Разработка состава, технологии и биофармацевтическое изучение твердых лекарственных форм индапамида

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее распространённых хронических заболеваний, основным проявлением которого является повышение артериального давления. В основе развития гипертонической болезни лежат нарушения нормальной деятельности тех нервных механизмов, которые регулируют работу сердечно-сосудистой системы. Под влиянием воздействия различных неблагоприятных факторов окружающей среды, стрессов, первичные нарушения, возникающие в коре головного мозга, приводят к повышению кровяного давления. Дальнейшему развитию гипертонической болезни могут способствовать обильное или недостаточное питание, систематическое употребление алкоголя, неумеренное курение, недостаточная физическая активность и другие.

Для снижения артериального давления и предупреждения развития различных осложнений необходимо длительное назначение эффективных антигипертензивных средств в качестве монотерапии или в комбинации друг с другом.

Среди множества классов антигипертензивных препаратов диуретики, несомненно, являются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм артериальной гипертонии, учитывая их низкую стоимость и бесспорные доказательства способности улучшать отдаленный прогноз. Среди диуретиков особое место занимает индапамид, который не вызывает существенных нарушений обмена веществ в организме человека.

Индапамид является препаратом, обладающим диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью. Препарат является диуретиком, производным сульфониламида, который ингибирует обратную абсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выделение с мочой ионов натрия, хлора, кальция и магния. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину IIстимулирует синтез простагландина Е 2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектамиугнетает ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации давления. Индапамид высокоэффективен при артериальной гипертензии легкого и среднетяжелого течениядает стойкий эффект снижения давления при длительном применениивысокобезопасен в применении у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью [10, 27].

Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и медицины — создание оптимальных составов лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.

Цель исследования: Разработать составы твердых лекарственных форм индапамида, провести экспериментальное и теоретическое обоснование составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтнческой оптимальности.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические свойства субстанции индапамида.

2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.

3. Разработать рациональную технологию получения лекарственных форм индапамидаизучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных масс и гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия, режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Обосновать выбор методики оценки качества полученных лекарственных форм индапамида по разделам «Подлинность»,.

Количественное определение", «Посторонние примеси" — Изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) для обоснования срока годности.

5. Изучить профили теста «Растворение» разработанных лекарственных форм и препаратов сравнения.

6. Изучить биофармацевтическне характеристики разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) с препаратами сравнения.

7. Разработать необходимую нормативную документацию — ФСП, регламенты.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав капсульных масс, гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственных форм.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблетируемой массы (метод брикетирования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

Впервые для матричных систем на основе таких всполмогательных веществ как: Metolose SR, КПН, Карбопол 71 G, Карбопол 971 Р, Коллидон SR, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения индапамида из пролонгированных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток индапамида, обладающих заданными параметрами высвобождения.

Биофармацевтические исследования разработанных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

— Состав и методики стандартизации таблеток индапамида покрытые оболочкой (проект ФСП на «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

— Состав и методики стандартизации капсул индапамида (проект ФСП на «Индапамид, капсулы 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

— Состав и методики стандартизации таблеток индапамида пролонгированного действия (проект ФСП на «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»),.

— Технология получения «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2−5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» (Лабораторные регламенты на производство ООО «Анкитафарм»).

Положения, выносимые на защиту:

— результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг»;

— результаты исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных лекарственных форм;

— результаты контроля качества разработанных лекарственных форм индапамнда;

— результаты изучения профилей «Растворение» индапамида из разработанных лекарственных форм в сравнении с импортными аналогами;

— результаты сравнительного биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм с импортными аналогами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2008 г., межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО РУДЫ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, в т. ч. 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ФПК MP Российского университета дружбы народов и является фрагментом исследований кафедры фармацевтической технологии.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 110 источников, из них 30 на иностранных языках.

Общие выводы.

1. Основываясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции индапамида, свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (низкой прессуемости, сыпучести и влажности) при разработке состава и технологии таблеток пролонгированного действия, нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции индапамида.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм индапамида методом сухого гранулирования, методом прямого прессования на процесс растворения индапамида. Разработаны оптимальные составы капсул, таблеток индапамида, покрытых оболочкой и таблеток индапамида пролонгированного действия, отвечающие требованиям ГФ XI и позволяющие достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований определены оптимальные технологические параметры: для капсул индапамида наиболее оптимальный гранулометрический состав получен при использовании в технологии вспомогательных веществ — капсулакадля таблеток индапамида, покрытых оболочкой — лудипресс, магния стеаратдля таблеток индапамида пролонгированного действия: сухое гранулирование — Metolose SR,.

Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеаратпрямое прессованиеКарбопол 71 G, Лудипресс, МКЦ 500, аэросил, магния стеарат. Обоснованы оптимальные давления прессования для получения таблеток и подобраны режимы нанесения пленочных покрытий.

