«Особенности течения острой реакции» «трансплантат-против-хозяина» «у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность темы

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является^ одним из наиболее эффективных методов лечения различных гематологических и онкологических заболеваний (Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2001; Любимова Л. С. и соавт., 1999; Россиев В. А. и соавт., 2000; Менткевич Г. Л. и соавт., 2001; Зубаровская Л. С. и соавт., 2001; Афанасьев Б. В. и соавт., 2002; Румянцев А. Г. и соавт., 2003; Thomas Е., 1975; Johnson FX. eds., 1999; Buchner Th. et al., 2000; Sviland L., 2000; Crawley С., 2005).

Однако алло-ТГСК сопряжена с развитием тяжелых осложнений таких как острая и хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) (Зотников Е.А. и соавт., 1995; Любимова Л. С. и соавт., 1999; Россиев В: А. и соавт., 2000; Зубаровская Л. С. и соавт., 2001, 2003; Афанасьев Б. В. и соавт., 2002; РумянцевА.Г. и соавт., 2003; Burakoff S.J. eds., 1990; Chao N., 1992, 1999a, bArmitage J., 1994; Przepiorka Di, 1999; Sullivan K., 1999; Ferrara J., 2002; Crawley С., 2005), выраженный иммунодефицит (Зотников Е.А. и, соавт., 1997; Зубаровская Л. С. и соавт., 2001, 2003; Афанасьев Б. В. и соавт., 2002; Aucouturier Р., 1987; Sheridan J.F., 1990; Sale G.E., 1992) и связанные с ним инфекционные проявления, в том числе грибковые и вирусные (Масчан:A.A. и соавт., 1997; Клясова Г. А., 1997; Птушкин В-В., и соавт., 1998, 1999^ 2001; Любимова Л. С., 2000; Зубаровская Л. С. и соавт., 2001; Миненко C.B. и соавт., 2002; Колбин A.C., 2004, 2005; Климко Н. Н-, 2004; Carrigan D.R., 1991; Johnson F.L. eds., 1999; MacNeill E.C., 1999; van Kraaij, 2002; iCruger W.H., 2001, 2003, 2005), токсические поражения органов, мукозит (Акопян О.Г. 1996; Афанасьев Б. В. и соавт., 2002; Vettenranta К, 1999), вено-окклюзионная болезнь печени (ВОБ) (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Зубаровская Л. С. и соавт., 2003; Shulman H., 1994; Bearman S., 1995), геморрагический цистит (Зубаровская Л.С. и соавт., 2003; Ringden О., 1999; Leung А., 2001), поражения легких (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Sheridan J. et al., 1990; Johnson F.L. eds., 1999) и др.

Тяжелая форма PT1IX является одним из самых значимых осложнений, развивающимся после алло-ТГСК и заметно ухудшающим-' ее исход и результаты выживаемости пациентов, ведущим к снижению качества жизни и высокому проценту 'инвалидизации (Савченко ВТ., 2000;. Зубаровская JT.G. и соавт, 2001; Афанасьев Б. В. и соавт, 2002; Зубаровская JI. C, 2003; РумянцевА.Г. и соавт, 2003; Burakoff S. J: eds, 1990; Ferrara J, 1991, 2002; Chao N, 1992, 1999; Atkinson К. Eds, 1994; Przepiorka D, 1999; Johnson F.L. eds, 1999; Sullivan K.,.1999).

В основе патогенеза развития острой РТПХ лежит реакциямежду зрелымидонорскими Т-лимфоцитами и иммунокомпетентными клетками: реципиента, которая развивается вследствие несовместимости клетокдонора и реципиента по HLA-системе и/или различным минорным антигенам-(Зубаровская JI.C. и соавт, 2001; Афанасьев Б. В:.и соавт, 2002; Румянцев А. Г. s и соавт, 2003; Sullivan К, 1999; Goker H, 2001; ЕВМТ Handbook, 2004).

Частота и степень, выраженности этого осложнениязависят от ряда факторов, таких как источник стволовых клеток (Замараева Н, 1997; Зубаровская JT.C. и соавт, 2001; Афанасьев Б. В. и соавт, 2002; РумянцевА.Г. и соавт, 2003; Po wies R, 1994; Dreger Р, 1999; Heldal D, 2000; Garderet L, 2003), степень совместимости донора и реципиента по HLA-системе (Hansen1 J. A, 1990; Ferrara J, 1991,2000; Ghao N, 1992, 1999; Goulmy E, 1996; Przepiorka D, 1999; Sullivan K, 1999; Rocha V, 2001; Zander A. R, 2003; Kiehl M. G, 2004), режима кондиционирования (Зубаровская JI.C. и соавт, 2001; Афанасьев Б. В:.и соавт, 2002; Румянцев А. Г. и соавт, 2003; Kroger N, 2001; Shetelig J, 2002) и способа профилактики РТПХ (Backman L, 1988; Chao NJ, 1993; Doney К. С, 1995; Ancin I, 2001; Graf Finckenstein F, 2002; Koga Y, 2003), характера терапии, полученной до алло-ТГСК (Dahl G. V, 1990; DopferR, 1991),. возраста реципиента (Bunin N, 2002; Shimoni А, 2005), варианта сочетания донора и реципиента по полу и группе крови (Gale R. P, 1987; Przepiorka D, 1999; Fehse Bi, 2001; Kollman G. et al, 2001; Gahrton G, 2005), типа и стадии заболевания в момент алло-ТГСК (Gaynon PIS. et al, 1993) и других.

