Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Роль опухолевого супрессора ARF в канцерогенезе и молекулярных механизмах активации аутофагии

Диссертация: Роль опухолевого супрессора ARF в канцерогенезе и молекулярных механизмах активации аутофагии
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Количество онкологических заболеваний в последнее время неуклонно растёт. Изучение механизмов лежащих в основе развития опухоли — залог успеха в разработке новых методов диагностики и лечения. Важную роль в патогенезе новообразований играет активация протоонкогенов и нарушение функций опухолевых супрессоров. Поэтому детальное изучение механизмов действия как протоонкогенов, так и опухолевых… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Молекулярные механизмы действия опухолевого супрессора ARF
      • 1. 1. 1. Роль онкогенов и опухолевых супрессоров в патогенезе новообразований
      • 1. 1. 2. Опухолевый супрессор р 14/р 19ARF и его функции
      • 1. 1. 3. Регуляция стабильности опухолевого супрессора р
      • 1. 1. 4. Влияние ARF на процессинг рРНК
      • 1. 1. 5. Взаимодействие ARF и белков семьи BCL
      • 1. 1. 6. Роль короткой митохондриальной формы р 19ARF в аутофагии
      • 1. 1. 7. Спектр опухолей, вызываемых инактивацией опухолевого супрессора ARF
    • 1. 2. Аутофагия и её роль в канцерогенезе
      • 1. 2. 1. Аутофагия и её функции
      • 1. 2. 2. Вакуолярные изменения при аутофагии
      • 1. 2. 3. Регуляция аутофагии
      • 1. 2. 4. Семейство белков BCL-2 и регуляция аутофагии
      • 1. 2. 5. Аутофагия и программируемая клеточная смерть
      • 1. 2. 6. Аутофагия и канцерогенез
      • 1. 2. 7. Методы измерения аутофагии в клетках животных
  • ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Культивирование клеток
    • 2. 2. Трансформация химически компетентных клеток Е. coli XLBlue."
    • 2. 3. Выделение плазмид в препаративном формате
    • 2. 4. Трансфекция клеток плазмидами
    • 2. 5. Выделение митохондрий
    • 2. 6. Иммуноблотинг
    • 2. 7. Йммунопреципитация
    • 2. 8. Иммуноцитофлюоресцентный анализ .'.'.49'
    • 2. 9. Флоуцитометрический анализ (TUNEL-assay + Annexin)
    • 2. 10. Трансмиссионная электронная микроскопия
    • 2. 11. ПЦР в реальном времени
    • 2. 12. РНК-интерференция
    • 2. 13. Инфекция клеток ретровирусами
    • 2. 14. Двухмерный разностный гель-электрофорез (2D-DIGE)
    • 2. 15. Измерение деградации долгоживущих белков
    • 2. 16. Методы статистического анализа
  • ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Роль pl4/pl9ARF опухолевого супрессора в митохондриальном р53 опосредованном пути апоитоза
    • 3. 2. Опухолевый супрёссор ARF активирует аутофагию
    • 3. 3. Роль опухолевого супрессора ARF в условиях метаболического стресса
    • 3. 4. Опухолевый супрессор ARF взаимодействует с BCL-XL и ингибирует формирование комплекса Beclin/Bclxl
    • 3. 5. Влияние статуса ARF на чувствительность опухолей к ингибированию аутофагии
    • 3. 6. Подавление экспресии ARF ингибирует прогрессию В- и Т-клеточной лимфом
  • ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • ВЫВОДЫ

Роль опухолевого супрессора ARF в канцерогенезе и молекулярных механизмах активации аутофагии (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

:

Количество онкологических заболеваний в последнее время неуклонно растёт. Изучение механизмов лежащих в основе развития опухоли — залог успеха в разработке новых методов диагностики и лечения. Важную роль в патогенезе новообразований играет активация протоонкогенов и нарушение функций опухолевых супрессоров [7]. Поэтому детальное изучение механизмов действия как протоонкогенов, так и опухолевых супрессоров является актуальной задачей.