4. Предложены технологические схемы получения ядер таблеток с использованием метода сухого гранулирования и прямого прессования. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм индапамида апробирована в производственных условиях ООО «Анкитафарм». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы индапамида отвечают требованиям проектов ФСП.

5. Изучение профилей теста «Растворение» капсул и таблеток индапамида и препаратов сравнения свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препаратов. Исследование растворения таблеток индапамида пролонгированного действия и препарата сравнения «Арифон ретард 1,5 мг» фирмы «Сервье Индастри», Франция свидетельствует о том, что модификация высвобождения используемая в сравниваемых препаратах, обеспечивает сопоставимый пролонгирующий эффект.

6. Проведено исследование стабильности разработанных лекарственных форм индапамида в процессе хранения. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях.

7. Проведенное исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения индапамида при применении разработанных нами для ООО «Анкитафарм» (Россия) лекарственных форм индапамида и препаратов сравнения сопоставимы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

Заключение

.

Таким образом, имеющаяся литература о применении индапамида в различных лекарственных формах свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата в лечении артериальной гипертонии [9, 17, 82].

Таблетки индапамида ретард 1,5 мг имеют оригинальный состав, который позволяет заданно изменять фармакокинетику препарата. Наибольшее значение для поддержания стабильного антигипертензивного эффекта имеет процесс всасывания лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте. Чтобы добиться медленного высвобождения и всасывания, при создании таблеток индапамида ретард 1,5 мг использованы современные вспомогательные вещества и технологии. Технология ретардной формы индапамида основана на влажной грануляции, позволяющая равномерно распределять малые количества лекарственного вещества, а добавление гелеобразующего полимера (ГПМЦ), приводит к эффекту замедленного контролируемого высвобождения. Оптимальное соотношение вспомогательных веществ в пролонгированной лекарственной форме обеспечивает высвобождение 70% индапамида на протяжении около 16 ч, при этом период полувыведения индапамида существенно не изменяется.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.1. Физико-химические свойства субстанции индапамида.

Объектами наших исследований являются: субстанция, капсульная масса, таблеточная масса и таблетки индапамида, покрытые оболочкой.

Субстанция индапамида (НД 42−11 668−01) представляет собой белый или желтовато-белый кристаллический порошок, легко растворимый в растворах сильных щелочей. .

4-хлор-1М-(2-метил-1 -индолинил)-3-сульфамопл бензамид Брутто формула: Ci6H16ClN303S, М. М 365,83.

Субстанция (индапамид) и препараты (таблетки, покрытые оболочкой) описаны в USP 24 и BP 2001.

Торговое наименование: Индапамид.

Международное непатентованное название: Индапамид (Indapamide).

Групповая принадлежность: Антигипертоническое средство. 2.1.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке.

Вспомогательные вещества вводятся в лекарственную форму с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, определённых уровней качества готовых лекарственных средств. В зависимости от физико-химических свойств состава и технологии таблеток и капсул лекарственных веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие вещества, разбавители, разрыхлители (дезинтегранты), скользящие, смазывающие вещества и другие группы вспомогательных веществ. [2, 14, 19].

Значительное количество используемых в настоящее время фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ включено в Государственный реестр лекарственных средств и на эти же вещества оформлена нормативная документация, регламентирующие их качество.

Качество современных вспомогательных веществ определяется рядом требований: фармакологическая индифферентность, эффективность и широта технологических свойств, стабильность физических показателей, необходимая химическая чистота, доступная стоимость и наличие производственной базы. Вспомогательные вещества в ряде случаев влияют на биологическую доступность таблетированных лекарственных форм и это необходимо учитывать при разработке состава. [4, 45].

Целью введения вспомогательных веществ в лекарственную форму является придание ей необходимых физико-химических, структурно-механических, биофармацевтических свойств, способствующих достижению требуемых фармакокинетических и фармакодинамических показателей. [39,41,42].

При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующих НД.

Compri Sugar© (Suedzucker AG) специально разработан для прямого прессования. Сахара Compri — белые гранулы с хорошими сыпучими свойствамивыпускаются в широком ассортименте заданного состава, структуры, размера частиц и насыпной плотности. Compri Sugar® хорошо подходят для рецептур, в которых важнейшими параметрами являются однородность получаемой таблетируемой массы, а также эффективность и скорость производства.