Обобщенные данные по вероятности развития острой РТПХ могут быть представлены следующим образом: после родственной аллогенной ТГСК — 3050%, после неродственной аллогенной ТГСК — 60−80%, после аллогенной ТГСК с Т-клеточным истощением. — 35−46%, пуповинною крови — 10%, гаплоидентичной TI CK с Т-клеточным истощением. — 10% (Goker Hi, 2001). Такимобразом, частота развитияострой РТПХ после аллогенной ТГСК варьирует между 30 и 80%, по данным ЕВМТ — 64,3%? что связано с. включением в исследование различных по своимхарактеристикам групппациентов.

Развитие РТПХ после алло-ТГСК ведет к широкому спектру различных поврежденийорганов и тканей реципиента. Основные органы, вовлекаемые при острой РТПХ—кожа, кишечник и печень.

У всех пациентов' после аллогенных ТГСК необходимо проведение иммуносупрессии с целью профилактики развития РТПХ. Стандартом профилактики развития* РТПХ является применение комбинации препаратов циклоспорина, А (ЦсА), метотрексата (MTX) и" глюкокортикостероидов (ГКС). Стероиды и ЦсА также являются основным подходом в лечении PTIIX.

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, изучающие возможность использованиямоноклональных антител и/или антагонистов рецепторов в качестве терапии длястероид-резистентной РТПХ. Разработано нескольког новых перспективных агентов, для профилактики и лечения РТПХ, такихкак АЛГ,. микофенолата мофетил, даклицумаб, такролимус, глютамик ацид-лизин-аланин-тирозин (ГЛАТ), рапамицин, триметрексат, Т-клеточное истощение трансплантата invitro и in vivo. В> последнее десятилетие много внимания уделяется изучению роли В-клеточного звена в развитии РТПХ и возможности еепредупреждения путем воздействия* на В-клетки. В частности множество исследований посвящено специфическим aHTH-CD20 антителам — Мабтере (Ритуксимаб).

Дальнейшее изучение патобиологических основ, клинических аспектов и современных стратегий профилактики и лечения РТПХ позволит уменьшить числотрагических исходов и инвалидизации пациентов, подвергшихся, аллогенной ТГСК.

Цель работыОпределить частоту развития и выявить особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимостиот различных характеристик реципиента и донора и факторов, связанных с трансплантатом и вариантами течения трансплантации.

Задачи исследования. Г. Изучить частоту развития и тяжесть течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» у пациентов после родственных и неродственных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить эффективность различных схем профилактики* острой реакции «трансплантат-против-хозяина».

3. Выявить различия, в? выраженности остройреакции- «трансплантат-против-хозяина» зависимости от пола реципиента и донора.

4. Проанализировать влияние возраста реципиента на особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» после? аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

5. Оценить влияние источника гемпоэтических стволовых клеток на частоту развития и тяжесть течения острой реакциик<трансплантат-против-хозяина". в: Выявить, особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» в зависимостиот времени, ее развития после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна-. В* подтверждение имеющихся данных показано, что частота развития> и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК зависит от степенифодства донора и реципиента^ возраста реципиента, варианта сочетания пополу донора и реципиента, режимов профилактики^ сроковпоявленияпервых клинических признаков острой РТПХ после алло-ТГСК. Установлено, что наиболее эффективным режимом профилактики острой1 РТПХ является.

7. комбинация препаратов циклоспорина, А и метотрексата, а добавление преднизолона к режиму профилактики не приводит к значимому эффекту. Выявлено, что источник стволовых клеток и пол реципиента заметно не влияют на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК.

Практическая значимость исследования. Поскольку острая РТПХ является одним из самых часто развивающихся осложнений после алло-ТГСК и одним из основных причин летальных исходов в раннем1 посттрансплантационном периоде после алло-ТГСК, эффективная ее профилактика имеет большую практическую и научную ценность. Для1 клинического применения предложен ряд критериев для выбора оптимального донора для снижения риска развития острой РТПХ при проведении^ алло-ТГСК. Выбор наиболее эффективного режима профилактики острой РТПХ и" адекватная профилактическая и терапевтическая тактика в. посттрансплантационном периоде позволяет снизить риск развития острой: РТПХ и улучшить результаты алло-ТГСК.

База проведения научного исследования. Данная работа проведена, на базе Кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО и Клиники трансплантации костного мозга Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И. Ш Павлова МЗ' и СР РФ (зав. кафедрой, директор — профессор Б.В. Афанасьев):

Внедрение результатов исследования: Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в онкогематологических отделениях Детской Городской больницы. № 1, Городской больницы № 31, клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов-, списка литературы. Работа изложена на 192 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 58 таблицами, 68.

Выводы.

