Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и лечения инфекций в последние несколько десятилетий, сепсис остаётся одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения. Эпидемиологические исследования в Европе показывают, что его распространённость возрастает, а летальность достигает 28−50% [57, 149, 172]. В США за двадцать лет (1979;1999 гг.) частота сепсиса выросла более чем на 300%, увеличиваясь экспоненциально с 78 до 259 случаев на 100 000 населения в год, а летальность от тяжелого сепсиса составила 28,6%, или 215 000 случаев/год [33, 121]. Ежегодные экономические затраты на терапию сепсиса в США превышают 15 млрд. долларов [121].

По данным Минздравсоцразвития РФ, в 1999 г. в России зарегистрировано 1731 умерших от септицемии, или 1,2 случая на 100 тыс. населения, в 2000 и 2001 гг. — более 1880 умерших или 1,3 случаев на 100 тыс. населения. В 2002 и 2003 гг. количество летальных исходов несколько снизилось, не превысив 1500 случаев, а показатель составил 1,0 на 100 тыс. населения. Очевидно, что масштабы истинной распространенности сепсиса в России в несколько раз превышают данные официальной статистики. Сложившаяся ситуация, вероятно, связана с недостаточной клинической (использование разных критериев) и микробиологической диагностикой (отсутствие стандартизации исследований у данной категории больных).

Эффективная эмпирическая антибактериальная терапия позволяет в 1,5−2 раза снизить летальность у пациентов с сепсисом и предотвратить развитие септического шока [51, 110, 114, 119]. Адекватный выбор антибиотиков, в свою очередь, зависит от характера инфекции (внебольничная или нозокомиальная), локализации первичного очага и особенностей возбудителя [72, 82].

Для эмпирического лечения сепсиса возможно использование монотерапии (например, карбапенемами) или комбинации антибиотиков (беталактам с аминогликозидом и/или метронидазолом). Дополнительную возможность монотерапии тяжелых инфекций представляют ингибиторозащищенные бета-лактамы [51]. Так, например, комбинация цефоперазона с сульбактамом позволяет восстановить природную активность цефалоспорина III поколения в отношении бета-лактамазопродуцирующих микроорганизмов. Кроме этого, сульбактам обладает собственной активностью против Acinetobacter spp. и В. fragilis [179, 180]. По мнению L. Bush и соавт., появление этого класса препаратов позволяет пересмотреть необходимость комбинированной терапии тяжелых инфекций, в том числе сепсиса [59].

В клинических исследованиях показано, что эффективность и безопасность цефоперазона/сульбактама сравнима с традиционной антибактериальной терапией у пациентов с тяжёлыми инфекциямицефоперазон/сульбактам в комбинации с ванкомицином не уступал комбинации имипенема с ванкомицином по клинической эффективности (88% и 81% соответственно), профилю безопасности и частоте суперинфекций в проспективном рандомизированом исследовании у пациентов с нейтропенической лихорадкой [48].

Принимая во внимание результаты многоцентровых рандомизированных: исследований, показавших высокую клиническую эффективность и оптимальный профиль безопасности цефоперазона/сульбактама, монотерапию данным препаратом можно рассматривать как адекватный выбор у пациентов с бактериальным сепсисом [24, 181, 183, 185]. Кроме этого, септицемия входит в перечень официально утверждённых Минздравсоцразвития России показаний для назначения цефоперазона/сульбактама [8].

В связи с вышеуказанным, возникла необходимость в изучении распространенности сепсиса в России с использованием международных критериев, сравнения с данными официальной статистики и исследований в других странах, изучении клинических и микробиологических особенностей течения сепсиса, а также оценке эффективности и безопасности монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом в многопрофильных стационарах России.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработать подходы к оптимизации антибактериальной терапии сепсиса на основании изучения его эпидемиологических, клинических и микробиологических особенностей и оценки клинической и фармакодинамической эффективности монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом в многопрофильных стационарах России. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России с использованием единых международных критериев и провести сравнительную оценку заболеваемости и смертности от сепсиса по официальным данным и протоколам аутопсий.

2. Исследовать мнение врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе.

3. Установить основные источники инфекции у пациентов с сепсисом.

4. Исследовать структуру микрофлоры, вызывающей сепсис и определить ее чувствительность к антибактериальным препаратам с использованием современных микробиологических методов.

5. Оценить клиническую эффективность и безопасность цефоперазона/сульбактама в качестве монотерапии сепсиса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые:

• Проведено многоцентровое исследование распространенности сепсиса в многопрофильных стационарах России с использованием международных диагностических критериев.

• Выполнена сравнительная оценка эпидемиологии сепсиса по данным официальной статистики и протоколам аутопсий в г. Смоленске за период 2000;2004 гг.

• Путём специального анкетирования изучено мнение врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе.

• Изучены основные клинические проявления и исходы бактериального сепсиса у пациентов, получающих монотерапию цефоперазоном/сульбактамом, исследована структура микрофлоры, вызывающей сепсис в многопрофильных стационарах России и определена ее чувствительность к антибактериальным препаратам с использованием современных методов.

• Исследована эффективность и безопасность цефоперазона/сульбактама в качестве монотерапии бактериального сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

• Проанализирована распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России с использованием международных критериев и проведена её сравнительная оценка с официальными данными и по данным протоколов аутопсий.

