Модуляция стрессорной вазоконстрикции при сочетании активации ? и ?-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Наличие ОР как в высших вегетативных центрах головного мозга, регулирующих состояние сердечно-сосудистой системы, так и на периферии центральной нервной системы (ЦНС) -симпатических окончаниях, иннервирующих артерии, свидетельствует о том, что опиоидная система играет важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, ОР обнаружены и на эндотелии сосудов, который… Читать ещё >

Содержание

Список сокращений и условных обозначений
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Механизмы регуляции тонуса сосудов
- 1. 2. Опиоидергическая система организма. Участие агонистов ¡-а- и 5-опиатных рецепторов в регуляции сердечно-сосудистой системы
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА III. ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ МОДУЛЯЦИЯ СТРЕССОБУСЛОВЛЕННОЙ ВАЗОКОНСТРИКЦИИ В УСЛОВИЯХ АКТИВАЦИИ ЦЕНТРАЛЬНЫХ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
- 3. 1. Изменения тонуса сосудов в условиях острого стресса (контрольная серия)
- 3. 2. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов даларгином
- 3. 3. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов этиламидом даларгина (аналог 1)
- 3. 4. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов ГчГ-метилированным этиламидом даларгина (аналог 2)
- 3. 5. Стрессобусловленные изменения показателей периферического тонуса сосудов в условиях активации опиатных рецепторов 1Ч-метилированным даларгином (аналог 3)
ГЛАВА IV. РОЛЬ ВАЗОАКТИВНЫХ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В МОДУЛИРУЮЩЕМ ЭФФЕКТЕ АКТИВАЦИИ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
- 4. 1. Участие оксида азота и эндотелина-1 в стрессобусловленном изменении тонуса сосудов
- 4. 2. Участие оксида азота и эндотелина-1 в модулирующем эффекте активации центральных и периферических опиатных рецепторов

Модуляция стрессорной вазоконстрикции при сочетании активации ? и ?-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность исследования. В настоящее время показано, что опиоидергнческая система играет важную роль в модуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, в том числе в условиях стрессорных воздействий. При изучении влияния опиоидной системы на различные вегетативные функции используют синтетические аналоги эндогенных опиоидных пептидов. Даларгин — первый отечественный препарат, аналог эндогенного лей-энкефалина, неселективный агонист ?1- и ô—опиатных рецепторов (ОР) [57]. Экспериментальные и клинические исследования демонстрируют высокую кардиоваскулярную активность данного препарата [5, 14, 19, 52, 56, 60, 63, 155]. Вместе с тем, значимые количества даларгина не удаётся зафиксировать радиоимунным методом уже через 2 -3 минуты после его введения в кровь, что обусловлено не только рецепторным захватом, но и ферментативным гидролизом пептида [42, 150]. Определённые замены в структуре молекул пептидов позволяют создавать аналоги, более защищённые от действия пептидаз. С целью защиты молекулы даларгина от деградации ферментами был создан ряд стабилизированных аналогов данного пептида [106]. Учитывая, что даларгин обладает высокой кардиоваскулярной активностью, снижает общее периферическое сопротивление и тонус сосудов [2, 56, 59], важно оценить влияние стабилизации молекулы на вазоактивный эффект пептида.

Даларгин считается препаратом периферического действия, реализующим свои эффекты через активацию периферических jiи o-OP, поскольку его проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) затруднено [143]. Вместе с тем, даларгин всё же способен преодолевать ГЭБ при введении его в дозах от 500−1000 мкг/кг и выше [86], а значит активировать и центральные опиатные рецепторы. Кроме того, исследования демонстрируют, что активация периферических ОР носит дозозависимый характер [165, 215]. Поэтому необходимо оценить влияние даларгина и его стабилизированных аналогов на тонус сосудистой стенки в дозах, способных активировать как периферические, так и центральные ОР.

Наличие ОР как в высших вегетативных центрах головного мозга, регулирующих состояние сердечно-сосудистой системы [177, 181, 185, 192, 193], так и на периферии центральной нервной системы (ЦНС) -симпатических окончаниях, иннервирующих артерии [190], свидетельствует о том, что опиоидная система играет важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, ОР обнаружены и на эндотелии сосудов [167, 176], который синтезирует и выделяет ряд вазоактивных факторов, обеспечивающих сокращение или расслабление гладких мышц сосудистой стенки. Результаты исследования [212] демонстрируют наличие эндотелийзависимых механизмов расслабления сосудистой стенки на фоне активации ОР. Экспериментально показано, что активация периферических ОР даларгином сопровождалась увеличением содержания оксида азота и снижением уровня эндотелина-1 [56, 59]. Таким образом, гипотензивный эффект данного пептида может быть опосредован эндотелиальными механизмами. Исходя из этого, изучение эндотелиопротективного действия стабилизированных аналогов даларгина актуально как с теоретической, так и с практической точки зрения.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было выявление механизмов участия неселективного агониста ци 5-опиатных рецепторов даларгина и его стабилизированных аналогов в модуляции стрессорной вазоконстрикции.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

1. Установить влияние неселективной активации периферических? а-и 8-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами на стрессобусловленные изменения сосудистого тонуса в дозах, в которых пептиды активируют периферические опиатные рецепторы (10, 100 мкг/кг).

2. Выявить участие центральных опиатных рецепторов в модуляции стрессорной вазоконстрикции при сочетанной активации ци 5-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами в дозе, в которой они проникают через гематоэнцефалический барьер (1000 мкг/кг).

3. Выявить участие вазоактивных эндотелиальных факторов (эндотелина-1 и оксида азота) в регуляции периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса при сочетанной активации ¡-аи 5-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Активация периферических ¡-аи 5-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами (доза 10 мкг/кг) оказывала разнонаправленный эффект на периферический тонус сосудов в условиях стресса: даларгин, аналог 2 и аналог 3 ограничивали стрессобусловленные изменения тонуса сосудов, в то время как аналог 1 усиливал стрессорную вазоконстрикцию.

Введение

даларгина и его аналогов в дозе 100 мкг/кг сопровождалось ограничением стрессобусловленного роста сосудистого тонуса, при этом наиболее выраженный эффект в этой дозе оказывали даларгин и аналог 3.

Введение

даларгина и его аналогов в дозе 1000 мкг/кг, в которой пептиды способны активировать центральные опиатные рецепторы, приводило к усилению стрессобусловленной вазоконстрикции.

3. Антиконстрикторный эффект даларгина в условиях острого стресса связан с увеличением уровня стабильных метаболитов оксида азота. Усиление стрессорной вазоконстрикции на фоне активации ци 5-опиатных рецепторов даларгином и его аналогами сопровождалось увеличением уровня эндотелина — 1 и снижением содержания стабильных метаболитов оксида азота, в то время как на фоне введения аналогов даларгина подобных изменений не наблюдалось.

Научная новизна исследования. Впервые выявлено дозозависимое действие даларгина и его аналогов на тонус сосудистой стенки в условиях острого стресса. При этом установлено, что введение даларгина и его аналогов в дозах 10 и 100 мкг/кг, сопровождалось снижением стрессобусловленного тонуса сосудов, за исключением этиламида даларгина (аналог 1), который в дозе 10 мкг/кг не оказывал протективного эффекта на стрессобусловленную вазоконстрикцию.

Введение

даларгина и его аналогов в дозе 1000 мкг/кг, наоборот, сопровождалось провокационным эффектом на стрессобусловленные изменения тонуса периферических сосудов.

Установлено участие оксида азота в антиконстриктороном эффекте активации ¡-ли 8-ОР аналогом 1 и аналогом 3 даларгина в условиях острого стресса.

Показано, что усиление стрессорной вазоконстрикции в условиях введения высокой дозы даларгина (1000 мкг/кг) сопровождалось увеличением концентрации эндотелина — 1 и снижением содержания стабильных метаболитов оксида азота.

Научно-практическая значимость исследования. Результаты исследования вносят определённый вклад в развитие теоретических представлений о механизмах опиоидергической модуляции тонуса сосудистой стенки, а так же служат предпосылкой для дальнейшего изучения и разработки новых средств, модулирующих состояние сердца и сосудов. Полученные экспериментальные данные позволяют предложить для дальнейшего изучения в качестве потенциальных средств коррекции стрессобусловленной вазоконстрикции даларгин и его ГЧ-метилированный аналог.

Материалы диссертационного исследования используются в преподавании курса физиологии в программе обучения студентов Института естественных наук и биомедицины на кафедре физиологии человека и животных (акт внедрения от 3.11.2011) Северного.

Арктического) федерального университета, на кафедрах нормальной физиологии и патологической физиологии Коми филиала Кировской государственной медицинской академии (акт внедрения от 1.12.2011).