Parteck® М (DC) — маннит для прямого прессования производится с использованием оригинальной технологии компанией Merck KGaA двух марок с различным размером частиц — Parteck® М 200 и Parteck® М 300. Специфическая волокнистая структура частиц Parteck® М позволяет получать таблетки методом прямого прессования при малом давлении прессования. Благодаря этому использование Parteck® М снижает износ пресс-инструмента таблеточных машин. Высокая сыпучесть Parteck® М позволяет использовать его в различных лекарственных формах. Структура частиц Parteck® М п большая площадь поверхности способствуют распадаемости даже очень твердых таблеток. Parteck® М применяют в рецептурах с низким содержанием лекарственных веществ, так как для таких рецептур гомогенность является важнейшим показателем. Маннит Parteck® М не гигроскопичен, химически инертен, маскирует вкус лекарственных веществ, нечувствителен к стеаратам.

Formaxx® СаСОз 70, является торговой маркой компании Merck KGaA для вспомогательных веществ полученных с использованием специальных технологий и представляет собой карбонат кальция (70%) и сорбит (30%). Карбонат кальция и сорбит соответствуют Ph. Eur, BP, USP/NF, а также E170/E420. Formaxx® СаСОз 70 применяется в качестве вспомогательного вещества для прямого прессования и проявляет высокие показатели прессуемости при низких давлениях. Истираемость таблеток, изготовленных из Formaxx® СаС03 70, не превышает 0,2%. Благодаря хорошей сыпучести Formaxx® достигается высокая однородность таблеток, что в свою очередь обеспечивает точную дозировку лекарственных веществ.

Ludipress, BASF (Германия). НД 42−8803−98. Белый легко сыпучий гранулят без запаха и вкуса. Легко растворим в воде, практически не растворим в этаноле. Количественно состоит на 91,0−95,0% из лактозы, на.

3,0−4,0% из Коллидона 30 и на 3,0−4,0% из Коллидона CL. Лудипресс специально разработан для прямого прессования.

Tabulose® (Blanver Farmoquimica Ltda). Tabulose — коллоидная форма микрокристаллической целлюлозы. Tabulose имеет неволокнистую структуру, гигроскопична, диспергируется в воденерастворима в органических растворителях или разбавленных кислотах, частично растворима в щелочах, быстро гидратируется, достигая равновесной вязкости, остается стабильной при рН 5−11.

Пласдон S-630 (USP, сополимер винилацетата и винилпирролидона) выпускается в виде гранул шарообразной формы с размером частиц 100 — 150 мкм и сыпучестью 6,5 ± 0,3 г/с.

Коллидон SR (USP). Высушенная с помощью распылительной сушки смесь полимеров поливинилацетата и повидона в соотношении 8:2. В качестве стабилизатора используется примерно 0,8% лаурилсульфата натрия, 0,6% диоксида кремния. Представляет собой слегка желтоватый сыпучий порошок, насыпная плотность — 0,45 г/мл, хорошо прессуется. Характеризуется рН-независимым высвобождением включенного в образуемую матрицу лекарственного вещества [86].

Кальций фосфорнокислый двузамещенный двуводный (Eur.ph). Кристаллический порошок белого цвета, Благодаря сферической форме кристаллов обладает хорошими реологическими свойствами. Практически не растворим в воде [25].

Стеарат кальция. ТУ 6−09−4223−76- Mr 625,04. Белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком порошок. Не растворим в воде. Используется как скользящий компонент, облегчающий выскальзывание таблетки из матрицы, препятствующий налипанию таблеточной массы на поверхность пуансонов и стенки матрицы. Снимает электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что улучшает их сыпучесть.

Лактоза (BP) Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Хорошо растворим в воде, практически не растворяется в спирте.

Capsulac 60 MESH (Meggle, Германия) — лактоза фармакопейная для капсул. Капсулак 60- торговая марка, под которой выпускается просеянная лактоза. Капсулак 60 соответствует определению монографии «моногидрат лактозы» согласно Фармакопеи Европы, Фармакопеи США и Фармакопеи Японии. Капсулак 60 — белый, не имеющий запаха, имеющий кристаллическую структуру порошок. Свободно, но медленно растворяется в воде, почти нерастворимо в спирте. Зарегистрирован МЗ РФ. № 77.99.33.15.У.5828.11.04 от 12.11.2004.

Микрокристаллическая целлюлоза — Microcel® МС 500 (Blanver Farmoquimica Ltda) — продукт с наибольшим размером частиц наиболее подходит для субстанций, обладающих плохой сыпучестью.

МКЦ Авицел РН-200 (BP) белый гигроскопичный порошок без вкуса и запаха. Влажность не более 6%. Практически нерастворим в разбавленных минеральных кислотах и органических растворителях. Частично растворим в разбавленных основаниях и в воде.

КПН (ФСП 42−354 196 501). Композиционный полимерный носитель представляет собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты н полиэтиленгликоля эквимолярного соотношения.

СНз.

Н2 —с — н2 -с н2 -с соон / / / / о— п.

