Особенности производства и упаковки глазных лекарственных форм в промышленных условиях

В промышленном производстве готовят глазные лекарственные формы: капли, мази, пленки. Они выделяются в отдельную группу в связи с особенностями, вытекающими из строения и функций органа зрения, такими как специфические механизмы всасывания, распределение и взаимодействие лекарственных веществ с тканями и жидкостями глаза, легкая ранимость глаза. При многих заболеваниях глаз резко изменяется проницаемость мембран и часто в слезной жидкости уменьшается содержание лизоцима (фермент муромидаза), что снижает защищенность от воздействия микроорганизмов.

Глазные капли в заводских условиях готовят с соблюдением всех требований заводской технологии инъекционных растворов. В заводских условиях готовят глазные капли в виде водных растворов на воде для инъекций, а также в виде масляных растворов на стерильных жирных маслах (персиковое, миндальное), вазелиновом масле (раствор пирофоса масляный 0,01% и 0,02%), а также в виде суспензий и эмульсий.

Особенностями промышленного производства глазных капель являются применение большого ассортимента консервантов, позволяющих сохранить стерильность ЛФ, в промышленном производстве в качестве консервантов используют: нипагин (0,05−0,25%); смесь нипагина (0,18%) и нипазола (0,02%); хлорбутанолгидрат (0,5%); бензиловый спирт (0,9%); сорбиновая кислота (0,1%), бензалкония хлорид (0,01%), и совершенствование упаковки: тюбик — капельницы (Приложение 3).

Тюбик-капельница — это более современная упаковка для глазных капель. Она представляют собой полиэтиленовый контейнер емкостью 1,5±0,15 мл, который состоит из корпуса, свариваемого в асептических условиях после заполнения стерильным раствором и защитного колпачка с прокалывающим устройством. Современные полимерные материалы, в частности, полиэтилены высокого и низкого давления, по сравнению со стеклом и металлом, имеют повышенную механическую прочность и легкость, свариваются теплом, ультразвуком, токами высокой частоты, что позволяет получить принципиально новую конструкцию тары. В то же время эти полимеры химически инертны, обладают устойчивостью к действию кислот, щелочей и окислителей, не загрязняют контактирующий с ним раствор минеральными примесями.

Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях 2-го класса чистоты в условиях асептики [22]. Растворение проводят в реакторах с мешалками, раствор освобождают от механических включений, подвергают стерильному фильтрованию, в условиях промышленного производства глазные капли фильтруют через стеклянные, бумажные или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией, и собирают в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик — капельниц (Приложение 4).

Параллельно с этим изготавливают корпусы и колпачки тюбик — капельниц. Корпус вместимостью 1,5 мл получают на автомате в несколько стадий выдуванием и штамповкой из гранул полиэтилена высокого давления. Колпачки со штырем для прокалывания выливаются под давлением из расплавленных гранул полиэтилена низкого давления. После изготовления их промывают водой очищенной, сушат и подвергают газовой стерилизации при 40 — 50 °C смесью этиленоксида и 10% СО₂ в течение 2 часов. Этиленоксид удаляют из изделий выдерживанием их в течение 12 часов в стерильном помещении.

Далее в асептических условиях в агрегате с избыточным давлением стерильного воздуха происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором лечебного вещества с помощью дозирующих насосов и запайка термосвариванием.

В случае заводского производства обязательным показателем глазных капель является объем содержимого упаковки, который позволяет оценить точность промышленного фасования. При проверке точности промышленного фасования от каждой серии готовой продукции отбирают среднюю пробу в количестве десяти упаковок и подвергают испытаниям. Точность фасования по объему устанавливают измерением каждой отобранной на контроль упаковки и проверкой результатов измерения на соответствие установленному допустимому отклонению для одной упаковки. Из результатов измерений вычисляют среднее арифметическое и проверяют на соответствие допустимым отклонениям для десяти упаковок.