Диссертационное исследование выполнено в ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск) Министерства здравоохранения и социального развития РФ» при поддержке гранта РФФИ и администрации Архангельской области «Опиоидергическая модуляция стрессорной вазоконстрикции при сочетанной активации ?1- и 5-опиатных рецепторов агонистами с различной степенью стабильности», проект № 08−04−98 817 (2008 — 2010 гг).

Апробация результатов исследования. Основные результаты исследования были представлены и обсуждены на XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных Ломоносов-2010 (г. Москва, 2010), XXI Съезде физиологического общества имени И. П. Павлова (г. Калуга, 2010), IV Международной школе молодых учёных по молекулярной генетике «Геномика и биология клетки» (г. Звенигород, 2010), IV Архангельской международной междисциплинарной конференции молодых учёных и студентов (г. Архангельск, 2010), Седьмом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (г. Судак, 2011).

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, раздела, посвящённого материалам и методам исследования, глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения и выводов. Работа содержит 11 таблиц и 23 рисунка, библиографический указатель содержит 216 наименований.

ВЫВОДЫ.

1. Неселективная активация периферических |1- и 8-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами чаще всего сопровождалась снижением стрессобусловленного периферического тонуса сосудов. Выявленный протективный эффект пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию был дозозависимым с максимальным эффектом в дозе 100 мкг/кг.

2. Активация периферических опиатных рецепторов пептидами в дозе 10 мкг/кг сопровождалась неодинаковым действием пептидов на показатели периферического тонуса сосудов. Даларгин и^{метилированный} этиламид даларгина (аналог-2) ограничивали стрессобусловленный рост тонуса сосудов, начиная с 15-й минуты стрессирования, в то время как 14-метилированный даларгин (аналог 3) снижал стрессобу словленные изменения тонуса сосудов уже с 5-й мин. эксперимента, а этиламид даларгина (аналог 1), наоборот усиливал стрессобусловленную вазоконстрикцию.

3.При активации периферических опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами в дозе 100 мкг/кг наблюдался выраженный антиконстрикторный эффект пептидов на стрессобусловленный периферический тонус сосудов. Аналог 1 оказывал кратковременный протективный эффект, а наиболее выраженный протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстикцию проявляли даларгин и аналог 3.

4.Активация центральных опиатных рецепторов на фоне введения даларгина и его стабилизированных аналогов в дозе, в которой они проникают через гематоэнцефалический барьер (1000 мкг/кг), приводила к увеличению стрессобусловленного периферического тонуса сосудов.

5. Протективный эффект на стрессобусловленный тонус сосудов даларгина, аналога 1 и аналога 3 сопровождался увеличением уровня стабильных метаболитов оксида азота (нитратов и нитритов), что позволяет связать их протективиый эффект с изменением уровня N0, в то время как протективный эффект аналога 2 обусловлен механизмами, не связанными с вазоактивными эндотелиальными факторами. В механизмах протективного действия пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию не выявлено участие эндотелина-1.

6.Усиление констрикторного эффекта даларгина в дозе 1000 мкг/кг сопровождалось ростом уровня эндотелина -1 и снижением содержания N0, в то время как действие аналогов даларгина в данной дозе не сопровождалось подобными изменениями эндотелиальных факторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что воздействие различных факторов на организм может сопровождаться активацией стресс-системы, которая направлена на выработку адаптивной реакции на данные воздействия. Стрессобусловленное повышение системного артериального давления, сопровождающееся ростом общего периферического сопротивления сосудов, увеличение частоты сердечных сокращений и сократительной функции сердечной мышцыважные интегральные показатели стрессорной реакции. В результате перехода стресс-реакции из звена адаптации организма в звено патогенеза при сильных и продолжительных стресс-реакциях указанные изменения сердечно-сосудистой системы могут стать чрезмерно интенсивными и длительными. Вместе с тем, стресс-лимитирующие системы способны ограничивать активность и чрезмерную стресс-реакцию на центральном и периферическом уровне регуляции. Одной из важнейших стресслимитирующих систем является опиоидергическая система организма, представленная эндогенными опиоидными пептидами и ферментами их инактивации, а так же опиатными рецепторами, расположенными во многих органах и тканях [198, 114, 116, 135, 139]. Обнаружение опиатных рецепторов в высших вегетативных центрах, регулирующих функциональное состояние сердечно-сосудистой системы [174, 178, 182, 189, 190], на эфферентных окончаниях в сердечной мышце, артериях и венах [164, 187], а так же на сарколемме кардиомиоцитов, на эндотелии артерий и вен [164, 173, 205, 206] позволяет сделать вывод о важной роли опиоидергической системы в модуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, в том числе в условиях стрессорных воздействий.

К настоящему времени показано, что агонисты опиатных рецепторов обладают высокой кардиоваскулярной активностью [62, 65]. При изучении влияния активации опиатных рецепторов на различные вегетативные функции, в том числе на деятельность сердечно-сосудистой системы, используют синтетические аналоги эндогенных опиоидных пептидов. Даларгин — первый отечественный препарат, аналог эндогенного лей-энкефалина, неселективный агонист ¡-аи 5-опиатных рецепторов [57]. В ходе экспериментальных исследований выявлен протективный эффект данного препарата на развитие ишемических и реперфузионных аритмий [5, 60, 63]. Активация опиатных рецепторов даларгином сопровождалась модуляцией артериального давления и тонуса сосудистой стенки [2]. В экспериментах показано, что даларгин оказывал протективный эффект на уровень артериального давления и периферический сосудистый тонус в условиях иммобилизационного и операционного стресса у животных [56, 19, 152]. Клинические исследования демонстрируют снижение периферического сосудистого сопротивления после курсового введения и однократной инфузии препарата [2, 14, 52]. Вероятно, такое действие данного опиоидного пептида опосредовано эндотелиальными механизмами, прежде всего активаций ГЧО-синтазы и образованием оксида азота, наиболее значимого эндотелиального вазодилататора [2, 56, 169].

Таким образом, данные факты позволяют рассматривать опиоидные пептиды, в том числе даларгин, в качестве потенциальных фармакологических агентов, модулирующих состояние сердца и сосудов [14, 65]. Вместе с тем, значимые количества даларгина не удаётся зафиксировать радиоимунным методом уже через 2−3 минуты после его введения в кровь, что обусловлено не только рецепторным захватом, но и ферментативным гидролизом пептида. Наименее стабильными фрагментами в крови являются даларгин и пентапептид, характеризующиеся резким снижением концентрации в первую минуту после введения [42, 148]. Определённые замены в структуре молекул пептидов позволяют создавать аналоги, более защищённые от действия пептид аз. С целью защиты молекулы даларгина от деградации ферментами был создан ряд стабилизированных аналогов данного пептида [104]. Учитывая, что даларгин обладает высокой кардиоваскулярной активностью, снижает общее периферическое сопротивление и тонус сосудов [2], важно оценить влияние стабилизации молекулы на вазоактивный эффект пептида.

Вместе с тем, опиоидные пептиды обладают дозозависимыми эффектами на регулируемые ими функции. Поскольку даларгин — препарат, первоначально рекомендованный для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, то противоязвенное действие даларгина было хорошо изучено в широком диапазоне доз — от 1 мкг/кг до 1000 мкг/кг. Показано, что изменение дозы препарата от 1 до 10 мкг/кг приводит к нарастанию противоязвенного действия, дальнейшее увеличение дозы даларгина ведёт к «ускользанию» защитного действия препарата [11, 141]. Даларгин считается препаратом периферического действия, реализующим свои эффекты через активацию периферических ци 5-опиатных рецепторов, поскольку его проникновение через ГЭБ затруднено [141].

Экспериментальные и клинические исследования влияния препарата на показатели гемодинамики показали, что активация периферических опиатных рецепторов даларгином в дозе 100 мкг/кг сопровождалась снижением АД [52, 125, 152], стрессобусловленного тонуса сосудов [56]. При введении пептида в более низких концентрациях гипотензивный эффект сохранялся [2], но в некоторых случаях был менее выраженным, чем при введении пептида в концентрации 100 мкг/кг [125]. Таким образом, при использовании опиоидов важно учитывать дозозависимое действие пептидов. Поэтому необходимо изучение дозозависимых эффектов даларгина и его структурных аналогов на тонус сосудов в условиях стресса.

Вместе с тем, данный пептид всё же способен преодолевать ГЭБ при введении его в дозах от 500−1000 мкг/кг и выше [86], что позволяет изучать влияние активации не только периферических, но и центральных ци 5-опиатных рецепторов на показатели сердечно-сосудистой системы. Анализ экспериментальных данных выявил, что активация центральных р.- и 5-ОР у бодрствующих животных сопровождалась стойкой гипертензией [65]. Однако в рассмотренных случаях активация центральных рецепторов проводилась путём непосредственного введения лигандов в желудочки и структуры головного мозга.