Локус INK4a/ARF, кодирующий опухолевый супрессор. ARF — второй по* частоте мутаций локус опухолевого супрессора после р53 при развитии новообразований, что, говорит о • его важнрй роли в механизмах канцерогенеза [173,175]. К настоящему моменту хорошо изучены р53-зависимые функции ARF, которые включают участие в процессах стабилизации р53, приводящих к остановке клеточного цикла и запрограммированной гибели клетки. Однако р53-независимые функции белка ARF остаются, малоизученными. В последнее время было показано, что опухолевый супрессор ARF независимо от р53 участвует в образовании комплексов с белками регулирующими клеточную пролиферацию: нуклеофосмином, c-myc, E2F-1, DPI, FoxMl, HIFla [175]. Таким образом,.

I i. ,. I все ранее описанные функции белка ARF так или иначе связаны с i I j подавлением клеточного роста. Если это так, то почему экспрессия ARF повышается при развитии многих новообразований,' как то: в 50% случаев лимфом Беркита [22,50], в 30% случаев аденокарциномы яичников [73] и молочной железы [192]. Это парадоксальное явление может объяснятся тем,.

• it I * I. I • • что помимо супрессирующих функций, ARF играет и промотирующую роль в развитии некоторых опухолей, однако данная гипотеза требует экспериментального подтверждения.

В' литературе имеются данные об укороченной форме ARF, которая располагается в митохондриях и активирует аутофагию, хотя механизмов, при помощи которых происходит активация аутофагии и роль полноценного опухолевого супрессора ARF в процессе аутофагии, изучено не было [157]1 Необходимость изучения ролиполноценного белка ARF в молекулярных механизмах активации аутофагии^ объясняется важной ролью данного процесса в механизмах канцерогенеза.

Аутофагия — это эволюционно консервативный механизм самопереваривания повреждённых белков и органел и1 высвобождения^ энергии и аминокислот, при помощи, которого поддерживается гомеостаз.

I * *.

Однако нельзя не отметить. противоречивость литературных данных о роли аутофагии в канцерогенезе., G одной стороны, гетерозиготные мыши, у которых инактивирован один аллель Beclinl — один из главных регуляторов, молекулярных^ механизмов аутофагии — склонны к развитию опухолей. С другой стороны, в генах отвечающих за регуляцию аутофагии всегда удалён только один аллель. Данный факт. может свидетельствовать о том,' что на первоначальных этапах развития опухоли аутофагия является сдерживающим механизмом, а при уже развившейся опухоли базовый уровень аутофагии необходим для её выживания в условиях метаболического стресса. Очевидно, данная гипотеза требует дальнейшего изучения и подтверждения.

С практической точки зрения понимание молекулярных механизмов активации аутофагии и механизмов регуляции данного процесса может послужить основой для разработки целенаправленных и эффективных j методов лечения новообразований. ч I •. г i t * 1 J ' ' • '.

Целью настоящего исследования являлось изучение роли опухолевого супрессора ARF в молекулярных механизмах аутофагии и влияние ARF-опосредованной аутофагии на развитие и прогрессию новообразований.

В задачи настоящего исследования входило:

• Изучить влияние оказываемое опухолевым супрессором ARF на транспорт р53 в митохондрии.

• Определить клеточную локализацию опухолевого супрессора ARF.

• Оценить роль митохондриальной формы ARF в регуляции молекулярных механизмов запрограммированной гибели клеток первого и второго типа.. ,.

• Изучить роль ARF в молекулярных механизмах аутофагии в условиях метаболического стресса.

• Изучить молекулярный механизм ARF-опосредованной аутофагии .

• Оценить чувствительность опухолевых клеток к метаболическому стрессу при отсутствии экспрессии ARF.

• Изучить влияние подавления экспрессии ARF и ARF-опосредованной аутофагии на рост и развитие различных опухолей.

Научная новизна, и практическая значимость работы.