1. Острая реакция-трансплантат-против-хозяина (РТПХ) является одним из наиболее частых осложнений аллогенной ТГСК и развивается в среднем у 65% пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК. Развитие острой РТПХ ухудшают показатели общей выживаемости с 40% у пациентов без острой РТПХ до 28% у пациентов с наличием острой РТПХ. Тяжесть острой РТПХ влияет на общую выживаемость пациентов. Острая РТПХ III-IV и IV степени тяжести ассоциировалась с худшей общей выживаемостью — 20% и 8% соответственно по, сравнению с общей выживаемостью пациентов с признаками острой РТПХ I-II и I-III степенью тяжести — 38% и 34% соответственно (р>0,05).

2. Общая частота развития острой РТПХ не зависела от используемого режима профилактики острой РТПХ и колебалась в пределах от 62,5% и 68% при использовании режимов профилактики острой РТПХ ЦсА±Пред и ЦсА+МТХ±Пред (р>0,05). Однако режим ЦсА+МТХ±Пред был более эффективным в профилактике острой РТПХ тяжелой степени по сравнению с режимами, не содержащими MTX (ЦсА±Пред) (23,1−32% vs 80−100%, р=0,0005, р=0,01, р=0,03, р=0,005).

Достоверного влияния добавления Преднизолона в режим профилактики на частоту развития и тяжесть течения выявить не удалось (р>0,05).

3. Острая РТПХ развивалась чаще после неродственных алло-ТГСК (81,1%), по сравнению с алло-ТГСК от родственных доноров (51,2%) (р=0,0048), что прежде всего касалось поражения кожи (37,8% vs 23,2%, р=0,01) и кишечника (32,4% vs 16,3%, р=0,02). Частота вовлечения печени при острой РТПХ была значительно выше после родственных алло-ТГСК (25,5%), по сравнению с неродственными (2,7%), что объясняется особенностями режимов кондиционирования после родственных и неродственных алло-ТГСК (р=0,028).

4. Различные сочетания по полу донора и реципиента ассоциируются с различной частотой развития острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

Острая РТПХ развилась у 73,1% реципиентов-мужчин, получивших алло-ГСК от донора-мужчины и у 82,3% реципиентов-женщин, получивших трансплантат от доноров-женщин, что было достоверно чаще, чем в парах реципиент-женщина и донор-мужчина — 42,1% больных (р=0,014 и р=0,038 соответственно).

5. Острая РТПХ П1−1У и IV степени тяжести развивалась достоверно чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (52,6% и 36,8% соответственно) по сравнению с пациентами в возрасте младше 15 лет (26,3% и 10,5% соответственно) (р=0,046 и р=0,0065 соответственно). Вовлечение кожи, кишечника и печени при тяжелой острой РТПХ также было чаще у пациентов старше 21 года (26,3%, 26,3% и 21% соответственно) по сравнению с больными в возрасте младше 15 лет (2,6%, 10,5% и 7,9% соответственно) (р=0,0007, р=0,029 и р=0,048 соответственно).

6. Источник алло-ГСК оказывал влияние лишь на частоту и тяжесть вовлечения кишечника при острой РТПХ, которые были выше после алло-ТПСКК (29,8%) по сравнению с пациентами, получившими стволовые клетки костного мозга (15,2%) (р=0,012). Частота развития острой РТПХ и вовлечение кожи при острой РТПХ наблюдали чаще после трансплантации стволовых клеток периферической крови (72,3% и 36,2 соответственно), чем при использовании стволовых клеток костного мозга (54,5% и 21,2% соответственно) (р=0,075, р=0,06).

7. Развитие острой РТПХ позже 30-го дня после алло-ТГСК ведет к развитию более тяжелых форм острой РТПХ (IV степень тяжести — 30%, р<0,0001), более частому поражению кишечника (25%, р<0,1) и печени (Ш-1У степень 40%, р=0,028, IV степень — 25%, р=0,0003) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась до 30-го дня после алло-ТГСК (22,6%, 16,1%, 12,9% и 9,7% соответственно). Однако, развитие острой РТПХ в первые 30 дней после алло-ТГСК ведет к достоверно более частому вовлечению кожи при тяжелой острой РТПХ (48,4%, р<0,0001), а также развитию комбинированного поражения органов (64,5%, р<0,1) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась позже 30-го дня (45% и 60% соответственно).

Заключение

.

Частота развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК зависит от множества различных факторов, связанных как с пациентом, так и с донором. Кроме того, на особенности острой РТПХ влияют характеристики продукта трансплантата, типы режимов кондиционирования и профилактики острой РТПХ, использование клональных антител, цитокинов и других иммунных препаратов, и т. д.

Влияние на частоту и тяжесть развития острой РТПХ степени родства донора и реципиента. Как известно, родственный донор является оптимальным I при проведении аллогеннной ТГСК (Deeg-97, Przepiorka-99, Афанасьев, Зубаровская). Связано это, в первую очередь, с тем, что вероятность совместимости пациента и родственного донора по малым антигенам гистосовместимости гораздо выше, чем с неродственным донором. Вследствие этого, при трансплантациях ГСК от родственного донора частота развития острой РТПХ заметно ниже, а течение ее легче, по сравнению с алло-ТГСК от неродственных доноров (Афанасьев Б.В., 2002; Зубаровская JI.C., 2002; Зубаровская Л. С., 2003; Kiehl M.G., 2004).