Принимая во внимание вышеизложенное, в настоящей работе изучали механизмы влияния неселективного агониста ци 6-опиатных рецепторов даларгина и его стабилизированных аналогов в разных дозах на модуляцию стрессорной вазоконстрикции.

Для определения влияния опиоидных пептидов на тонус ГМ сосудов была выбрана модель иммобилизации животных в камере без жёсткой фиксации, поскольку показано, что такое воздействие сопровождается увеличением активности стресс-реализующих систем и проявляется в прессорных эффектах на сердечно-сосудистую систему [131]. Контрольная серия экспериментов (иммобилизация на фоне введения раствора Рингера) в данном исследовании показала, что иммобилизация животных в течение часа приводила к активации ГГАКС, что выражалось в увеличении уровня кортикостерона в этой группе животных по сравнению с интактными особями на 129,9% (р=0,002). Острый стресс, вызванный иммобилизацией животных в прозрачных камерах, сопровождался констрикторными реакциями со стороны сосудов, что выражалось в изменении показателей тонуса сосудов: ИПС увеличивался на 82,8% (р=0,001), а ИЭ снижался на 48,7% (р=0,001) по сравнению с 5-й мин. стрессирования (рис.19).

Для выявления влияния активации центральных и периферических опиатных рецепторов на модуляцию стрессорной вазоконстрикции было проведено несколько экспериментальных серий с введением даларгина и его стабилизированных аналогов в дозах, в которых пептиды не проникают (10, 100 мкг/кг) и проникают (1000 мкг/кг) через ГЭБ [67, 86]. Для выявления эндотелиальных механизмов активации ¡-ли 5-опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами было проведено определение вазоактивных факторов (стабильных метаболитов N0 и ЭТ-1) в плазме крови интактных особей, стрессированных животных, которым вводили раствор Рингера, и в группах животных, получавших даларгин и его аналоги в разных дозах.

Активация периферических опиатных рецепторов даларгином и его стабилизированными аналогами в дозе 10 мкг/кг вызывала разнонаправленные эффекты на тонус сосудов в условиях стресса. А.

120 о 100.

О 60 с? 40.

20 0.

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

-&diams-—стресс -«-даларгин аналог 1 —аналог 2 -«-аналог 3.

140 120 100 с* * 80.

I 60.

К 40 20 0.

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

-&diams-—стресс -«-даларгин -*— аналог 1 -^аналог 2 аналог 3.

Рис. 19. Изменение ИПС (А) и ИЭ (Б) на фоне введения даларгина и стабилизированных аналогов в дозе 10 мкг/кг в условиях острого стресса.

Протективный эффект на стрессорную вазоконстрикцию в данной дозе оказывал даларгин, 1М-метилированный этиламид даларгина (аналог 2) и IV-метилированный аналог даларгина (аналог 3) (рис.19). Вместе с тем, протективный эффект даларгина и аналога 2 наблюдался с 15-й мин. стрессирования и сохранялся к концу эксперимента: ИПС к 60-й мин. ниже на 13,5% (р=0,003) и 7,7% (р=0,001) по сравнению со стресс-контролем на фоне введения даларгина и его аналога соответственно. ИЭ к концу стрессирования остался выше на 51,9% (р=0,001) и 26,6% (р=0,001) на фоне введения даларгина и его аналога 2 в сравнении с контрольными значениями показателя (рис. 19 А, Б). Ведение аналога 3 в данной дозе уже с 5-й мин сопровождалось снижением ИПС на 17,8% (р=0,005), а к 60-й мин. разница с контролем составила 11,2% (р<0,001). ИЭ к концу эксперимента был выше контрольного на 19,8% (р=0,029). Ведение аналога 1 в дозе 10 мкг/кг, наоборот, приводило к росту ИПС и снижению ИЭ уже с 5-й мин. стрессирования (рис.19).

Введение

всех изучаемых пептидов в дозе 100 мкг/кг способствовало ограничению стрессобусловленных изменений сосудистого тонуса. Вместе с тем протективный эффект этиламида даларгина (аналог 1) был наиболее выражен до 45-й мин эксперимента, а к 60-й мин. такой эффект аналога исчезал (рис.20). Кроме того, с 30-й мин. иммобилизации были выявлены отличия между аналогом 1 и даларгином, действие аналога было менее выраженным на этом этапе. Остальные пептиды способствовали ограничению стрессобусловленного роста показателей тонуса сосудов на протяжении всего срока иммобилизации. Однако, при сравнении действия аналога 2 и даларгина в данной дозе на показатели тонуса сосудов (ИПС) в условиях острого стресса было выявлено, что протективный эффект даларгина был более выраженным по сравнению с его аналогом 2. Даларгин и аналог 3 оказывали сходный эффект на показатели тонуса сосудов в условиях иммобилизации (рис.20). А.

120 о 100.

О 60.

С? 40.

20 0 стрессдаларгин ¦аналог 1 ¦аналог 2 ¦аналог 3.

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

И" 100 о Й 80 о С) 60.

20 0.

•стрессдаларгин ¦аналог 1 -аналог 2 ¦аналог 3.

5 15 30 45 60 Время иммобилизации, мин.

Рис. 20. Изменение ИПС (А) и ИЭ (Б) на фоне введения даларгина и стабилизированных аналогов в дозе 100 мкг/кг в условиях острого стресса.

Анализ изменений эндотелиальных факторов в контрольных и экспериментальных сериях на фоне введения пептидов в дозах, в которых пептиды активируют только периферические рецепторы, показал, что ограничение стрессобусловленной вазоконстрикции на фоне активации ¡-аи 6-опиатных рецепторов связано с вазоактивными эндотелиальными механизмами, главным образом с изменением уровня N0, что подтверждает мнение других авторов о механизмах гипотензивного действия активации ОР.

2, 56]. Изменение содержания стабильных метаболитов N0, которое отражает продукцию N0 в организме, было наиболее выраженным при введении даларгина и аналога 3 в дозе 100 мкг/кг (рис. 21). К концу стрессирования уровень N0 на фоне введения даларгина увеличился на 73,7% (р=0,003) по сравнению с фоновым значением и на 100,0% (р=0,002) по сравнению со стрессовым значением данного показателя, а на фоне введения аналога 3 вырос на 75,3% (р<0,001) и на 101,2% (р<0,001) относительно фонового и стрессового уровня соответственно. Рост уровня N0, оцениваемый по его метаболитам — нитритам и нитратам, на фоне введения аналога 1 был несколько менее выражен и изменился на 43,4% (р=0,027) и на 65,1% (р=0,006) по сравнению с фоновым и стрессовым уровнем показателя. Значимых изменений уровня ЭТ-1 в данных условиях не выявлено (рис. 21). Протективный эффект аналога 2 обусловлен другими механизмами, не связанными с 1ЧО-синтазной активностью. Возможно 14-метилированный этиламид даларгина орграничивает стрессобусловленные изменения сосудистого тонуса, модулируя активность симпато-адреналовой системы [65].

Протективный эффект активации ¡-ии 5-ОР даларгином и его 1М-метилированным аналогом (аналог 3) в дозе 10 мкг/кг был связан с активацией синтеза N0, что подтверждается ростом концентрации метаболитов N0 на 53% (р<0,001) и 76,0% (р<0,001) по отношению к фоновым и контрольным значениям соответственно при введении аналога (рис. 21). В данных условиях введение этиламида даларгина (аналог 1) сопровождалось вазоконстрикторными реакциями и не приводило к изменению содержания вазоактивных эндотелиальных факторов. Ограничение изменений стрессобусловленных показателей тонуса сосудов на фоне введения 1М-метилированного этиламида даларгина (аналог 2) в дозе 10 мкг/кг, так же как и в более высокой — 100 мкг/кг, не было связано с эндотелиальными факторами, поскольку содержание N0 и ЭТ-1 в данных условиях оставалось на уровне фоновых значений (рис. 21). А.

87 Б.

N0, мкмоль/л.

35 30.

25 20 15 10 5 О 1 2 л.

N0, мкмоль/л 40 35 30 25 20 15 10 5 О.

1 2.

4 5 6.

Экспериментальная серия.

Рис. 21. Изменение уровня N0 (мкмоль/л) в условиях острого стресса на фоне введения даларгина и аналогов в дозе 10 мкг/кг (А), 100 мкг/кг (Б).

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению со стрессом: ** - р<0,01,*** - р<0,001.

Условные обозначения: 1 — фон, 2 — стресс, 3 — даларгин, 4 — аналог 1, 5 — аналог 2, 6 — аналог 3.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что протективный эффект на стрессобусловленные изменения тонуса сосудов в условиях активации периферических ри 5-ОР даларгином, аналогом 1 и аналогом 3 связан с изменением продукции N0. В то время как ограничение стрессобусловленых изменений периферического сосудистого тонуса на фоне введения аналога 2 опосредуется другими механизмами, не связанными с изменением активности эндотелиальных вазоактивных систем.