В данной работе описан новый молекулярный механизм активации аутофагии, опосредованный, увеличением экспрессии ARF. Впервые показана неоднозначная роль белка ARF в канцерогенезе. До сих пор считалось, что ARF является опухолевым супрессором, и что его активация способствует подавлению опухолевого роста. Нами впервые показано, что эта точка зрения справедлива не для всех опухолей. Впервые установлена промотирующая роль ARF в развитии Т и В-клеточных лимфом.

С практическойточки зрения понимание молекулярных механизмов ARF-опосредованной аутофагии и: исследование чувствительности опухолей к подавлению (изученных механизмов может быть использовано для лечения новообразований. Ингибирование аутофагии в чувствительных новообразованияхуже существующими и хорошо изученными препаратами, такими, как хлорохин и 3-МА, может быть одним из потенциальных и очень эффективных способов терапии.

Внедрение результатов исследования;

Основные положениядиссертационной работы используются в научно-исследовательской работе, а* также в лекционном курсе и на практических занятиях' на кафедрах патологической! анатомии, и медицинской биологии Смоленской тосударствённоЙ5меда.

Апробация работы ,.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены наг заседаниях проблемной комиссии «Иммунология, иммунопатофизиология, иммунопатоморфология» Смоленской государственной^ медицинской: академии (2006;2009) — доложены на международных конференциях: «Международная конференция патологоанатомов» (Минск, Беларусия, 2006), «11 Annual Postdoctoral & Graduate Student Conference» (Филадельфия, США, 2006) — «98vAnnual! Meetingof the American Association for Cancer Research» (JIoc Анжелес, США, 2007), «12. Annual Postdoctoral & Graduate Student Conference» (Филадельфия, США, 2007), «99 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research» (Сан Диего, США, 2008), «13 Annual Postdoctoral & Graduate Student Conference» (Филадельфия, США, 2008).

Положения, выносимые на защиту:

1. Митохондриальная клеточная локализация опухолевого супрессора ARF играет важную роль в активации и регуляции молекулярных механизмов аутофагии.

2. Механизм активации ARF-опосредованной аутофагии основан на взаимодействии с антиапоптотическим белком семейства BCL2 — Bcl-xl.

3. Подавление экспрессии ARF и ARF-опосредованной аутофагии ингибирует прогрессию Ти В-клеточных лимфом, что говорит о повышенной чувствительности данных опухолей к блокированию аутофагии.

выводы.

1. ARF способствует стабилизации и транслокации р53 в митохондрии. Опухолевый супрессор ARF располагается в митохондриях.

2. Митохондриальная форма ARF не принимает участия в регуляции молекулярных механизмов запрограммированной гибели клеток первого типа (апоптоза), но способствует деполяризации митохондриальной мембраны и активации молекулярных механизмов запрограммированной/ибели клеток второго типа (аутофагии).

3. Метаболический стресс повышает экспрессию ARF и активирует аутофагию. Ингибирование ARF-опосредованной аутофагии путём блокирования экспрессии ARF снижает жизнеспособность клеток в условиях метаболического стресса.

4. Митохондриальная форма ARF взаимодействует с белком Bcl-xl, тем самым предотвращая его ингибирующую активность на образование комплекса Beclinl/VPS34. Полученное взаимодействие является одним из звеньев молекулярного механизма ARF-опосредованной аутофагии.

5. Подавление экспрессии ARF повышает чувствительность опухолевых клеток к метаболическому стрессу.