КПН — мелкодисперсный порошок белого цвета со специфическим запахом. Практически не растворим в воде, легко растворим в 0,1 М растворе натра едкого, в спирте метиловом при нагревании до 40 °C. Легко растворим в 75% этиловом спирте. В 95% спирте наблюдается явление синерезиса. Во всех указанных растворителях явление происходит медленно. Основные.

39 показатели качества КПН: средний размер частиц — 0,3 ммпотеря в массе при высушивании должна быть не более 5%- удельная вязкость 1% раствора полимера в спирте метиловом при температуре 25±-1°С, измеренная в вискозиметре Освальда типа ВПЖ -1 — 0,5−0,9. Остаточное количество метакриловой кислоты и толуола определяемое методом газожидкостной хроматографии не должно превышать 0,15% и 0,1% соответственно. Сульфатной золы должно быть не более 0,2%, тяжелых металлов — не более 0,001% (в соответствии с ГФ XI изд.).

Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). ГПМЦ представляет собой химически модифицированную (О-метилированную и 0-(2-гидроксипропилированную)) целлюлозу, известную под названием гидроксипропилцеллюлоза или гипромеллоза.

В ходе исследований использованы ГПМЦ следующих производителей и марок:

Walocel® НМ 100 000 РА 2208 (Wolf Cellulosics GmbH & Co. KG — предприятие концерна Bayer AG). Walocel представляет собой белый порошок без вкуса и запаха, растворимый в холодной воде и водных растворах некоторых органических растворителей. Продукт обладает высокой химической инертностью и относительно устойчив к микробной контаминации. Использованный Walocel удовлетворяет требованиям статьи USP Hypromellose.

Согласно Американской Фармакопеи Walocel® НМ классифицируется натри группы в зависимости от типа замещения: 2910, 2208 и 2906, различающиеся содержанием метокси — и 2-гидроксипропилоксигрупп и обладающих различной вязкостью.

Использованный в работе тип гипромелозы 2208 содержит 19−24% метокси-групп, 4−12% гидроксипропокси-групп, CAS номер 9004−65−3. Вязкость, измеренная согласно USP, 80 000−120 000 мПа.с.

Metolose® 90SH-4000 SR (Shin-Etsu). Metolose SR — порошок с размером частиц 50 — 70 мкм удовлетворяет требованиям статьи USP Hypromellose, тип замещения 2208. Содержание метоксн-групп 22,0−24,0%, гидроксипропокси-групп — 8−12%. Потеря в массе при высушивании — не более 5,0%. Вязкость — 3000−5600 мПа.с.

Pharmacoat® (Shin-Estu) представляет собой модифицированную гидроксипропилметилцеллюлозу. Pharmacoat — порошок с размером частиц 50 -70 мкм. Pharmacoat хорошо растворяется в воде и смеси органических растворителей.

Pharmacoat 606G представляет собой гранулированный продукт для быстрого приготовления пленкообразующих растворов и используется не только как пленкообразующий раствор, но может также применяться для закрепления сахарного покрытия и в качестве связующего агента при грануляции.

Таблетки покрытые Pharmacoat обладают такими свойствами как твердость, улучшенное сопротивление истиранию, равномерность окраски, хорошие вкусовые качества, течение при фасовке, возможность нанесения печати. Pharmacoat в отличие от рН зависимых пленкообразующих полимеров, таких как акриловые и виниловые полимеры не имеет четких растворяющих характеристик, что делает его удобным в использовании.

Kollicoat МАЕ 30DP, Kollicoat МАЕ 100 Р (BASF (Германия)).

Kollicoat МАЕ представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 и является вспомогательным веществом для нанесения кишечнорастворимой оболочки на таблетки. Относительная молекулярная масса полимера — около 250 000.

00 он.

СООСгНБ гп.

Kollicoat МАЕ 30 DP — 30% водная дисперсная система, молочно-белого цвета, низкой вязкости, со слабым специфическим запахом.

Kollicoat МАЕ 100 Р — белый порошок, со слабым специфическим запахомобработан гидроксидом натрия для нейтрализации карбоксильных групп, что позволяет легко диспергировать порошок в воде без применения дополнительных вспомогательных веществ.

Kollicoat МАЕ содержит в составе 0,7% лаурилсульфата натрия (USP) и 2,3% полисорбата-80 в качестве эмульгатора.

Kollicoat МАЕ 30 DP соответствует требованиям статьи USP «Сополимеры метакриловой кислоты типа С», статьи JP «Сополимеры метакриловой кислоты LD» и ЕР «Метакриловая кислота — этилакрилат сополимеры, дисперсия 30%».

Дисперсия, приготовленная на основе Kollicoat МАЕ 100 Р, также соответствует требованиям выше названных статей.

Физико-химические свойства Kollicoat МАЕ приведены в таблице 2.1.