Анализ показателей тонуса сосудов и изменений содержания эндотелиальных факторов, главным образом N0, на фоне активации ОР периферическими дозами пептидов (10 и 100 мкг/кг) свидетельствует о дозозависимом действии даларгина и его аналогов, что подтверждает данные других авторов о дозозависимом эффекте пептидов на регулируемые ими функции [42]. Действие даларгина и его аналогов носит «триггерный» характер [1], и активация периферических ОР запускает механизмы, способствующие ограничению стрессобусловленных изменений тонуса сосудов. Пептиды, введенные в достаточном количестве (в оптимальной дозе), обеспечивают надёжный запуск механизмов, регулирующих тонус сосудистой стенки, а превышение такой дозы ведёт к уменьшению протективного эффекта. Различия в степени выраженности протективного эффекта изучаемых пептидов на показатели стрессобусловленного тонуса сосудов, вероятно, связаны с эффектом модификации, поскольку выявлено, что модификация молекулы даларгина может сопровождаться изменением опиоидной активности и рецепторной селективности аналогов [104].

Введение

пептидов в наиболее высокой дозе (1000 мкг/кг) сопровождалось провокационным эффектом на тонус сосудов в условиях стресса (рис. 22). Учитывая способность даларгина преодолевать ГЭБ в данной дозе, полученные результаты согласуются с экспериментальным данным других авторов, согласно которым активация центральных ¡-аи 8-ОР у бодрствующих животных является стойкая гипертензия. Такую реакцию связывают с повышением активности симпатического отдела автономной нервной системы в ответ на стимуляцию центральных ци 5-ОР [65].

Анализ содержания эндотелиальных факторов показал, что введение даларгина в данной дозе на фоне острого стресса сопровождалось изменением соотношения вазоактивных эндотелиальных факторов: уровень N0 (по содержанию стабильных метаболитов) оказался ниже фонового и стрессового значений на 24,0% (р=0,003) и на 12,8% (р=0,02) соответственно, а концентрация ЭТ-1, наоборот, выше фонового на 18,4% (р=0,036) и несколько выше стрессового уровня (на 7,3%) (рис. 22). Таким образом, определённый вклад в вазоконстрикторный эффект высокой дозы даларгина (1000 мкг/кг) мог принадлежать изменению баланса между вазоконстрикторными и вазодилитаторными факторами эндотелия. Неожиданным оказалось увеличение N0 на фоне введения ЬГ-метилированного даларгина (аналог 3) в данной дозе (рис. 23). Известно, что стимуляция рецепторов высокими дозами агонистов, может приводить к снижению афинности или плотности рецепторов, что и могло явиться возможной причиной снижения уровня N0 в ответ на введение даларгина. Стабилизированный аналог, скорость деградации которого могла быть ниже, чем у даларгина, смог взаимодействовать с рецепторами после восстановления их плотности или афинности. Следствием такого взаимодействия вероятно и явился рост уровня N0 (на 61,6%, р=0,003- 86%, р<0,001 в сравнении с фоном и стрессом соответственно) к концу иммобилизации. А.

160 140 120 о ЮО 80 О.

С 60 40 20 0.

5мин 15мин ЗОмин 45мин бОмин.

120 100.

5 80 Й 60 о к.

40 20 0.

5 15 30 45 60.

Время иммобилизации, мин. -стресс —"-даларгин аналог 1.

— аналог 2.

-^аналог.

Рис. 22. Изменение ИПС (А) и ИЭ (Б) на фоне введения даларгина и стабилизированных аналогов в дозе 1000 мкг/кг в условиях острого стресса А.

N0, 35.

10 5 О мкмоль/л.

2 3 4 5 6 Экспериментальная серия.

ЭТ-1, фмоль/мл 30.

10 5 0.

2 3 4 5 6 Экспериментальная серия.

Рис. 23. Изменение уровня N0 (А) и ЭТ-1 (Б) в условиях острого стресса на фоне введения даларгина и аналогов в дозе 1000 мкг/кг.

Условные обозначения: 1 — фон- 2 — стресс- 3 — даларгин- 4 — аналог1- 5 — аналог2- 6 — аналог 3.

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с фоном, + - со стрессом: *+ - р<0,05, **++ - р<0,01, ***+++ - р<0,001.

Заметных изменений содержания вазоактивных эндотелиальных факторов при введении остальных пептидов (аналог 1 и аналог 2) не зарегистрировано, хотя на фоне введения этиламида даларгина (аналог 1) отмечалась тенденция к увеличению содержания ЭТ-1 на 15,7% и 6,6% по отношению к фоновому и стрессовому уровню (рис. 23).

В целом проведённые исследования показали, что активация периферических ри 8-ОР ограничивала стрессобусловленные изменения показателей тонуса сосудов, в то время как введение высоких доз пептидов, способных преодолевать ГЭБ и активировать центральные рецепторы, сопровождалось ростом стрессобусловленного тонуса сосудов. В действии даларгина и его аналогов был выявлен дозозависимый эффект на стрессобусловленный тонус сосудов. В механизмах протективного эффекта активации периферических ОР на стрессобусловленную вазоконстрикцию выявлено участие N0. Вместе с тем, не исключены и другие механизмы, способствующие восстановлению тонуса сосудистой стенки в условиях острого стресса при введении опиоидных пептидов.