В различных исследованиях приводят данные о развитии острой РТПХ 24 степени тяжести при алло-ТГСК от HLA-совместимого родственного донора в 6−70% случаях, а при алло-ТГСК от HLA-совместимого неродственного донора — острая РТПХ развивалась с частотой до 29−85% (Зубаровская Л.С., 2003; Румянцев В. Г., 2003; Remberger М., 2001; Bacigalupo А., 2001; Bunin N., 2002; Deeg H.J., 1997; Przepiorka D., 1999; Ruutu Т. et al., 2000; Bensinger W., 2001; Morton J., 2001; Ringden O., 2004).

Под нашим наблюдением было 43 (53,7%) пациента, получивших алло-ГСК от родственных доноров и 37 (46,3%) пациентов после неродственных алло-ТГСК. Острая РТПХ развивалась достоверно чаще у пациентов после неродственной алло-ТГСК (30 пациентов — 81,1%) по сравнению с родственными (22 пациентов — 51,2%) алло-ТГСК (р=0,0048). При этом, острая РТПХ I-II степени тяжести развивалась у пациентов после неродственных (18 пациентов — 48,6%) алло-ТГСК достоверно чаще, чем после родственных (8 пациентов — 18,6%) (р=0,0014).

Печень поражалась при острой РТПХ I-III степени чаще после родственной (11 пациентов — 25,5%) по сравнению с неродственной (1 пациентов — 2,7%) алло-ТГСК (р=0,028). Возможно, развитие такой зависимости связано с особенностями режимов кондиционирования, которые использовали у пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК, в частности с содержанием АЛГ в составе режима кондиционирования. Так, в группе пациентов после родственных алло-ТГСК, у 9 (20,9%) больных использовали режимы кондиционирования, содержащих АЛГ. Среди пациентов, получивших алло-ГСК от неродственного донора, у 29 (78,4%) пациентов применяли АЛГ в составе режима кондиционирования. По данным ряда исследований использование АЛГ ведет к снижению выраженности поражения печени при острой РТПХ и предупреждению развития хронической РТПХ, в т. ч. печеночной формы. Механизм действия АЛГ заключается в деплеции дендритических клеток (Румянцев А.Г., 2003; Kroger N., 2001).

Изолированное поражение органов отмечали чаще после неродственных (15 пациентов — 50%) алло-ТГСК, чем после родственных (6 пациентов — 27,3%) (р=0,0015).

Следовательно, степень родства реципиента и донора влияла на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ. Острая РТПХ развивалась чаще после неродственных алло-ТГСК (81,1% пациентов), чем после родственных алло-ТГСК (51,2% больных) (р=0,0048). Проведение неродственных алло-ТГСК ведет к более частому (37,8%) поражению кожи при острой РТПХ III-IV степени тяжести по сравнению с родственными алло-ТГСК (23,2%) (р=0,01). Поражение кишечника при острой РТПХ I-II и I-III степени тяжести происходит чаще после неродственных алло-ТГСК (27% и 32,4% соответственно), чем после родственных алло-ТГСК (11,7% и 16,3% соответственно) (р=0,012 и р=0,02 соответственно). Родственные алло-ТГСК вели к более частому вовлечению печени при острой РТПХ I-III степени тяжести (25,5%), чем неродственные алло-ТГСК (2,7%) (р=0,028). Проведение неродственных алло-ТГСК ведут к худшей общей выживаемости (26%), чем родственные алло-ТГСК (38%).

Источник ГСК. Вопрос о достоинствах и недостатках стволовых клеток костного мозга (КМ) и периферической крови (ПК) остается открытым для изучения и в настоящее время. Стволовые клетки костномозгового происхождения, впервые описаны Максимовым A.A. в 1908 году. С тех пор костный мозг считают классическим источником стволовых клеток для трансплантации.

Одним из основных преимуществ использования ГСК ПК является относительно большее содержание стволовых клеток с фенотипом CD34+ и CD3+. Эта особенность, в свою очередь приводит к более быстрому приживлению трансплантата, сокращению периода цитопении и сокращению частоты развития инфекционных, геморрагических и ряда других осложнений. Однако, как предполагают, именно это различие в количестве CD34 и CD3, содержащемся в трансплантате ГСК ПК по сравнению с КМ, может вести к более частому развитию острой РТПХ и более тяжелому ее течению.

В исследованиях, анализирующих частоту и тяжесть течения острой РТПХ у пациентов, получивших стволовые клетки костного мозга или периферической крови, сообщаются данные о развитии острой РТПХ у 10−57% и у 14−64% пациентов после алло-ТПСКК (Афанасьев Б.В., 2002; Przepiorka D, 1999; Remberger М. et al., 2001; Bensinger W. et al., 2001; Korbling M. et Anderlini Р., 2001; Bacigalupo A. et al., 2002).

По данным EBMT, среди пациентов с острыми лейкозами после алло-ТГСК от HLA-идентичных сиблингов, развитие острой РТПХ 2−4 и 3−4 степеней среди пациентов, получивших ГСК ПК было чаще, чем среди пациентов, получивших ГСК КМ (Schmitz N. et al., 2000).

