0602, DRBl 13/14, АВ (IV) — с суставной гипермобильностью — Cw3/Cw5, DRBl *14, 13/14, 13/15, DCcEe, влажного типа ушной серы в сочетании со светлой радужной оболочкойпри наличии плоскостопия — В8/В27, DRB1 13/14.

4. В случаях трех MAC характерными явились ассоциации с HLA-B27, А1/А25, ПМК II степени + АРХ — с В27, ПМК II степени — с А25, В35, с миксоматозной дегенерацией — с А25, В27, В8/В27. Для указанных кардиальных дисплазий отмечена повышенная частота аллельных вариантов *13, *14, *15 гена DRB1, эритроцитарных фенотипов Р-, АВ (IV), влажного типа ушной серы, светлого цвета радужной оболочки глаз.

5. Некоторые маркеры HLA и эритроцитарных систем у пациентов с недифференцированной ДСТ имели тесную связь с артериальной гипотензией — HLA-B27, В8/В27, DQB1 0302/0502, А (И) и с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей — А29, В35, А2/А25, Cw3/Cw5, DRB1 *15, 13/15, К, Р-, ddccee.

6. Установлена взаимосвязь тяжести клинических проявлений НДСТ с характеристиками позитивных комбинаций гено-фенотипических маркеров. При большом количестве комбинаций и высокой степени их сопряженности чаще встречались ВДГК, сколиоз, выраженная суставная гипермобильность, ПМК II степени, три внутрисердечные микроаномалии, признаки миксоматозной дегенерации ПМК, а также хронические заболевания верхних дыхательных путей.

7. У пациентов с клинически незначимыми внешними (высокое небо, крыловидные лопатки, арахнодактилия) и кардиальными (изолированные АРХ, ПМК I степени) соединительнотканными дисплазиями количество позитивных ассоциаций с изучаемыми гено-фенотипическими маркерами было ограничено и они носили слабо выраженный характер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В диагностике недифференцированной ДСТ у русских пациентов, проживающих в Ставропольском крае в качестве дополнительного скринингового маркера использовать голубой цвет радужной оболочки.

2. У пациентов с признаками недифференцированной ДСТ для предупреждения прогрессирования врожденной соединительнотканной патологии опорно-двигательного аппарата в возможно более ранние сроки типировать:

— В7/В35, В8/В27, В8/В35 — с целью формирования группы риска развития сколиотической деформации позвоночника,.

— В8/В27 — с целью формирования группы риска развития плоскостопия.

3. У пациентов с ПМК типировать HLA-A25, В8, В27, DQB1 *0502, *0602, DRB1 * 13, * 14, эритроцитарные фенотипы Р-, АВ (IV) для ранней диагностики миксоматозной дегенерации клапанов и осуществления эхокардиографического мониторинга.

4. Типировать HLA-A29, В35, А2/А25, Cw3/Cw5, DRB1 *15, 13/15, Р-, К, ddccee у пациентов с НДСТ для формирования группы риска развития хронических заболеваний верхних дыхательных путей и проведения профилактических мероприятий.

5. Определять антигены HLA I класса, генов HLA II класса, антигены и фенотипы эритроцитарных систем крови, типов ушной серы, цвета радужной оболочки для создания базы генетических данных с целью прогнозирования риска развития и особенностей течения рчда заболеваний в гетерогенной группе пациентов с недифференцированной ДСТ.