Показать весь текст

Список литературы

Александрова В. А. Даларгин фармакологические и клинические аспекты / В. А. Александрова, С. В. Рычкова // Педиатрия. — 1993. — № 3. -С.101−104.
Антиангинальный и антиатерогенный эффект D-Ala2, Leu5, Arg6-энкефалина (даларгина) / Л. Н. Маслов и др. // Клин, фармакология и терапия. 2003. — № 12(4). — С. 80−83.
Баклаваджян О. Г. Исследование некоторых физиологических механизмов нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса / О. Г. Баклаваджян, М. С. Ахвердян, А. Г. Дарбинян // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1991. — Т. 77, № 9. с. 34−41.
Бебякова Н. А. Нейрогенные механизмы опиоидергической модуляции сердечного ритма при острой ишемии миокарда : автореф. дис.. д-ра биол. наук / Н. А. Бебякова. М., 1997. — 27 с.
Белкина Л. М. Влияние стресса на вариабельность параметров системной гемодинамики у крыс разных генетических линий / Л. М. Белкина, О. С. Тарасова, Т. Н. Кирилина // Бюл. эксперим. биологии и медицины.2003. Т. 136, № 9. — С. 269−272.
Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая и др. // Кардиология. 2000. — № 6. — С. 78−85.
Ванин А. Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы -две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А. Ф. Ванин // Биохимия. 1998. — Т. 63. — № 7. — С. 924−928.
Вариабельность параметров гемодинамики и устойчивость к стрессорным повреждениям у крыс разных линий / Л. М. Белкина и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2006. — Т. 92, № 2. — С. 221−231.
Виноградов В. А. Даларгин наиболее активный синтетический аналог эндогенных опиоидных пептидов для лечения язвенной болезни (итоги пятилетнего поиска) / В. А. Виноградов, В. М. Полонский // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. — 1989. — № 2. — С. 62−63.
Виноградов В. А. Даларгин первый аналог энкефалинов, применяемый в гастроэнтерологии / В. А. Виноградов, В. М. Полонский // Терапевт, арх. — 1989. — Т. ХЬ, № 8. — С. 147−153.
Влияние N0- и н гибиторо в на гипотензию, вызванную гиповолемическим шоком / С. Я. Проскуряков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2010. — Т. 150, № 7. — С. 23−27.
Влияние .Ч-пропионил-8-изопропил-изотиомочевины на продукцию биогенного оксида азота (N0) гемодинамические параметры животных при эндотоксическом шоке / М. В. Филимонова и др.] // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. 2011. — № 9. — С. 35−39.
Влияние агониста опиатных периферических рецепторов даларгина на толерантность к физической нагрузке пациентов с атеросклерозом коронарных и периферических артерий / Л. Н. Маслов и др. // Физиология человека. 2002. — № 5. — С. 81−87.
Влияние адаптации к физической нагрузке на эндотелий опосредованные реакции изолированных сосудов и продукцию N0 у крыс / Е. Б. Манухина и др. // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1996. — № 7. -С. 54−60.
Влияние блокатора синтеза эндотелина-1 на развитие реноваскулярной гипертензии у крыс (модель «одна почка, один зажим») / М. Е. Платовская и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. 2011. — № 4. — С. 23−27.
Влияние возраста и пола на показатели артериального давления, развитие почечной гипертензии и содержание оксида азота в крови у белыхкрыс / Т. Г. Анищенко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2010. -Т. 149, № 1.-С.4−6.
Влияние даларгина на выраженность послеоперационного болевого синдрома и региональную гемодинамику при операциях на стопе и голеностопном суставе / Д. С. Яснев и др. // Вестн. травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. 2006. — № 3. — С. 70−75.
Влияние даларгина на гемодинамику наркотизированных крыс при стволовой ваготомии / С. Г. Донич и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. — № 4. — С. 662−623.
Влияние периферического введения пептидных лигандов б-опиоидных рецепторов на уровень тревожности и двигательную активность крыс / С. К. Судаков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2011. — № 6. -С. 604−606.
Внутриклеточные сигнальные системы в эпителий- и эндотелийзависимых процессах расслабления гладких мышц / Л. В. Капилевич и др. // Успехи физиол. наук. 2001. — Т. 32, № 2. — С. 88−98.
Гаврилова С. А. Влияние дозы и способа введения эндотелина-1 на среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений / С. А Гаврилова, А. А. Гусева, Н. А. Медведева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. — Т. 124, № 11.-С. 491−494.
Гамалея А. А. Географический бескровный метод регистрации артериального давления у мелких лабораторных животных /А. А. Гамалея, А. X. Коган // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1977. — № 6. — С. 75−78.
Гейн С. В. Эндогенные опиоидные пептиды в регуляции функций клеток врождённого иммунитета. Обзор /C.B. Гейн, Т. А. Баева // Биохимия. -2011.-Т. 76, № 3.-С. 379−390.
Гомазков О. А. Молекулярные и физиологические аспекты молекулярной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О. А. Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. — Т. 31, № 4. — С. 48−62.
Гомазков О. А. Эндотелии в кардиологии : молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. -2001.-№ 2.-С. 50−58.
Графов М. А. Физиологические концентрации эндотелина-1 вызывают только расширение коронарных сосудов у наркотизированных крыс / М. А. Графов, Н. А. Медведева, О. С. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. — № 7. — С. 16−19.
Гржибовский А. М. Анализ количественных данных для двух независимых групп / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. — № 2. -С. 54−61.
Гржибовский А. М. Анализ трёх и более независимых групп количественных данных / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. -№ 3. — С. 50−58.
Грибкова И. В. NO активирует выходящий Са2+ -активируемый К+ -ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP-зависимый механизм / И. В. Грибкова, Р. Шуберт, В. Н. Серебряков // Кардиология. -2002.-№ 8. -С. 34−37.
Грибкова И. В. Исследования действия NO на кальций-активируемый калиевый канал гладкомышечных клеток артерии крысы / И. В. Грибкова, Р. Шуберт, В. Н. Серебряков // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2002. Т. 88, № 9. — С. 1199−1205.
Громов Л. А. Локализация оииатных рецепторов на внутренней поверхности клеточной мембраны / Л. А. Громов, С. В. Криворотов // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1991. — Т. 76, № 3. — С. 126−129.
Гуревич К. Г. Оксид азота : биосинтез, механизмы действия, функции / К. Г. Гуревич, Н. Л. Шимановский // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. -2000.-№ 4.-С. 16−21.
Даларгин в реабилитации и общемедицинской практике / Н. А. Мещерякова и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. 2007. -№ 1. — С. 34−38.
Депонирование оксида азота как фактор адаптационной защиты / Б. В. Смирин и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2004. — № 4. -С.447−454.
Дмитриев А. Д. Биосинтез нейропептидов / А. Д. Дмитриев // Итоги науки и техники. Серия фармакология. Химиотерапевтические средства. Т. 13. Опиоидные пептиды и их рецепторы. 1982. — С. 7—49.
Дмитриева Н. В. Электрофизиологические и информационные аспекты развития стресса / Н. В. Дмитриева, О. С. Глазачев // Успехи физиол. наук. -2005. Т. 36, № 4. — С. 57−74.
Дроздова Г. А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г. А. Дроздова // Эксперим. терапия и пат. физиология. 2000. — № 2. -С. 26−30.
Животова Е. Ю. Влияние даларгина на процессы синтеза ДНК в слизистой оболочке желудка белых крыс / Е. Ю. Животова, М. Ю. Флейшман, О. А. Лебедько // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2007. Т. 144, № 9. — С. 288−290.
Заболотских И. Б. Дозозависимые эффекты даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии / И. Б. Заболоцких, С. В. Чуприн, А. И. Курзанов // Вестн. интенсив, терапии. 2002. — № 4. — С. 50−52.
Затейщикова А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса : методы исследования и клиническое значение / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1998. — № 9. — С. 68.
Значение опиоидных рецепторов в регуляции толерантности сердца к патогенному действию длительной ишемии / реперфузии in vivo / JI. Н. Маслов и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2009. — Т. 95, № 6. — С. 563−572.
Изменение NO-ергической активности нейронов мозгового вещества надпочечников при экспериментальной гипертензии и её фармакологической коррекции / Е. В. Елисеева и др. // Бюл. СО РАМН. 2010. — Т. 30, № 5. -С. 52−56.
Изменение концентрации кортикостерона маркёра стресс-реакции под влиянием тетрагерцового излучения на частотах оксида азота 150, 176 150, 664 Гц / В. Ф. Кирчук и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2008. — Т. 94, № 11. — С. 1285−1290.
Изменения гемодинамики у пациентов с колоректальным раком во время радикальных операций на фоне применения постоянной инфузии даларгина / Н. Л. Сокурец и др. // Дальневост. мед. журн. 2009. — № 2. -С. 31−33.
Изучение деградации даларгина и его аналогов в мембранах щёточной каймы энтероцитов крысы методом Н-ЯМР спектроскопии / Н. Ф. Сепетов и др. // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1986. — Т. IX, № 2. — С. 86−89.
Иммуноферментный анализ в клинико-диагностических лабораториях / В. В. Долгов и др. М. — Тверь: Триада, 2007. — 320 с.