Итак, источник алло-ГСК оказывал достоверное влияние лишь на частоту и тяжесть вовлечения кишечника при острой РТПХ, которые были выше после алло-ТПСКК. У пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК, получивших стволовые клетки периферической крови, кишечник при острой РТПХI-II и I-III степени тяжести вовлекается достоверно чаще (11 пациентов -23,4% и 14 пациентов — 29,8% соответственно), по сравнению с пациентами, получившими стволовые клетки костного мозга (4 пациентов — 12,1% и 5 пациентов — 15,2% соответственно) (р=0,0095 и р=0,012 соответственно).

Использование стволовых клеток периферической крови у реципиентов алло-ТГСК ассоциировалось с тенденцией к более частому развитию острой РТПХ (34 пациентов — 72,3%, р=0,075), в т. ч. I-III степени тяжести (27 пациентов — 57,4%, р=0,06) и вовлечению кожи при острой РТПХ III-IV (17 пациентов — 36,2%, р=0,06) по сравнению с трансплантацией стволовых клеток костного мозга (18 пациентов — 54,5%, 12 пациентов — 36,4%, 7 пациентов -21,2% соответственно).

Возраст. Влияние возраста реципиента на риск развития и тяжесть течения острой РТПХ отмечали в работах с 70-х гг (Graw R.G. et al., 1970; Thomas E.D. et al., 1975; Chao N.J., 1999; Ferrara J.L.M. et al., 1999). Было показано, что острая РТПХ развивается чаще и риск развития тяжелых степеней становится выше пропорционально возрасту пациентов (Shimoni А., 2005). Так, среди пациентов младше 20 лет частота развития острой РТПХ 2−4 степени тяжести развивалась в 20% случаев. При этом, у пациентов в возрасте 45−50 лет острая РТПХ развивается в 30% случаев, в возрасте старше 50 лет — в 79% случаев. В ряде других исследований было продемонстрировано, что параллельно с возрастом пациентов риск развития острой РТПХ III-IV степени тяжести нарастал с 43% у детей младше 10 лет до 62% в возрасте старше 10 лет. Также, частота развития острой РТПХ II-IV и III-IV степени возрастала с 28% и 10% соответственно у пациентов младше 33 лет до 41% и 20% соответственно у пациентов старше 33 лет. Тем не менее в этих исследованиях наблюдали развитие острой РТПХ III-IV степени тяжести у 49% пациентов в возрасте младше 18 лет, что было связано с относительно малой группой наблюдения (Woolfrey A. et al. 2002; Bunin N., 2002 Przepiorka D., 1999).

В нашем исследовании мы проанализировали особенности течения острой РТПХ у пациентов трех возрастных групп — до 14 лет включительно, в возрасте от 15 лет до 21 года и старше 21 года. Такое разделение позволило выделить группу педиатрических пациентов в возрасте до 21 года, согласно рекомендациям ВОЗ, и группу взрослых пациентов — старше 21 года. Пациентов в возрасте до 21 года в свою очередь разделили на группы детей в возрасте до 14 лет включительно и подростков в возрасте от 15 лет до 21 года.

В группу пациентов в возрасте до 14 лет вошло 38 больных, среди которых было 24 мальчика и 14 девочек, у 16 больных провели неродственную алло-ТГСК, у 22 больных — родственную алло-ТГСК, режимы кондиционирования в этой группе пациентов использовали преимущественно миелоаблативные (32 больных).

Среди 23 пациентов в возрасте от 15 лет до 21 года было 10 мужчин и 13 женщин, у 12 пациентов провели родственную алло-ТГСК, у 11 больныхнеродственную. Миелоабалативные режимы кондиционирования использовали у 15 пациентов, режимы кондиционирования сниженной интенсивности — у 8 больных.

В группу пациентов старше 21 года были включены 19 больных, среди которых было мальчиков и девочек. Родственные алло-ТГСК провели у 9 больных этой возрастной группы, неродственные алло-ТГСК — 10 у пациентов. Миелоаблативные режимы кондиционирования использовали у 6, режимы сниженной интенсивности — у 13 пациентов.

Первоначально, было проведено сравнение особенностей течения острой РТПХ у пациентов младше 21 года и старше 21 года. В младшей возрастной группе был 61 пациент, 34 мальчика и 27 девочек. У 34 больных проведены родственные алло-ТГСК, у 27 больных — неродственные, миелоаблативные режимы кондиционирования провели 47 пациентам. Однако не было получено ни одного достоверного различия в частоте развития и тяжести течения острой РТПХ в этих двух возрастных группах.

Характер течения острой РТПХ у пациентов в возрасте от 15 лет до 21 года достоверно не различался с особенностями реакции у пациентов двух других возрастных групп.

Помимо приведенных выше причин, ведущих к меньшему риску развития острой РТПХ у пациентов младшего возраста, также существенен факт меньшей интенсивности терапии, полученной до трансплантации. У пациентов более старшего возраста, как правило, более долгий анамнез заболевания и большее количество курсов химиотерапии с соответствующим кумулятивным эффектом.

Таким образом, частота развития острой РТПХ и тяжесть ее течения зависела от возраста реципиента. Острая РТПХ Ш-1У и IV степени тяжести развивалась достоверно чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (52,6% и 36,8% соответственно) по сравнению с пациентами в возрасте младше 15 лет (26,3% и 10,5% соответственно) (р=0,046 и р=0,0065 соответственно).

