Роль приобретенных и наследственных факторов тромбофилии в развитии осложнений беременности

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Изучение осложнений течения беременности за последние годы, значительно расширили представления о наследственных и приобретенных формах тромбофилии, которые могут быть основной причиной осложненной беременности [41, 48, 86].

Среди аутоиммунных процессов, ведущих к нарушению течения беременности, основное место занимает АФС.

Частота обнаружения аКЛ в сыворотках крови здоровых людей варьирует от 0 до 14,0%, составляя в среднем 2,0−4,0% (в высоком титре менее 0,2%). В общей популяции АФС чаще выявляется у женщин. Антитела к фосфолипидам среди беременных с физиологическим течением беременности встречаются в 5,0−7,0% наблюдений [140, 187, 237].

Частота встречаемости аФЛ увеличивается с возрастом, возрастает у больных некоторыми воспалительными заболеваниями, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями, — злокачественными новообразованиями, на фоне приема широко распространенных лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и др.) [234].

С другой стороны есть данные, что заболевание чаще развивается в молодом возрасте. АФЛ нередко встречается у детей и даже у новорожденных [55].

Антитела к фосфолипидам представляют собой семейство аутоантител, распознающих антигенные детерминанты анионных и нейтральных фосфолипидов, и комплексные соединения, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и ф’осфолипидсвязывающих белков.

Клинические проявления АФС развиваются у 30,0% пациентов с В, А и у 30,0−50,0% больных, имеющих умеренный или высокий уровень аКЛ [105, 108].

E. Oger et al. (1997) обнаружили увеличение IgG-aKJI и особенно IgM-аКЛ в общей популяции больных тромбозами глубоких вен голени у 60,0% женщин [263]. По данным других исследователей 50,0% беременных с ТЭО имеют повышенный уровень аФЛ [35, 44, 45].

В настоящее время не вызывает сомнений, что АФС играет ведущую роль в структуре акушерских осложнений, обусловленных патологией гемостаза. Будучи распространенной формой тромбофилии, АФС может значительно усугублять уже имеющуюся тромбофилию. Кроме того, АФС нередко сочетается с разнообразными, в том числе и мультигенными причинами тромбофилий, что вызывает декомпенсацию гемостаза в виде тромботических и тромбогеморрагических осложнений.

По данным А. Д. Макацария и соавт. (2001), и других исследователей наиболее опасным сочетанием является ассоциация АФС с одним или несколькими генетическими дефектами гемостаза, предрасполагающими к тромбозам [46,184, 192, 235, 326].

Генетически обусловленные дефекты гемостаза активно изучаются с начала 90-х годов нашего столетия. Некоторые из них оказались широко распространенными в популяции. Наиболее распространенными, генетически обусловленными дефектами гемостаза являются: резистентность к активированному протеину^С—мутацш^ фактора Vмутация гена MTHFR, приводящая к гипергомоцистеинемиимутация протромбина.

Следует отметить, что выше изложенные генетические дефекты гемостаза относятся к наиболее опасным причинам развития артериальных и венозных тромбозов в клинической практике. Установлена четкая связь приобретенной и генетически обусловленной формами тромбофилии не только с рецидивирующими тромбозами, инфарктами миокарда, инсультами, но и с некоторыми распространенными формами акушерской патологии.

Антифосфолипидный синдром встречается часто у женщин с привычным невынашиванием. По данным разных авторов в 27,0−42,0% [72, 118, 137,210].

По данным А. С. Кидралиевой (1996), АФС выявляется в 27,0−36,0% случаев невынашивания беременности, а по результатам исследования D. Branch et al. (1997), АФС является причиной потери плода в 10,0−48,0% случаев, по данным М. Stephenson (1999) — в 5,0−15,0% [37, 114, 305].

Также многие исследователи доказали наличие высоких уровней аФЛ у беременных с тяжелым гестозом [18, 19, 68, 78, 83, 252, 253].

Кроме того, доказана роль АФС в развитии таких осложнений как СЗРП, ПН, хроническая гипоксия плода, антенатальная гибель плода во II и III триместрах беременности, гипертензионный синдром во время беременности [26, 58, 61, 71, 112,135].

По данным Е. Л. Насонова и соавт. (1995) антенатальные потери при СКВ составляют 91,0% у больных с наличием аФЛ и только 6,0% у больных без аФЛ [54].

Беременные с АФС относятся к группе высокого риска по развитию таких осложнений, как неразвивающаяся беременность в I и во II триместрах, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [131, 203, 213, 227, 240].

Доказано, что аФЛ подавляют активность естественных антикоагулянтов — белков С и S, AT-III, кофактора эндотелия — ТМ, а также простациклина, обладающего мощным сосудорасширяющим и антиагрегантным действием [36, 56, 60, 85, 265, 266, 318].