Исследование механизмов NO-зависимого расслабления гладких мышц аорты крысы с помощью нитросоединений / И. В. Ковалёв и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. — Т. 64, № 3. — С. 33−36.
Исследование эффектов эндотелина на реактивность артерий лёгкого и почки у крыс путём хронической блокады эндотелин-превращающегофермента / С. И. Софронова и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. -2011.-№ 4.-С. 29−34.2 5 6
Кардиоваскулярные эффекты D-Ala, Leu, Arg -энкефалина (даларгин) связаны с активацией периферических опиоидных р-рецепторов / JL Н. Маслов и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 2008. — Т. 71, № 2. -С. 21−28.
Карпюк Б. В. Лабораторный мониторинг состояния нитроксидергической вазорелаксации при субарахноидальном кровоизлиянии / Б. В. Карпюк, Ю. С. Черняк, М. Г. Шубич // Клин. лаб. диагностика. 2000. — № 5. — С. 16−18.
Катехоламины надпочечников крыс Август и Вистар при остром эмоциональном стрессе / С. С. Перцов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. — Т. 123, № 6. — С. 645−648.
Квенанский Р. Катехоламины плазмы крови у крыс линий Август и Вистар / Р. Квенанский, Т. И. Белова, 3. Опршалова // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1981. — Т. LXVII, № 4. — С. 516−523.
Командресова Т. М. Роль оксида азота в опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции : автореф. дис.. канд. биол. наук / Т. М. Командресова. Архангельск, 2006. — 18 с.
Коробов Н. В. Даларгин опиоподобный пептид периферического действия / Н. В. Коробов // Фармакология и токсикология. — 1988. — № 4. -С. 35−38.
Крупина Н. А. Пептидергические механизмы регуляции эмоционально-мотивационного поведения / Н. А. Крупина, Н. Н. Хлебникова // Успехи физиол. наук. 2010. — Т. 41, № 2. — С. 3−26.
Курицын С. Н. Участие эндотелина-1 в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию : автореф. дис.. канд. биол. наук / С. Н. Курицын. Архангельск, 2007. — 19 с.
Ласукова Т. В. Влияние опиоидных пептидов на функцию коры надпочечников в норме и при стрессе : автореф. дис.. канд. биол. наук. -Томск, 1991.-24 с.
Лишманов Ю. Б. Актвация опиоидных рецепторов изменяет устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, Г. Дж. Горосс // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2007. — № 1. — С. 21−25.
Лишманов Ю. Б. Взаимодействие ¡-1-опиоидных рецепторов с ионными каналами и в-белками / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, Н. В. Соленкова // Эксперим. и клин, фармакология. 2006. — Т. 69, № 2. — С. 62−74.
Лишманов Ю. Б. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2003. — № 1. — С. 2−11.
Лишманов Ю. Б. Опиоидные рецепторы и резистентность сердца к аритмогенным воздействиям / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. — Т. 138, № 8. — С. 124−131.
Лишманов Ю. Б. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов опиоидных рецепторов / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, К. Райе // Эксперим. и клин, фармакол. 2002. — Т. 65, № 4. — С. 71−77.
Логинова Н. К. Реовазография и ультразвуковая допплерография сосудов пальца кисти / Н. К. Логинова, И. Е. Гусева // Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2004. — Т. 3, № 2. — С. 76−78.
Логинова Н. К. Функциональная диагностика в стоматологии / Н. К. Логинова. М.: Партнёр, 1994. — 88 с.
Малышев И. Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль оксида азота в регуляции основных систем организма / И. Ю. Малышев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. — № 1. — С. 49−55.
Манухина Е. Б. Влияние теплового шока на эндотелийопосредованные реакции изолированной аорты крысы / Е. Б. Манухина, 3. 3. Азаматов, И. Ю. Малышев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. — Т. 122, № 8. -С. 148−151.
Манухина Е. Б. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе / Е. Б. Манухина, Б. В. Смирин, И. Ю. Малышев // Известия РАН. Сер. Биология. 2002. — № 5. — С. 585−596.
Манухина Е. Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев // Рос. физиол. журн. 2000. — № 10. -С. 1283−1292.
Манухина Е. Б. Увеличение продукции оксида азота в органах крысы при тепловом шоке / Е. Б. Манухина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. — № 5. — С. 520−523.
Марков X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. 2005. — № 12. — С. 62−69.
Марков X. М. О биорегуляторной системе Ь-аргинин окись азота / X. М. Марков // Пат. физиол. и эксперим. терапия. — 1996. — № 1. — С. 34−39.
Марков X. М. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца / X. М. Марков // Вести. РАМН. 2009. — № 2. — С. 40−46.
Марков X. М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота : клеточные и молекулярные механизмы / X. М. Марков // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2006. — № 3. — С. 2−7.
Маслов Л. Н. Активация 5-опиоидных рецепторов предупреждает появление необратимых повреждений кардиомиоцитов и усугубляет сократительную дисфункцию миокарда при ишемии-реперфузии /
JT. Н. Маслов и др. // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2006. — № 4. -С. 13−17.
Маслов Л. Н. Антиаритмическая активность агонистов периферических ц-опиатных рецепторов / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, Ю. Б. Лишманов // Эксперим. и клин, фармакология. 1999. — Т. 62, № 3. — С. 28−31.
Маслов Л. Н. Опиоидные рецепторы. Состояние, проблемы, перспективы / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Г. Н. Смагин // Эксперим. и клин, фармакология. 2002. — Т. 65, № 2. — С. 70−75.
Маслова М. Н. Молекулярные механизмы стресса / М. Н. Маслова // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2005. — № 11. — С. 1320−1321.
Медведев М. А. Роль опиоидных рецепторов печени в регуляции желчеотделения / М. А. Медведев, И. В. Рудин, А. Ф. Гараева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. — Т. 142, № 11. — С. 494−496.
Медведев О. С. Гемодинамические корреляты иммобилизационного стресса у крыс / О. С. Медведев, А. Н. Мурашев, Ф. Е. Меерцук // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1986. — Т. LXXII, № 3. — С. 363−367.
Мелькумянц А. М. Роль механочувствительности эндотелия в ослаблении констрикторных реакций сосудистого русла / А. М. Мелькумянц, С. А. Балашов, С. П. Картамышев // Рос. физиол. журн. им И. М. Сеченова. -2004. Т. 90, № 6. — С. 693−704.
Метельская В. А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова // Клин, лаб. диагностика. -2005. -№ 6.-С. 15−18.
Механизм адаптации сосудистой системы к хроническому изменению уровня оксида азота в организме / М. А. Власова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. — Т. 142, № 12. — С. 626−630.
Механизмы регуляции оксидом азота электрической и сократительной активности гладких мышц / И. В. Ковалёв и др. // Успехи физиол. наук, -2004. Т. 35, № 3. — С. 20−36.
Мирошниченко И. И. Основы фармакокинетики / И. И. Мирошниченко. М.: Гоэтар-Мед, 2002. — 192 с.
Михайлова С. Д. О роли блуждающих нервов в антиаритмическом эффекте DAGO при острой ишемии миокарда / С. Д. Михайлова, Г. И. Сторожаков, Н. А. Бебякова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1997. Т. 124, № 10. — С. 377−379.
Морман Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Д. Морман, Л. Хеллер. СПб.: Питер, 2000. — 256 с.
Морфофункциональные проявления кардиопротекторного эффекта стимуляции р-опиатных рецепторов в условиях стресса / Л. Н. Маслов и др. // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2001. — № 2. — С. 8−12.
Некоторые механизмы участия опиоидных пептидов в регуляции углеводного обмена / Г. К. Золоев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. — № 3. — С. 257−259.
Нестеров А. В. Фурье-анализ вариаций биоимпенданса пальца человека / А. В. Нестеров, И. Ю. Гаврилов, Л. Я. Селектор // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2010. — Т. 150, № 7. — С. 31−37.
Никитин Ю. П. Артериальная жёсткость : показатели, методы определения и методологические трудности / Ю. П. Никитин, И. В. Лапицкая // Кардиология. 2005. — № 11. — С. 113−119.
Никольский В. П. Определяющая роль эндотелия в стабилизации потерь давления при измерениях кровотока в малых артериях / В. П. Никольский, А. В. Рогоза, В. М. Хаютин // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1991. — Т. 77, № 9. — С. 21−31.
Овсянников В. И. Механизмы реализации патогенного потенциала стресса / В. И Овсянников // Мед. акад. журн. 2010. — № 4. — С. 21−29.
Осадчий JI. И. Участие оксида азота в формировании реакций системной гемодинамики на стимуляцию р2-адренорецепторов / JI. И. Осадчий, Т. В. Балуева, И. В. Сергеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. — Т. 142, № 8. — С. 128−131.
Осадчий J1. И. Участие эндотелийзависимого механизма в формировании реакций системной гемодинамики на увеличение объёма крови / JI. И. Осадчий, Т. В. Балуева, И. В. Сергеев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003 — Т. 136, № 11. — С. 487−489.
Особенности регуляции гладких мышц сосудистой стенки лёгочной артерии кролика / JI. В. Капилевич и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2002. — Т. 88, № 4. — С. 485¹⁹⁵.
Пекелис Б. JI. Синтез и биологические свойства даларгина и его структурных аналогов : дис.. канд. хим. Наук / Б. Л. Пекелис. М., 1981. -24 с.