Общая выживаемость пациентов в возрасте старше 21 года была наихудшей — 22%, общая выживаемость пациентов в возрасте до 15 лет и от 15 лет до 21 года была примерно одинаковой — 35% и 36% соответственно. Т.о. пациенты в возрасте старше 21 года являются группой риска по развитию острой РТПХ и более тяжелому ее течению, а также риску летального исхода.

Особенности течения острой РТПХ у пациентов в возрасте от 15 до 21 года не различалось достоверно с особенностями острой РТПХ у пациентов двух других возрастных групп.

В исследовании не обнаружено достоверного влияния пола реципиента на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ. Так, острая РТПХ развилась у 10 (68,2%) пациентов-мужчин и 22 (61,1%) пациенток-женщин, включенных в исследование. При этом острая РТПХ Ш-1У и IV степени тяжести развилась у 16 (36,4%) и 9 (20,5%) мужчин и у 10 (27,8%) и 4 (11,1%) женщин соответственно. Как видно, развитие острой РТПХ выраженных степеней тяжести (Ш-ГУ и IV) наблюдали несколько чаще среди мужчин, по сравнению с женщинами, однако такое различие было не достоверным. Превалирование мужчин в группе пациентов с тяжелой острой РТПХ, возможно, связано с большим количеством пациентов мужского пола (44 больных — 55%) включенных в исследование.

При анализе влияния варианта сочетания реципиента и донора по полу, все пациенты были разделены на две группы: в первой группе были пациенты одного пола с донором (43 больных — 53,8%), во второй — пациенты, у которых донор был противоположного пола (37 больных — 46,2%). При статистическом анализе не было обнаружено влияния однополых или разнополых трансплантаций на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ. Однако, была найдена тенденция к более частому вовлечению кожи при острой РТПХ IV степени тяжести у реципиентов-мужчин (6 пациентов — 13,6%), поражение кожи IV степени тяжести при острой РТПХ было только у 1 (2,8%) женщины (р=0,06).

Следующим этапом стал раздельный анализ четырех вариантов сочетания по полу реципиента и донора — реципиент-мужчина и донор-мужчина, реципиент-мужчина и донор-женщина, реципиент-женщина и донор-мужчина, реципиент-женщина и донор-женщина. При статистическом анализе таких четырех групп мы нашли, что наиболее благоприятный вариант сочетания по полу реципиента и донора, ассоциирующийся с наименьшим риском развития острой РТПХ, является вариант реципиент-женщина и донор-мужчина. Именно при таком сочетании реципиента по полу острая РТПХ развилась лишь у 8 (42,1%) пациентов, при чем это было достоверно реже, чем в парах реципиент-мужчина и донор-мужчина (19 больных — 73,1%, р=0,038) и реципиент-женщина и донор-женщина (14 больных — 82,3%, р=0,014).

Итак, пол реципиента или донора по отдельности не влияет на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК. Однако, различные сочетания по полу донора и реципиента ассоциируются с различной частотой развития острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК. После алло-ТГСК острая РТПХ развилась у 73,1% реципиентов-мужчин, получивших алло-ГСК от донора-мужчины и у 82,3% реципиентов-женщин, получивших трансплантат от доноров-женщин, что было достоверно чаще, чем в парах реципиент-женщина и донор-мужчина — 42,1% больных (р=0,014 и р=0,038 соответственно). Т.о. вариант сочетания по полу донор-мужчина и реципиент-женщина является оптимальным для снижения риска развития острой РТПХ у пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК с использованием миелоаблативных режимов и режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы. Однако такой вариант сочетания по полу донора и реципиента ассоциируется с худшей общей выживаемостью (24%) пациентов после алло-ТГСК. Пары донор-женщина и реципиент-мужчина — оптимальное сочетание по полу, обеспечивающее лучшую общую выживаемость (58%), в том числе и за счет снижения частоты рецидивов основного заболевания после алло-ТГСК, связанное с РТПХ.

Режимы профилактики. Основной принцип профилактики острой РТПХ заключается в угнетении иммунной системы реципиента после алло-ТГСК. Состояния иммуносупрессии у реципиента добиваются путем применения иммуносупрессивных препаратов.

Фармакологическая профилактика острой РТПХ обычно проводится непосредственно в посттрансплантационный период. При благополучном течение острой РТПХ, после 100-го дня с момента инфузии трансплантата дозы препаратов постепенно снижаются, и полностью прекращается их прием к 180 дню (Chao N.J., 1999).