Наполненные тюбик-капельницы контролируют визуально на отсутствие механических включений. На предприятии осуществляют двукратный контроль глазных капель на механические включения:

• — первичный контроль — внутрицеховой осуществляется контролером цеха. Первичному контролю подлежат 100% емкостей, прошедших стадию стерилизации или изготовленных в асептических условиях, перед маркировкой и упаковкой;
• — вторичный — выборочный контроль, осуществляется контролером отдела контроля качества в процессе полного анализа качества изготовленной продукции перед передачей ее на склад. Для этого из серии отбирают 1% единиц продукции, но не менее 50 емкостей с растворами глазных капель.

В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или ворсинок более 5 производят повторный контроль на удвоенном количестве емкостей с растворами глазных капель.

Каждый флакон и пачка из картона, являющаяся вторичной упаковкой для глазных капель, обеспечивается этикеткой. На этикетке флакона указывают предприятие-производитель, его товарный знак и адрес, название препарата, международное непатентованное название, концентрацию, объем препарата, номер серии, срок годности. На пачке дополнительно указывают условия хранения, регистрационный номер, штриховой код.

Глазные мази — лекарственная форма мягкой консистенции, способная образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку.

Глазные мази применяются путем закладывания за веко. Состав мазей разнообразен — с сульфаниламидами, с ртути оксидом и др. Цель применения может быть различной (дезинфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления) [2].

К глазным мазям, помимо общих требований: равномерность распределения лечебного вещества, индифферентность и стойкость основы, предъявляют ряд дополнительных требований, что объясняется способом их применения:

• — мазевая основа не должна содержать каких-либо посторонних примесей, должна быть нейтральной, стерильной, равномерно распределяться по слизистой оболочке глаза;
• — глазные мази необходимо готовить с жестким соблюдением условий асептики;
• — лечебные вещества в глазных мазях должны находиться в максимально дисперсном состоянии во избежание повреждения слизистой оболочки.

В качестве основы глазной мази раньше использовали смесь, состоящую из 10 частей ланолина и 90 частей вазелина (сорт для глазных мазей). Его подготовка заключается в том, что обычный вазелин растворяют в эмалированном реакторе и добавляют туда 1 — 2% активированного угля. После дальнейшего нагрева до 150 °C в течение 1 — 2 часов смесь фильтруют. В последнее время в качестве основ для глазных мазей все чаще используют гели высокомолекулярных веществ и растворимые полимеры: камеди, натрия альгинат, натрия КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза). Как и все гидрофильные основы, они хорошо распределяются по слизистой оболочке глаза, легко отдают лечебные основы. Но у них есть недостатки: поддаются порче под действием микроорганизмов и нуждаются в консервантах (нипагин + нипазол, 0,12% + 0,02%; кислота сорбиновая 0,1 — 0,2%).

Упаковка для глазных мазей наиболее удобная — тубы с навинчивающейся крышкой. Тубы могут быть снабжены навинчивающимися наконечниками, позволяющими вводить мазь за веко.

Глазные лекарственные пленки — стерильные полимерные пленки, содержащие лекарственные вещества в определенных дозах и растворимые в слезной жидкости. Представляют собой твердые пластинки овальной формы с ровными краями (длиной 6 — 9 мм, шириной 3 — 4,5 мм, толщиной 0,35 мм, масса 0,015г).

Полимерные глазные пленки имеют ряд преимуществ перед другими глазными лечебными формами: с их помощью удается продлить действие и повысить концентрацию лечебных веществ в тканях глаза, уменьшить число введений с 5 — 8 до 1 — 2 раз в сутки. Полимерные глазные пленки закладывают в конъюнктивальный мешок, за 10 — 15 секунд они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20 — 30 минут пленка превращается в вязкий сгусток полимера, который через приблизительно 90 минут полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку.

В качестве пленкообразователя используют полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, Nа КМЦ. Предложена основа для полимерных глазных пленок: 60 частей сополимера акриламида, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора, которым может быть полиэтиленгликольсукцинат.