• Разработана анкета для изучения мнения врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе.

• Выявленные расхождения в подходах к диагностике позволяют предложить использование единых диагностических критериев для изучения эпидемиологии сепсиса в России.

• Разработана индивидуальная регистрационная карта для проведения многоцентровых проспективных исследований эффективности антибактериальной терапии сепсиса.

• Проведена оценка эффективности монотерапии бактериального сепсиса цефоперазоном/сульбактамом.

• Разработаны предложения по оптимизации эмпирической монотерапии бактериального сепсиса.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ На защиту выносятся результаты изучения эпидемиологии и клинической симптоматики сепсиса различной бактериальной этиологии, структуры микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам, эффективность и безопасность монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом в многопрофильных стационарах России, а также разработанные на основе полученных данных предложения по оптимизации антибактериальной терапии сепсиса.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Основные положения работы используются при проведении сертификационных курсов повышения квалификации для врачей-бактериологов и лаборантов при Центре Госсанэпиднадзора в Смоленской области, а также на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии.

Цефоперазон/сульбактам включен в формулярный список лекарственных средств Смоленской областной клинической больницы, а также в формуляры стационаров, являющихся центрами-участниками исследования. Практические рекомендации внедрены в работу отделений реанимации и хирургии в стационарах г. Смоленска, микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (НИИАХ). АПРОБАЦИЯ Результаты исследования представлены на VII Школе по антимикробной терапии «Бактериология для клиницистов» в рамках X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2003 г.), V международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) «Антимикробная терапия» (Москва, 2002 г.), I Дальневосточной конференции МАКМАХ Антимикробная терапия" (Хабаровск, 2004 г.), 13 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Глазго, 2003 г.), 11 Международном конгрессе по инфекционным болезням (Канкун, 2004 г.), сертификационных циклах повышения квалификации по специальности «бактериология» для врачей-бактериологов и лаборантов при Центре Госсанэпиднадзора в Смоленской области (Смоленск, 2003;2004 гг.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, госпитальной педиатрии, фармакологии, общей хирургии, микробиологии, сотрудников НИИАХ, микробиологической лаборатории Центра Госсанэпиднадзора в Смоленской области, аспирантов кафедры клинической фармакологии (Смоленск, 2005 г.).

ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 в центральной печати и 4 — в зарубежной печати.

ВЫВОДЫ.

1) Распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России составляет 10−30% от общего числа госпитализированных пациентов с инфекциями, что сопоставимо с результатами международных исследований.

2) Смертность от сепсиса по результатам аутопсий превосходит данные официальной статистики в г. Смоленске за период 2000;2004 гг. и составляет 34,5 и 22,9 на 100 тыс. населения соответственно.

3) Низкая регистрация частоты сепсиса связана с отсутствием единых критериев — 37% врачей ОРИТ и хирургических отделений используют устаревшие критерии диагностики.

4) В многопрофильных стационарах наиболее часто сепсис развивается у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей (34,6%), дыхательных путей (28,3%) и интраабдоминальными инфекциями (25,2%).

5) Преобладающими возбудителями сепсиса в многопрофильных стационарах России являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (37%).

6) Фармакодинамическая активность цефоперазона/сульбактама в отношении преобладающих возбудителей сепсиса составляет 86,2%.

7) Клиническая эффективность монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом при оценке на 28−30 день исследования составляет 95,8%.

8) Частота нежелательных явлений при монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом составляет 3,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Необходимо проводить регулярный надзор за динамикой фармакодинамической активности антибиотиков в отношении основных возбудителей сепсиса (Klebsiella spp., Escherichia coli, Proteus spp., P. aeruginosa, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus).

2. В формуляры лекарственных средств многопрофильных стационаров следует рекомендовать включение следующих препаратов: пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам, цефотаксим, цефтазидим, цефепим, имипенем, амикацин, ципрофлоксацин, ванкомицин, линезолид.

3. Вследствие высокой резистентности возбудителей, в схемах эмпирической терапии сепсиса не рекомендуется использовать бензилпенициллин, оксациллин, аминопенициллины, антисинегнойные пенициллины, гентамицин, тетрациклин, ко-тримоксазол.

4. В связи с высокой клинической эффективностью и безопасностью, цефоперазон/сульбактам в суточной дозе 4−8 г и курсом 10−14 дней может быть рекомендован для эмпирической монотерапии сепсиса в многопрофильных стационарах.

5. Для изучения распространенности и исходов сепсиса на территории Российской Федерации необходимо проведение многоцентровых эпидемиологических исследований с использованием единых диагностических критериев:

• Синдром системного воспалительного ответа:

• Частота сердечных сокращений > 90 уд/мин;

• Частота дыхательных движений > 20/мин или РаСОг < 32 мм рт.ст.;

• Лейкоцитоз > 12×109/л или < 4×109/л или палочкоядерных лейкоцитов > 10%.

• Сепсис — системный воспалительный ответ (два или более признаков) на инфекцию.

• Тяжёлый сепсис — сепсис, сопровождающийся нарушением функции органов, гипоперфузией или гипотензией.

• Септический шок — сепсис с гипотензией, сохраняющейся, несмотря на адекватную инфузионную терапию, и сопровождающийся снижением периферического кровотока, проявляющимся лактоацидозом, олигоурией или острым нарушением сознания.