Это способствует развитию хронического синдрома ДВС с ранних сроков беременности и таким^{образом,} нарушает нормальные процессы имплантации, формирования плаценты, роста и развития эмбриона и плода [51,84, 150, 171,306].

Нарушения в микроциркуляторном русле с ростом беременности ведут к нарастанию признаков ПН, хронической гипоксии плода, а также к возможным тромботическим осложнениям у матери [20, 49, 52, 72, 174].

Кроме того, в литературе широко обсуждается вопрос прямого повреждающего воздействия аФЛ на синцитиотрофоблает с последующим развитием первичной ПН [178, 215, 272, 295, 298].

Установлена связь приобретенной и генетически обусловленной формами тромбофилии не только с рецидивирующими тромботическими и/или ТЭО, но и с такими распространенными формами акушерской патологии, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [113, 196, 285].

Тем не менее, в литературе не достаточно освещены следующие вопросы: частота встречаемости наследственной и приобретенной форм тромбофилии во время беременности, значение их в развитии акушерской патологии. Не выработана единая тактика обследования, ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с АФС и генетическими дефектами системы гемостаза.

Учитывая вышеизложенное, целью исследования явилось определение значения роли антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам и генетически обусловленных дефектов системы гемостаза в развитии осложнений беременности, для выработки методов профилактики, и лечения беременных с антифосфолипидным синдромом и наличием генетически обусловленных дефектов системы гемостаза.

Для выполнения этой цели были определены следующие задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, а также генетических дефектов тромбофилии у беременных с физиологическим течением беременности.

2. Определить частоту встречаемости антител к фосфолтпидам и фосфолипидсвязывающим белкам, а также генетических дефектов тромбофилии у беременных с акушерской патологией и выявить группу риска по возникновению тромботических осложнений. I. ." «'Ml м 11 < •» .

3. Изучить систему гемостаза у беременных с наличием акушерской патологии и повышенным уровнем аФЛ, антител к фосфолипидсвязывающим белкам и генетическими формами тромбофилии.

4. На основании полученных результатов обследования новорожденных от матерей с АФС на наличие аФЛ и фосфолипидсвязывающим белкам, доказать возможность трансплацентарной передачи антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам.

5. Оценить состояние плацентарной ткани у беременных с наличием повышенного уровня антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, а также с генетическими формами тромбофилии, как одной из причин влияющих на состояние плода и течение беременности.

6. Выработать алгоритм обследования и тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с выявленными наследственными и приобретенными формами тромбофилии.

7. Разработать клинические и лабораторные критерии эффективности комплексной терапии с применением низкомолекулярного гепарина во время беременности, родов и послеродового периода у беременных с наследственной и приобретенной формой тромбофилии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

На основании проведенных исследований впервые выявлена частота встречаемости антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам и генетически обусловленных дефектов гемостаза при физиологическом течении беременности.

Установлены границы. степеней позитивности показателей антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам у беременных с физиологическим течением беременности.

В результате проведенных исследований получены новые современные данные о патогенезе, клиническом проявлении и диагностике наследственных и приобретенных форм тромбофилии в акушерстве.

Выявлено значение аФЛ и фосфолипидсвязывающим белкам, а также генетической патологии системы гемостаза в развитии акушерских осложнений.

Доказана трансплацентарная передача антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам от матери к новорожденному.

Выработан алгоритм обследования пациенток групп риска по возникновению антифосфолипидного синдрома.

Выработан алгоритм ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с АФС и генетическими формами тромбофилии.

Разработаны клинические и лабораторные критерии эффективности комплексного лечения с применением низкомолекулярного гепарина во время беременности, родов и послеродового периода у беременных с наследственной и приобретенной формами тромбофилии.

Проведена электронная микроскопия плацент у пациенток с АФС и генетическими формами тромбофилии.

Доказано, что антитела к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, а также генетические формы тромбофилии влияют на клеточные структуры плацентарной ткани, способствуют нарушению плацентации, неполноценной инвазии трофобласта и ремоделированию спиральных артерий ведущих к нарушению плацентарной перфузии, и как следствие к ухудшению состояния плода, патологическому течению беременности и родов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Проведенное исследование доказывает, что обследование пациенток на антитела к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, а также на генетические формы тромбофилии является методом выявления пациенток группы высокого риска по развитию акушерской патологии.

Повышенный уровень антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, наличие генетической патологии системы гемостаза до беременности или в начале I триместра беременности дает возможность прогнозировать осложненное течение беременности: привычное невынашивание, угрозу прерывания беременности, неразвивающуюся беременность, СЗРП, гестоз, тромботические и/или ТЭО.