Технология изготовления полимерных глазных пленок такова заключается в следующим, в реакторе получают 16 — 18% раствор полимера, смешивают с 96% этанолом для разрыхления компонентов, добавляют воду, смесь нагревают до 50 °C и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30 °C и фильтруют. Отдельно готовят раствор лечебного вещества и вводят в раствор полимера. Полученный состав перемешивают в течение 1 часа и центрифугируют 2 часа для удаления мелких пузырьков воздуха. Полученный раствор наносят на поверхность металлической ленты и сушат в камере при температуре 40 — 48 °C, затем охлаждают до 38 °C и снимают с ленты пленку в виде рулона. Оставляют на 6 — 8 часов для снятия деформационных напряжений. Упаковывают полученные с помощью штампа полимерные глазные пленки в контурно — ячейковую упаковку по 10 штук и укладывают в картонные коробки, затем проводят стерилизацию смесью этиленоксида с СО₂.

Перспективной формой полимерных глазных пленок есть интраокулярные лечебные пленки, получаемые на основе коллагена с гентамицина сульфатом и тримекаином. Они подшиваются в переднюю камеру глаза при хирургических операциях, постепенно высвобождая лечебные вещества, и полностью растворяются на 10 сутки. Существуют также разработки контактных линз изготовленных из желатина в форме чашечек и заполненных лечебным веществом, которые обеспечивают пролонгированное действие при введении лекарственных веществ, содержащихся в их объеме [35, 94−97].

Ассортимент лекарственных форм для глаз, выпускаемых в настоящее время в заводских условиях в тюбик-капельницах велико и подразделяется по фармакологическим группам:

• — противомикробные глазные лекарственные формы, содержащие антибиотики — левомицетин (хлорамфеникол 0,25%), вигамокс (моксифлоксацин 0,5%), тобрекс (0,3% тобрамицин), ципромед (0,3% ципрофлоксацин), офтавикс (0,3% левофлоксацин), нормакс (норфлоксацин), флоксал (офлоксацин), тетрациклиновая и эритромициновая 1% мазь, блефарогель, ципрофлоксациновая мазь, тобрекс (тобрамицин);
• — противовирусные — актипол (0,07% аминобензойная кислота), полудан (полирибоадениловая кислота). Трифлуридинэффективен в отношении вируса герпеса. Берофор на основе интерферона, мазь ацикловир, зовиракс, гель ганцикловир;
• — противовоспалительные глазные лекарственные формы используют глюкокортикостероиды-дексаметазоновые (0,1%), дексаметазон и преднизолоновые (1%) капли, пренацид (дезонид), гидрокортизоновая мазьинестероидные противовоспалительныекапли — вольтаренофта, наклоф (диклофенак), индоколлир (индометацин), мазьпанофтал и мазь пазиформин;
• — глазные капли, используемые для лечения глаукомы, которая представляет собой стойкое повышение внутриглазного давления-пилокарпин, бетоптик, арутимол, ксалатан, трусопт, проксофелин, косопт, траватан, ксалаком, азопт;
• — противоаллергические глазные капли, предназначенные для лечения и профилактики аллергических реакций — аллергодил (азеластин), кромогексал (динатриевая соль кромоглицмевой кислоты), опатонол (олопатодин), лекролин (кромоглициевая кислота);
• -глазные капли, используемые при катаракте — квинакс, катахром, каталин, витайодурол;
• -увлажняющие глазные капли — искусственная слеза;
• -диагностические глазные капли и глазные капли, используемые в ходе хирургических вмешательств — атропин, мидриацил;
• -комбинированные глазные капли-софрадекс (фрамицетинасульфат + грамицидин + дексаметазонаметасульфобензхоат) с противобактериальным, противовоспалительным и антиаллергическим действием. Офтальмоферон (интерферон человеческий с димедролом) с противовирусной и антигистаминной активностью. Тобрадекс (дексаметазон плюс тобрамицин) антибактериальный, противовоспалительный, противоаллергический эффекты [31,16−19].

Таким образом, актуальной задачей в заводской технологии глазных капель является создание простой, удобной в использовании, экономически рентабельной упаковки для глазных лекарственных форм, позволяющей длительное время сохранить их в стерильном и химически неизменном состоянии. Дополнительное важное условие, предъявляемое к упаковке глазных лекарственных форм, заключается в обеспечении конструкции, позволяющей избежать инфицирования глазных капель при их многократном применении.