Различные комбинации метотрексата (MTX), циклоспорина, А (ЦСА), FK506 и глюкокортикостероидов (ГКС) широко используются для предупреждения развития острой РТПХ и в настоящее время являются основными препаратами, применяемыми для фармакологической профилактики острой РТПХ после алло-ТГСК (Storb R. et al., 1986; Herve Р. et al., 1993). Первоначально, для профилактики острой РТПХ использовали какой-то один препарат — либо MTX, либо ЦСА. При использовании MTX в виде монотерапии, развитие острой РТПХ 2−4 степени тяжести наблюдали в различных исследованиях в 48−53% случаях (Simpson D., 2000). При использовании ЦСА в виде монотерапии, развитие острой РТПХ 3−4 степени тяжести наблюдали в 40−55% случаев. Комбинация ГКС с ЦСА для профилактики острой РТПХ также демонстрирует значительно лучшие результаты по предупреждению развития острой РТПХ по сравнению с монотерапией ЦСА. Так, среди пациентов, получивших для профилактики острой РТПХ комбинацию ЦСА и ГКС, острая РТПХ 2−4 степени тяжести развилась в 23−37−45% случаев. (Deeg J. et al., 1997, Przepiorka D. et al., 1999 $ Simpson D., 2000).

Использование комбинации ЦСА и МТХ в сравнении с монотерапией каждого из этих препаратов демонстрируют улучшение выживаемости пациентов (Marks D.I. et al., 1992; Mrsics M. et al., 1990; Ringden O. et al., 1992; Backman L. et al., 1988; Storb R. et al., 1989; Storb R. et al., 1986). Частота развития острой РТПХ при профилактике с помощью комбинации ЦСА+МТХ колебалась в пределах 20−54% по данным различных исследований (Storb R. et al., 1990; Atkinson К. et al., 1991; Chao N.J. et al., 1993; Chao N.J. et al., 1999; Ruutu T. et al. 2000; Ruutu T. et al. 2000; Goker H. et al., 2001).

Исследования, которые анализируют эффективность добавления ГКС к комбинации ЦСА и МТХ для профилактики острой РТПХ, первоначально не обнаружили никакого преимущества ГКС по сравнению с другими режимами профилактики острой РТПХ (Ruutu Т. et al. 2000). В рандомизированном исследовании, проведенном Storb и соавторами, добавление ГКС к комбинации ЦСА и МТХ увеличивало частоту развития острой РТПХ (Storb R. et al., 1990). По данным, представленным Atkinson и соавторами, комбинация трех препаратов (ЦСА, МТХ и ГКС) не демонстрировало никаких преимуществ по сравнению с комбинацией ЦСА и МТХ (Atkinson К. et al., 1991). Такие результаты были связаны с модификациями режима введения ГКС. В общем, частота развития острой РТПХ при использовании трехкомпанентного режима профилактики варьировала в пределах 13−60% в различных исследованиях (Storb R. et al., 1986; Backman L. et al., 1988; Storb R. et al., 1989; Mrsics M. et al., 1990; Marks D.I. et al., 1992; Ringden O. et al., 1992).

В настоящее время все большую популярность приобретают новые препараты для профилактики острой РТПХ, такие как микофенолат мофетил, такролимус (FK506), внутривенное введение иммуноглобулинов, рапамицин, триметрексат, GL AT и агенты, находящиеся в разработке, такие как PG27 (Ulrich S.E. and Magee M., 1988; Appelbaum F.R. et al., 1989; Nemoto K. et al., 1989; Sullivan K.M. et al., 1990; Morice W.G. et al., 1993; Doney K.C. et al., 1995; Schultz K.R. et al., 1995; Schlegel P.G. et al., 1996; Basara N. et al., 1998; Chen Y. et al., 2000; Graf Finckenstein F., 2002). Возможное использование аналогов нуклеозидов, таких как флюдарабин, 2-CDA (2 деокси-хлоро-аденозин) представляют интерес для профилактики острой РТПХ, т.к. антиген-активированные Т-клетки зависят от пуринов, синтезированных de novo.

В исследовании были проанализированы данные о влиянии на течение острой РТПХ различных комбинаций трех препаратов — ЦсА, MTX и Пред.

Группы пациентов, которые получили режимы профилактики ЦсА или ЦсА+Пред были достаточно малочисленны по составу (по 8 (10%) пациентов в каждой группе соответственно), у большинства из них родственные алло-ТГСК (5 и 6 больных соответственно) с использованием немиелоаблативных режимы кондиционирования (8 и 4 пациентов соответственно). Пациенты, получившие режимы профилактики ЦсА+МТХ и ЦсА+МТХ+Пред были более многочисленными — 39 (48,8%) и 25 (31,3%) больных соответственно. Этим больным проводили преимущественно алло-ТГСК с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования (27 (69,2%) и 22 (88%) пациентов соответственно). Количество родственных и неродственных алло-ТГСК было сопоставимым в каждой группе.

В результате исследования были получены данные, свидетельствующие о явном преимуществе режимов профилактики ЦсА+МТХ и ЦсА+МТХ+Пред при профилактике острой РТПХ по сравнению с режимами ЦсА и ЦсА+Пред. Так, острая РТПХ III-IV чаще развивалась у пациентов, получивших режим профилактики ЦсА (5 пациентов — 62,50%) (р=0,0005) и ЦсА+Пред (4 пациентов — 80%) (р=0,03) по сравнению с пациентами, получившими режим профилактики ЦсА+МТХ (9 пациентов — 23,1%). При использовании режима профилактики ЦсА острую РТПХ III-IV степени наблюдали чаще, чем при использовании режима ЦсА+МТХ+Пред (8 пациентов — 32%) (р=0,01). Острую Комбинированное поражение органов отмечали чаще при использовании режима профилактики ЦсА (4 пациентов — 80%) по сравнению с режимами ЦсА+МТХ (13 пациентов — 52%) (р=0,029).