Наличие повышенных уровней aKJI-IgG, b2-rni-IgG, В, А и генетической патологии системы гемостаза являются лабораторными маркерами угрожающих тромботических осложнений.

Наличие повышенных уровней аКЛ-IgM, b2-rni-IgM, В, А и генетической патологии системы гемостаза характерны для пациенток с привычным невынашиванием беременности и для пациенток с неразвивающейся беременностью.

Для беременных с гестозом характерно наличие аКЛ-IgM и IgG, Ь2-rni-IgG и IgM, В, А и генетической патологии системы гемостаза.

Выявление у новорожденных повышенного уровня аФЛ и антител к фосфолипидсвязывающим белкам дает возможность целенаправленного дальнейшего обследования и наблюдения для профилактики осложнений, вызываемых наличием антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам.

Патогенетически обоснована комплексная терапия с применением низкомолекулярного гепарина во время беременности, родов и послеродового периода.

Разработаны объективные' .критерии эффективности лечения и профилактики осложнений у беременных, вызванных АФС и генетическими формами тромбофилии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в работу родильного и гинекологического отделений Московской городской клинической больницы № 1 им. Н. И. Пирогова, гинекологического" отделения городской клинической больницы № 55, городского клинического родильного дома № 10, родильного дома городской больницы № 8, а также используются для обучения студентов, врачей — интернов, ординаторов, аспирантов, слушателей ФПК и ФУВ в Российском Государственном медицинском университете.

Основные положения работы были представлены на II съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа (1998), Международном симпозиуме «Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения гестоза» (1998), V конгрессе международной ассоциации морфологов (2000), VII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (2000), V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (2000), Пленуме Российской ассоциации врачей акушеров — гинекологов (2000), II Российском форуме «Мать и Дитя» (2000), III Российском форуме «Мать и Дитя» (2001), IX Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (2002), IV Российском форуме «Мать и Дитя» (2002), V Международной конференции «Здоровье, труд, отдых в XXI веке. Профилактика, лечение, реабилитация в различные периоды жизни человека» (2002).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликованы 40 научные работы (статьи в центральной печати, в сборниках, методические рекомендации, учебное пособие, монография).. «: — '>

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 317 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков, 74 таблиц.

Список литературы

включает в себя 327 источников, из них 86 отечественных, 241 иностранных авторов.

282 ВЫВОДЫ.

1. Для беременных с физиологическим течением беременности характерно незначительное увеличение уровней антител к кардиолипинам-IgG и IgM в I и во II триместре б еременности, который снижается в III триместре беременности. Средний уровень антител к кардиолипину-IgG в I триместре составляет 11,05±0,7GPL, а антител к кардиолипину-IgM 7,3±0,4 MPL, во II триместре аКЛ-lgG — 8,11±0,7GPL, аКЛ-IgM — 8,2±0,5MPL, в III триместре аКЛ-lgG — 6,3±0,4GPL, аКЛ-IgM — 5,3±0,4MPL.

С прогрессированием беременности у пациенток с физиологическим течением беременности наблюдается также незначительная активация синтеза антител к b2-mi-IgG и b2-ITll-IgM по триместрам. Средний уровень антител к b2-ITIl-IgG в I триместре составил 3,08±0,4U, b2-ITll-IgM — 1,75±0,2U, во II триместре b2-mi-IgG — 3,62±0,5U, b2-rni-IgM — 2,01±0,4U, в III триместре b2-mi-IgG — 4,01±0,5U, b2-mi-IgM — 2,79±0,4U.

2. Повышение уровня антител к кардиолипину-IgG, антител к Ь2-ГП1-IgG с первого триместра беременности в 2 раза, наличие ВА и/или генетической патологии системы гемостаза является неблагоприятным прогностическим признаком для возникновения тромботических и/или тромбоэмболических осложнений во время беременности.

3. Повышение уровня антител к кардиолипину-IgM и b2-ITIl-IgG, во время беременности в 2 раза является неблагоприятным прогностическим признаком развития раннего, тяжелого гестоза и СЗРП.

4. Повышенный уровень антител к кардиолипину-IgM и IgG, Ь2-ГП1-IgM, ВА и/или генетическая, патология системы гемостаза являются прогностическим маркером возможного привычного невынашивания и неразвивающейся беременности.

5. Наиболее частыми осложнениями среди беременных с повышенным уровнем антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, а также наличием генетической патологии системы гемостаза являются: угроза прерывания беременности в I триместре беременности в (58,4%), во II триместре — (46,0%), хроническая гипоксия плода — (56,6%) и гипотрофия плода — (42,4%), рано развившийся гестоз — (41,5%), тромботические осложнения — (33,6%), привычное невынашивание — (25,6%).