Периферическое введение лоперамида и метилналоксона подавляет тревожность у крыс / С. К. Судаков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2010. — Т. 149, № 3. — С. 244−246.
Плохинский H.A. Биометричекий анализ в биологии / H.A. Плохинский. М.: МГУ, 1982.-157.
Повышение чувствительности гладкой мышцы сосудов к констрикторным влияниям после денервации и при снижении давлениякрови / О. С. Тарасова и др. // Биофизика. 2006. — Т. 51, вып. 5. — С. 912— 917.
Погосова Г. В. Признание значимости психоэмоционального стресса в качестве сердечно-сосудистого фактора риска первого порядка / Г. В. Погосова // Кардиология. 2007. — № 2. — С. 65−72.
Половые особенности кардиоваскулярной стресс-реактивности у здоровых и гипертензивных крыс / Т. Г. Анищенко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. — Т. 143, № 2. — С. 136−139.
Прохончуков А. А. Функциональная диагностика в стоматологической практике / А. А. Прохончуков, Н. К. Логинова, Н. А. Жижина. М.: Медицина, 1980. — 272 с.
Пшенникова М. Г. Врождённая эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям / М. Г Пшенникова // Успехи физиол. наук. 2003. — Т. 34, № 3, С. 55−67.
Пшенникова М. Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1987. -№ 3. — С. 85−89.
Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в паталогии / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. -2000.-№ 2.-С. 24−31.
Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии (продолжение) / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2001. — № 1. — С. 26−31.
Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Пат. физиология и эксперим. терапия. -2000.-№ 3.-С. 20−26.
Различия в стимуляции синтеза N0 при тепловом шоке у крыс генетически различных популяций / В. Д. Микоян и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. — № 6. — С. 634−637.
Редько Н. Г. Динамика психовегетативных параметров в зависимости от свойств темперамента при обучении саморегуляции пациентов с артериальной гипотонией / Н. Г. Редько // Бюл. СО РАМН. 2010. — Т. 30, № 6. — С. 52−56.
Роль оксида азота в механизмах формирования рефлекторных вазомоторных реакции / А. А. Мойбенко и др. // Успехи физиол. наук. -2005.-№ 4.-С. 3−12.
Роль эндогенных опиоидных пептидов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации / Ю. Б. Лишманов и др. // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1996. — Т. 82, № 5−6. — С. 48−52.
Руда М. М. Циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток и дисфункция сосудистого эндотелия / М. М. Руда и др. // Рос. физиол. журн. им И. М. Сеченова. 2009. — Т. 95, № 6. — С. 545−562.
Рудин И. В. Опиоидные пептиды модулируют секрецию основных детерминант желчетока / И. В. Рудин, М. А. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. — Т. 123, № 5. — С. 498−500.
Рыбникова Е. А. Тест для выявления нарушений саморегуляции гипофизарно-адренокортикальной системы / Е. А. Рыбникова,
B. И. Миронова, С. Г. Пивина // Журн. высш. нервн. деятельности. 2010. -Т. 60, № 4. — С. 500−506.
Сагач В. Ф. Гипертензивные реакции при воздействии эндотелина на структуры вентролатерального отдела продолговатого мозга / В. Ф. Сагач, Л. Н. Шаповал // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1993. — Т. 79, № 8.1. C. 111−115.
Самаренко М. Б. Первый опыт клинического применения отечественного синтетического пептида даларгина у больных ишемическойболезнью сердца / М. Б. Самаренко, Ю. А. Карпов // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1983.-№ 2. -С. 96−98.
Синтез и гемодинамические эффекты нового ингибитора эндотелинпревращающего фермента / В. Ф. Позднеев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. — Т. 126, № И. — С. 526−529.
Сонин Д. Л. Вклад оксида азота в механизмы поток-зависимой вазодилатации у нормо- и гипертензивных крыс / Д. Л. Сонин, М. М. Галагудза, А. В. Сыренский // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.2011.-№ 8.-С. 814−823.
Сосудистые и кардиальные эффекты стресса у белых крыс разного пола и возраста / Т. Г. Анищенко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.2012.-№ 1.-С. 13−16.
Сосудистый тонус и регулярные физические нагрузки / А. Д. Викулов и др. // Физиология человека. 2009. — Т. 35, № 5. — С. 127−133.
Судаков К. В. Гемодинамика при эмоциональных реакциях и эмоциональном стрессе / К. В. Судаков, Е. А. Юматов, Л. С. Ульянинский // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1988. — Т. LXXIV, № 11. -С.1535−1545.
Судаков К. В. Генетические и индивидуальные различия сердечнососудистых нарушений у крыс при экспериментальном эмоциональном стрессе / К. В. Судаков, В. А. Душкин, Е. А. Юматов // Вестн. АМН СССР. -1981. -№ 12.-С. 32−39.
Судаков К. В. Индивидуальность эмоционального стресса / К. В. Судаков // Журн. неврологии и психиатрии. 2005. — № 2. — С. 4−12.
Судаков К. В. Стресс : постулаты, анализ с позиций общей теории функциональных систем / К. В. Судаков // Пат. физиология и эксперим. терапия 1992. — № 4. — С. 86−93.
Судаков К. В. Эволюция концепции стресса / К. В. Судаков // Вестн. РАМН. 2008. — № 11. — С. 59−66.
Судаков С. К. Гипотеза реципроктного взаимодействия центрального и периферического звена эндогенной опиоидной системы / С. К. Судаков, М. О. Тригуб // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2008. — Т. 146, № 12. -С. 604−607.
Суточная продукция N0 у больных артериальной гипертонией II стадии / Н. П. Лямина и др. // Рос. кардиол. журн. 2001. — № 6. — С. 34−37.
Тейлор Б. С. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени регуляция и функции / Б. С. Тейлор, Л. X. Аларсон, Т. Б. Биллиар // Биохимия. — 1998. -Т. 63, № 7. — С. 905−923.
Тиреоидактивирующий эффект дегидроэпиандростерон-сульфата с участием ¡-i-опиоидных рецепторов при холодовом воздействии / Т. А. Орбут, и др. // Рос. физиол. журн. им И. М. Сеченова. 2008. — Т. 94, № 12. -С.1420−1425.
Титов М. И. Даларгин пептидный препарат с цитопротективным действием / М. И. Титов, В. А. Виноградов, Ж. Д. Беспалова // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. — 1985. — Т. VIII, № 2. — С. 72−76.
Ткаченко Б. И. Изменения системной гемодинамики при электростимуляции вентральных отделов продолговатого мозга / Б. И. Ткаченко, А. Ю. Юров, А. В. Самойленко // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1996. — № 6. — С. 613−618.
Трансформация физиологических гастропртективных эффектов глюкокортикоидных гормонов в патологические ульцерогенные последствия / Л. П. Филаретова и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2010. -Т. 96, № 8.-С. 806−816.
Ульянинский Л. С. Изменения гемодинамики при иммобилизационном стрессе / Л. С. Ульянинский, О. С. Медведев, А. М. Бунятян // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. — № 9. — С. 282−284.
Унгуряну Т. Н. Краткие рекомендации по описанию, статистическому анализу и представлению данных в научных публикациях / Т. Н. Унгуряну, А. М. Гржибовский // Экология человека. 2011. — № 5. — С. 55−60.
Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда / А. Ф. Ванин и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. — № 8. — С. 142−144.
Устойчивость миокарда к ишемическим и реперфузионным повреждениям при хроническом введении агонистов и антагонистов опиоидных рецептров / Ю. Б. Лишманов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2008. — Т. 145, № 6. — С. 642−644.
Фармакокоинетика даларгина / Е. И. Каленикова и др. // Вопр. мед. химии. 1988. — Вып. 1. — С. 75−83.
Федотчев А. И. Стресс, его последствия для человека и современные нелекарственные подходы к их устранению / А. И. Федотчев // Успехи физиол. наук. 2009. — Т. 40, № 1. — С. 77−91.
Филаретов А. А. Закономерности функционирования гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы / А. А. Филаретов // Успехи физиол. наук. 1993. — Т. 24, № 2. — С. 70−83.
Фрейдлин И. С. Иммунофизиология эндотелиальных клеток / И. С. Фрейндлин // Физиология человека. 2006. — Т. 32, № 3. — С. 124−135.
Хромова А. В. Опиоидергическая модуляция артериального давления в условиях острого стресса : автореф. дис.. канд. мед. наук / А. В. Хромова. -Архангельск, 2002. 18 с.
Хроническое применение ингибитора эндотелин-превращающего фермента снижает степень развития гипоксической формы лёгочной гипертензии у крыс / А. И. Симонова и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2008. — Т. 94, № 7. — С. 777−785.
Центральная и периферическая мю-опиоидная система в механизмах эмоционального стресса / С. К. Судаков и др. // Вестн. РАМН. 2011. -№ 3. — С. 3−6.
Шестакова М. В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система : эволюция представлений от открытия ренина до наших дней. Перспективы её терапевтической блокады / М. В. Шестакова // Терапевт, арх. 2011. — № 4. -С. 71−77.
Эндотелиальные биомаркёры потенциальные индикаторы клинического течения артериальной гипертонии у пациентов молодого возраста / С. В. Лямина и др. // Артериальная гипертензия. — 2010. — № 3. -С. 261−265.
Юматов Е. А. Сравнительный анализ устойчивости функций сердечнососудистой системы у крыс разных линий при иммобилизации / Е. А. Юматов, Ю. Г. Скоцеляс // Журн. высш. нервн. деятельности. 1979. -Т. 29, № 2. — С. 345−352.
Яковлев В. М. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий / В. М. Яковлев, А. В. Ягода. Ставрополь, 2008. — 208 с.