Была проведена попытка выявить влияние Пред на течение острой РТПХ пособе алло-ТГСК. Для этого, пациенты были разделены на группы, получившие режим профилактики ЦсА+МТХ и режим профилактики ЦсА+Пред±МТХ. В-первой группе было 47 (58,8%) больных, среди которых у 29 (61,7%) пациентов провели родственные, у 18 (38,3%) неродственные алло-ТГСК, у 27 (57,4%) больных использовали миелоаблативные режимы кондиционированияу 20 (42,6%) больных — режимы, кондиционирования со> сниженной интенсивностью дозы. Во второй группе было 33 (41,2%) больных, среди которых у 17 (51,5%) пациентов провели родственные, у 16 (48,5%) неродственные алло-ТГСК, у 26 (78,8%) больных использовали миелоаблативные режимы кондиционирования, у 7 (21,2%) — больных — режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы. Однако, при сравнении частоты развития и тяжести течения острой РТПХ в этих двух группах пациентов не было обнаружено достоверных различий, а данные были очень разноречивы.

Таким образом, частота развития острой РТПХ достоверно не зависела от используемого режима профилактики и колебалась в пределах от 62,5% и 68% при использовании различных режимов профилактики острой РТПХ. Однако острая РТПХ при использовании комбинация препаратов ЦсА+МТХ±11ред для профилактики протекала легче, частота развития острой РТПХ III-IV была в пределах 23,1−32% по сравнению с частотой развития острой РТПХ III-IV степени 80−100% при использовании в качестве профилактики комбинации ЦсА±Пред (р=0,0005, р=0,01, р=0,03). Также, острая РТПХ IV степени развивалась чаще — у 60% пациентовполучивших режим профилактики ЦсА по сравнению с 12,8% и 12% больных, получивших режимы ЦсА+МТХ (р=0,002) и ЦсА+МТХ+Пред (р=0,005). Эти данные свидетельствуют о наилучшей эффективности режима1 профилактики острой РТПХ ЦсА+МТХ+Пред.

Частота и выраженность повреждения органов при острой РТПХ зависела от используемых режимов профилактики. Вовлечение кожи, кишечника и печени при острой РТПХ III-IV степени наблюдали достоверно чаще при использовании режимов профилактики ЦсА±Пред (у 62,5%, 37,5% и 25% больных), по сравнению с режимами ЦсА+МТХ±Пред (у 25,6%, 10,2% и 12% больных) (р=0,0007, р=0,0022, р=0,022). Поражение кожи, кишечника и печени при острой РТПХ IV степени также было чаще у пациентов, получивших режимы ЦсА±Пред, по сравнению с пациентами, получившими режимы ЦсА+МТХ±Пред (р=0,0004, р=0,023, р=0,0072).

Достоверного влияния добавления Преднизолона в режим профилактики на частоту развития и тяжесть течения выявить не удалось.

Лучшую общую выживаемость обеспечивает режим профилактики ЦсА+Пред (50%), при использовании комбинации ЦсА+МТХ±Пред общая выживаемость колебалась в пределах 28−40%, наименьшая выживаемость была у пациентов, получивших режим профилактики ЦсА (12%), однако такое различие было не достоверным.

Сроки развития острой РТПХ после алло-ТГСК. Был проведен анализ частоты развития острой РТПХ и тяжести ее течения в зависимости от сроков ее развития. Были выделены группы пациентов, у которых первые клинические признаки острой РТПХ наблюдали до 30-го дня (Д+30) после алло-ТГСК и у которых первые клинические признаки острой РТПХ отмечали позже Д+30 после алло-ТГСК. В группе пациентов, у которых острая РТПХ развилась до Д+30 после алло-ТГСК был 31 (59,6%) больной, родственные алло-ТГСК провели (%) из них, неродственные — (%). Миелоаблативные режимы кондиционирования использовали у 18 (58,1%), режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы — у 13 (41,9%) пациентов. В группе пациентов, у которых острая РТПХ развилась позже Д+30 после алло-ТГСК был 20 (59,6%) больной, родственные алло-ТГСК провели (%) из них, неродственные — (%). Миелоаблативные режимы кондиционирования использовали у 18 (58,1%), режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы —у 13 (41,9%) пациентов.

Таким образом, развитие острой РТПХ позже 30-го дня (Д+30) после алло-ТГСК ведет к развитию более тяжелых форм острой РТПХ (IV степень тяжести — 30%, р<0,0001), более частому поражению кишечника (25%, р<0,1) и печени (Ш-1У степень 40%, р=0,028 и IV степень — 25%, р=0,0003) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась до 30-го дня после алло-ТГСК (22,6%, 16,1%, 12,9% и 9,7% соответственно).

Однако, развитие острой РТПХ в первые 30 дней после алло-ТГСК ведет к достоверно более частому вовлечению кожи при тяжелой острой РТПХ (48,4%, р<0,0001), а также развитию комбинированного поражения органов (64,5%, р<0,1) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась позже 30-го дня (45% и 60% соответственно).