6. Выявленные изменения в системе гемостаза у беременных с повышенным уровнем антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам и генетической патологией системы гемостаза являются основанием для проведения комплексной терапии, включающей антиагреганты, антикоагулянты, иммуносупрессивные препараты, а также комплекс мероприятий улучшающих состояние фето-плацентарного комплекса.

7. На основании результатов исследования пуповинной крови у новорожденных доказан факт трансплацентарной передачи aKJI-IgG, а также антител к b2ITIl-IgG. Частота заболеваний и аномалии развития у новорожденных от матерей с повышенным уровнем антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам. достоверно выше, чем у новорожденных от матерей с нормальным уровнем антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам (31,8%, 10,6% и 19,1%, 4,9% соответственно).

8. На основании результатов электронной микроскопии плацентарной ткани доказано, что антитела к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, а также генетические формы тромбофилии влияют на клеточные структуры плацентарной ткани, способствуют нарушению плацентации, неполноценной инвазии трофобласта и ремоделированию спиральных артерий, ведущих к нарушению ллацентарной перфузии, приводящие к ухудшению состояния плода, осложненному течению беременности, родов и послеродового периода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Беременным с отягощенным акушерским анамнезом (два и более самопроизвольных аборта, неразвивающаяся беременность, тяжелый гестоз, СЗРП, перинатальные потери), а также первородящим старше 30 лет, имеющим экстрагенитальную патологию показано определение титра антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, обследование на наличие генетической патологии системы гемостаза.

2. На основании изменения титра антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам в сыворотке периферической крови можно проводить оценку эффективности терапии. Отсутствие динамики снижения уровней антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам (менее чем на 25%) говорит о неэффективности проводимой, терапии и является: неблагоприятным прогностическим признаком течения беременности.

3. Схема обследования пациенток групп риска. а) определение уровня aKJI-IgG и aKJI-IgM, и антител к b2-Fni-IgG и Ь2-ГШ-IgM каждые 2−3 месяца в течение беременности и через 3−6 месяцев послеродовб) проведение тестов на наличие антител волчаночного типа — 1 раз в месяц в. течение всей беременности и через 3 месяца после родовг) беременные, имеющие в анамнезе тромботические и/или ТЭО осложненияретромбозы на фоне проводимой: терапии, на фоне гормонотерапии, с. отягощенным акушерским- - анамнезом- (привычное невынашивание, неразвивающаяся беременность, преждевременные роды, раннее развитие тяжелого гестозаперинатальные потери) должны быть, обследованы на наличие генетической патологии системы гемостазад) исследование гемостазиограммы — каждые- 2−3 недели и чаще по показанияме) ультразвуковое исследование плода не реже 1 раза в триместр и по> показаниямж) кардиотокография плода — с 30 недель беременности 1 раз в 3 недели и по показаниям;

4. Своевременное использование разработанного алгоритма обследования пациенток группы риска на наличие наследственной и приобретенной форм тромбофилии позволит снизить частоту акушерских осложнений, перинатальной патологии.

5. Беременным с повышенным уровнем антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам, с наличием генетической патологии системы гемостаза должна быть проведена комплексная терапия, включающая антикоагулянтные (гепарин, предпочтительнее НМГ-фраксипарин, клексан) дезагрегантные (курантил) и иммуносупрессивные средства (преднизолон, метипред) (схемы гл. 2).

В послеродовом периоде необходимо продолжить противотромботическую терапию в течение 7−10 дней под контролем гемостазиограммы и уровней антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам.

Отмену проводимой терапии в послеродовом периоде следует осуществлять постепенно, под контролем гемостазиограммы и уровня антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам.

6. Новорожденные с повышенным уровнем антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам должны быть взяты под диспансерное наблюдение, их необходимо обследовать дополнительно через 2−3 месяца после рождения на наличие антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающих белков.

7. Пациенткам с АФС и/или наличием генетической патологии системы гемостаза противопоказано применение половых стероидов с целью лечения и контрацепции, обязательное проведение профилактических мероприятий при возникновении факторов риска.

Рис. 20. Алгоритм обследования беременных с отягощенным акушерским анамнезом у1¹^М¹¹<�мтромбофилии. Клинические проявления наследственных и приобретенных форм тромбофилии.

Тест на aKJI, ВА.

Мутации Leiden, MTHFR, в гене протромбина.

Отрицательные результаты aKJI, ВА, при наличии выраженных клинических проявлениях 1.

Тест на антитела к Р2-ГП1.

Низкий уровень aKJI I повторить тест через 2−3- мес.

Высокий уровень aKJI I.

Антифосфолипидный синдром.

Отрицательный Положительный Негативный Позитивный тест I I тест на aKJI.

Возможно, АФС серонегативный АФС на aKJI 1.

АФС.

Подтверждение тестом на Р2- ГП1.

Наследственная форма тромбофилии.