6. Подавление экспрессии ARF и ARF-опосредованной аутофагии приостанавливает прогрессию Т и В-клеточных лимфом, но не сарком. Полученный результат говорит о неоднозначной роли белка ARF в механизмах канцерогенеза.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Н.Н. Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза //Вопр. биол. мед. фарм. химии. — 1998. — № 4. — С.15−23.
  2. Н.Н., Северин С. Е. Молекулярные основы патологии апоптоза //Арх. Пат.- 2001.- № 1.- С. 51−60.
  3. В.А., Штиль А. А. Митохондриальные механизмы апоптоза в ответ на повреждение ДНК // Молекулярная биомедицина.- 2008.- № 5.- С. 765−71.
  4. Е.И., Лукашина М. И., Богатырёв Б. Н. и др. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной, > > j ¦ ' < железы // Российский Биотерапевтический Журнал.- 2002.- Т.1, № 3.- С. 1521.
  5. В.Т., Лапина Т. Л., Бондаренко О. Ю. и др. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2002.- № 6.- С. 38−43.
  6. Е.Н., Хансон К. П. Фундаментальная онкология: наиболее примечательные события 2004 года // Практическая онкология.- 2005.- Т.6, № 1.-С. 1−5.
  7. .П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. — Т. 65, вып. 1.-С. 5−33. 1 1 !
  8. .П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая онкология. 2002. — Т. 3, № 4. — С. 229−235.
  9. А.Б. Лизосомы человека: библиометрическая оценкаактуальных направлений исследований // Бюллетень СО РАМН.- 2006.1.- 1 ') 1 !1.-С. 106−116.
  10. Ю.Райхлин Н. Т., Райхлин А. Н. Апоптоз основные механизмы развития, и роль в онкологической практике // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С. В. Петрова, Н. Т. Райхлина.-Казань, 2000.- С. 250−266.
  11. П.Семеняк, О.Ю., Чумаков П. М., Копнин Б. П. Влияние различных мутантных р53 на чувствительность клеток к цитостатикам //Бюллетень Экспериментальной биологии и медицины.- 1999.- № 3.- С.
  12. Туровец' Н.А., Чумаков П. М., Копнин Б. П. Влияние инактивации различных компонентов сигнальных путей опухолевого супрессора р53 на стабильность генома//Генетика.- 1999.- Т. 35, № 12.- С. 1651−8.I
  13. Межклеточные взаимодействия // Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин
  14. С.Е. Москва. — Медицина.- 2003.1 1
  15. Abedin, M.J., Wang, D., McDonnell, M.A., et al. Autophagy Delays Apoptotic
  16. Death in Breast Cancer. Cells Following-DNA Damage // CelLDeath Differ.-Vol.14.- 2007.- P.500−510-
  17. Abida, W.M., Gu, W. P53-Dependent and P53-Independent Activation of
  18. Autophagy by Arf// Cancer Res.- Vol.68.- 2008.- P.352−357.
  19. Aita, VJVP., .Liang,/Х.Н., Murty, .V.V.,, et al. Cloning and Genomic
  20. Organization of Beclin 1, a Candidate Tumor Suppressor Gene on Chromosome 17q21 // Genomics.- Vol.59: — 1999.- P.59−65.
  21. Akar, U., Ghaves-Reyez, A., Barria, Mi, et al. Silencing of Bcl-2 Expressionby Small Interfering Rna Induces Autophagic Cell Death in Mcf-7 Breast Cancer Cells //'Autophagy.- Vol.4.- 2008.- P.669−679.
  22. Alevizopoulos, K., Vlach, J!, Hennecke, S., et al. Cyclin E and C-Myc
  23. Promote Cell Proliferation in the Presence of P16ink4a and of Hypophosphorylated Retinoblastoma Family Proteins // Embo J.- Vol.16.1997.-P.5322−5333. ¦ ' • •i
  24. Amaravadi, R.K., Yu, Di, Lum, J.J., et al. Autophagy Inhibition Enhances