Ярушкина Н. И. Механизмы анальгетического эффекта кортикотропин-рилизинг фактора у бодрствующих крыс / Н. И. Ярушкина, Т. Р. Багаева // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2010. — Т. 96, № 2. — С. 128−137.
A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa et al. // Nature. 1988. — N 2. — P. 411−415.
Activation of peripheral opioid p-receptors in blood vessel may lower blood pressure in spontaneously hypertensive rats / Z. C. Chen et al. // Pharmacology. -2011. Vol. 87, N 5−6. — P. 257−264.
Altered endothelin-dependent regulation of blood pressure and vascular tone in stress-sensitive August rats / M. P. Davydova et al. // J. of Cardiovasc. Pharmacology. 2000. — Vol. 36, N 5. — S. 124−127.
Antagonism of LPS and IFN-gamma induction of iNOS in human saphenous vein endothelium by morphine and anandamide by nitric oxide inhibition of adenylate cyclase / G. B. Stefano et al. // J. cardiovasc. Pharmacol. 1998. — Vol. 31, N6.-P. 813−820.
Antinociception and cardiovascular responses produced by intravenous morphine: the role of vagal afferents / A. Randich et al. // Brain Res. 1991. -Vol. 543, N2.-P. 256−270.
Bank N. Mechanism of vasoconstriction induced by chronic inhibition of nitric oxide in rats / N. Bank, H. S. Aynedjian, G. A. Khan // Hypertension. -1994. Vol. 24, N 3. — P. 322−328.
Barnes K. Endothelin-converting enzyme: ultrastructural localization and its recycling from the cell surface / K. Barnes, C. Brown, A. J. Turner // Hypertension. -1998.-Vol. 31, N1.-P. 3−9.
Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats / C. Tseng et al. // Hypertension. 1996. — Vol. 27, N 1. — P. 36−42
Champion H. C. D-Ala2.endomorphin 2 and endomorphin 2 have nitric oxide-depended vasodilator activity in rats / H. C. Champion, P. J. Kadowitz // Am. J. physiol. 1998. — Vol. 274, N 5. — P. H1690.
Ciriello J. Function of the ventrolateral medulla in the control of the circulation / J. Ciriello, M. M. Caverson, C. Polsa // Brain. Res. Rev. 1986. -Vol. 11, N4.-P. 359−391.
Cloning and chromosomal localization of a human endothelin ETA receptor / C. Cyr et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. Vol. 181, N 1,-P. 184−190.
Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S. M. Gardiner et. al. // Hypertension. 1990. — Vol. 15, N 5. — P. 486−492.
Delta2 opioid receptor subtype on human vascular endothelium uncouples morphine stimulated nitric oxide release / G. B. Stefano et al. // Int. J. cardiol. -1998. Vol. 64, suppl. 1. — P. s.43-s.51.
Differential cardiovascular and respiratory responses to central administration of selective opioid agonists in conscious rabbits: correlation with receptor distribution / C. N. May et al. // Br. J. Pharmacol. 1989. — Vol. 98, N3.-P. 903−913.
Duan Y. M. Changes in endothelin-1 gene expression in the gastric mucosa of rats under cold-restrain-stress / Y. M. Duan, Z. S. Li, X. B. Zhan // Chin. J. Dig. Dis. 2004. — Vol. 5, N 1. — P. 28−34.
Effect of local intra-arterial NG monomethyl-L-arginin in patients with hypertension: the nitric oxide dilator mechanism appears abnormal / A. Calvar et al. // J. Hypertens. 1992. — Vol. 10, N 9. — P. 1025−1031.
Effects of beta-FNA on sympathoadrenal, cardiovascular, and analgesic responses to DAMPGO at rest and during stress / A. A. Houdi et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. — Vol. 53, N 4. — P. 927−933.
Egleton R. D. Transport of the delta-opioid receptor agonist D-penicillamine2,5. enkephalin across the blood-brain barrier involves transcytosisl / R. D. Egleton, T. P. Davis // J. Pharm. Sci. 1999. — Vol. 88, N. 4. — P. 392−397.
Endothelium-derived reactive oxygen species and endothelin-1 attenuate NO-dependent pulmonary vasodilation following chronic hypoxia / L. Nikki Jernigan et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Moll. Physiol. 2004. — Vol. 287, N4.-P. L801−808.
Feletou M. Nitric oxide the gatekeeper of endothelial vasomotor control / M. Feletou, E. H. Tang, P. M. Vanhoutte // Front. Biosci. 2008. — Vol. 1, N 13. -P. 4198⁴−217.
Hassen A.H. mu-Opioid receptors in NTS elicit pressor responses via sympathetic pathways / A. H. Hassen, G. Feuerstein // Am. J. Physiol. 1987. -Vol. 252, N 1, pt. 2. — P. H156-H162.
Hemodinamic response to endothelin-1 and endothelin antagonists microinjected in to the nucleus tractus solitarus in rats / S. M. Dai et al. // J. Cardivasc. Pharmacol. 1997. — Vol. 30, N 4. — P. 475−480.
Heynes W. G. The endothelin family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease / W. G. Heynes, D. J. Webb // Clin. Sei. 1993. -Vol. 84, N5.-P. 485−500.
Hirata Y. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells / Y. Hirata, T. Emorti, S. Egnchi // J. Clin. Invest. 1993. — Vol. 91, N 4. — P. 1367−1373.
Hypertensive response following stimulation of opiate receptors in the caudal ventrolateral medulla / R. N. Willette et al. // Neuropharmacology. 1984. -Vol. 23, N4.-P. 401−406.
Illes P. Brain peptides and catecholamines in cardiovascular regulation / P. Illes, R. Bettermann, D. Ramme. New York, 1987. — Vol. 4. — P. 169−184.
Interactions between circulating peptides and the central nervous system in hemodynamic regulation / G. E. Sander et al. // Am. J. Cardiol. 1989. — Vol. 64, N 6. — P. 44C-50C.
International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors /B.N. Dhawan et al. // Pharmacol. Rev. 1996. — Vol. 48, N 4. — P. 567−592.
Jaffe J. H. The pharmacological basis of therapeutics / J. H. Jaffe, W. R. Martin- eds.: A. G. Gilman, T. W. Rail, A. S. Nies. 8-th ed. — New York, 1990. -521 p.
Keim M. Nitric oxide metabolism and breakdown / M. Keim // Biochim. Biophys. Acta. 1999. — Vol. 1411. — P. 237−289.
Khimji A. K. Endothelin biology and disease / A. K. Khimji, D. C. Rockey // Cell. Signal. — 2010. — Vol. 22, N 11. — P. 1615−1625.
Krukoff T. Central action of nitric oxide in regulation of autonomic function / T. Krukoff // Brain. Res. Rev. 1999. — Vol. 30, N 1. — P. 52−65.
La M. Endothelin-1 and the regulation of vascular tone / M. La, J. Reid // Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 1995. — Vol. 22, N 5. — P. 315−323.
Long-term exposure of human blood vessels to HIV gpl20, morphine, and anandamide increases endothelial adhesion of monocytes: uncoupling of nitric oxide release / G. Stefano et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. — Vol. 31, N6.-P. 813−820.
Maslov L. N. The anti-arrhythmic effect of D-Ala 2, Leu 5, Arg 6-enkephalin and its possible mechanism / L. N. Maslov, Yu. B. Lishmanov // Int. J. Cardiol. 1993. — Vol. 40, N 2. — P. 89−94.
Modanlou H. D. Biochemical and molecular endothelin responses to morphine sulfate infusion in conscious newborn piglets / H. D. Modanlou, K. Beharry // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1998. — Vol. 76, N 4. — P. 443⁵⁰.
Molecular cloning of a non-isopeptide-selective human endothelin receptor / Y. Ogawa et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. — Vol. 178, N 1. -P. 248−255.
Namiki A. Endothelin-1 and endothelin-3 induced vasorelaxation via common generation of endothelin-derived nitric oxide / A. Namiki, Y. Hirata, M. Ishikawa // Life Sci. — 1992. — Vol. 50, N 10. — P. 677−682.
Nitric oxide synthase immunoreactive nerve fibers in dog cerebral and peripheral arteries / K. Yoshida et al. // Brain. Res. 1993. — Vol. 629, N 1. -P. 67−72.
Quyyumi A. A., Vasodilation by hyperpolarization: beyond NO / A. A. Quyyumi, M. Ozkor // Hypertension. 2006. — Vol. 48, N 6. — P. 10 231 025.
Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on / N. Dhaun at al. // Hypertension. 2008. — Vol. 52, N 3. — P. 452−459.
Sakurai T. Cloning of cDNA encoding a non-isopeptide-selective subtypes of the endothelin receptor / T. Sakurai at al. // Nature. 1990. -Vol. 348, N 6303. -P. 732−735.
Tai K. K kappa-Opioid receptor stimulation increases intracellular free calcium in isolated rat ventricular myocytes / K. K. Tai, C. F. Bian, T. M. Wong // Life Sci. 1992. — Vol. 51, N 12. — P. 909−913.
TAN-67, a delta 1-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and KATP channels / J. el-J. Schultz et al. // Am. J. Physiol. -1998. Vol. 274, N 3, pt 2. — P. 909−914.
The human endotheline family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separated genes/ A. Inoue, M. Yanagisawa, S. Kimura et. all.//Proc. Natl. acad. Sci USA. 1989. — vol. 86. — p. 2834−2867.
Thurston C. L. Changes in nociception, arterial blood pressure and heart rate produced by intravenous morphine in the conscious rat / C. L. Thurston, A. Starnes, A. Randich // Brain Res. 1993. — Vol. 612, N 1−2. — P. 70−77.
Umans J. G. Nitric oxide in the regulation of and arterial pressure / J. G. Umans, R. Levi // Ann. Rev. Physiol. 1995. — Vol. 57. — P. 771−790.
Vasorelaxant responses to endomorphins, nociceptin, albuterol, and adrenomedullin in isolated rat aorta / S. Y. Hugghins et al. // Life Sci. 2000. -Vol. 67, N4.-P. 471—476.
Yoshida K. Histological and functional studies on the nitroxidergic nerve innervating monkey cerebral, mesenteric and temporal arteries / K. Yoshida, T. Okamura, N. Toda // Jpn. J. Pharmacol. 1994. — Vol. 65, N 4. — P. 351−359.

Заполнить форму текущей работой