  25. Therapy-Induced Apoptosis1 in a Myc-Induced Model of Lymphoma // J Clin Invest.- Vol.117.- 2007.- P.326−336.
  26. Arico, S., Petiot,' A., Bauvy- C., et al. The Tumor Suppressor Pten Positively
  27. Regulates Macroautophagy by' Inhibiting the Phosphatidylinositol 3
  28. Kinase/Protein Kinase В Pathway // J Biol Chem.- Vol.276.-" 2001.-P.35 243−35 246.
  29. Ayrault, O., Andrique, L., Fauvin, D, et al. Human Tumor Suppressor PI4arf
  30. Negatively Regulates Rrna. Transcription and- Inhibits UbfT Transcription Factor Phosphorylation // Oncogene.- Vol.25: — 2006: — P:7577−7586-
  31. Basso- K., Margolin, A.A., Stolovitzky, G., et al. Reverse Engineering of
  32. Regulatory Networks in Human В Cells // Nat Genet.- Vol.37:-.2005.-P3 82−390.
  33. Bertwistle, D., Sugimoto, M., Sherr, C.J. Physical and Functional Interactionsof the Arf Tumor Suppressor Protein with. Nucleophosmin/B23 // Mol Cell Biol.- Vol.24.- 2004.- P.985−996.
  34. Biederbick, A., Kern, I-I.F., Elsasser, H.P. Monodansylcadaverine (Mdc) Is a
  35. Specific in. Vivo. Marker for Autophagic Vacuoles- // Eur J Cell Biol-Vol.66.- 1995.- P-3−14: — ' '
  36. Blais, A., Dynlacht, B: D. E2f-Associated Chromatin Modifiers and Cell Cycle
  37. ControlT/ Curr Opin ёеШЙю1.- Vol-l9i- 2007.- РГ658−662:26- Blankson- H., Holen, I., Seglen,. P:0. Disruption of the Cytokeratin Cytoskeleton and Inhibition of Hepatocytic Autophagy by Okadaic Acid.// Exp Cell Res.- Vol.218.- 1995: — Р^г^^ЗО. :
  38. Blommaart, E.F., Krause, U., Schellens, J.P., et al. The Phosphatidylinositol 3
  39. Kinase Inhibitors Wortmannin and Ly294002 Inhibit Autophagy in Isolated Rat Hepatocytes-//-Eur J Biochem:-^Уо1Ц43-- 1997:-P:240^246i,
  40. Blume-Jensen, P-, Hunter,. T. Oncogenic Kinase Signalling // Nature:1. Vol.411, — 2001 P.355−365.29: Botti, J., Djavaheri-Mergny, M., Pilatte, Y., et al. Autophagy Signaling and the Cogwheels of Cancer//Autophagy.-Vol.2.-2006.-P:67−73-
  41. Bracken, A.P., Ciro, M., Cocito, A-, et al. E2f Target Genes: Unraveling the
  42. Biology II Trends Biochem Sci-- Vol.29.- 2004.-P.409−417.
  43. Bursch, W., Ellinger, A., Kienzl, H., et al. Active Cell Death Induced by the
  44. Anti-Estrogens Tamoxifen and Ici 164 384 in Human Mammary Carcinoma Cells (Mcf-7) in Culture- The Role of Autophagy // Carcinogenesis.-Vobl 7.- 1996.→: 1595−1607. .
  45. Campbell- S.L., Khosravi-Far, R., Rossman- K.b., et all Increasing Complexityof Ras Signaling // Oncogene.- Vol. 17.- 1998.-РЛ395−1413.
  46. Carew, J.S., Nawrocki, S.T., Kahue, C.N., et al- Targeting Autophagy
  47. Augments the Anticancer Activity of the Histone Deacetylase Inhibitor Saha to Overcome Bcr-Abl-Mediated Drug Resistance // Blood.- Vol.110.- 2007:-P.313−322.
  48. Oarnero, A., Hudson- J.D., Price, C.M., et al. P16ink4a and P19arf Act in
  49. Daido, S., Kanzawa, Т.- jVamamoto- A., et al- Pivotal Role of the Cell Death
  50. Factor Bnip3 in Ceramide-Induced Autophagic Cell Death in- Malignant Glioma Cells /AGancer Res.- VoH64.- 2004 P.4286−4293-
  51. Degenhardt, K., Mathevv, R., Beaudoin, В., et al. Autophagy Promotes Tumor
  52. Cell Survival and: Restricts Necrosis, Inflammation, andt Tumorigenesis // Cancer Cell.- Vol.10.- 2006.- P.51−64.
  53. Dickins, R.A., Hemann, M.T., Zilfou, J.T., et al. Probing Tumor Phenotypes
  54. Dunn, W.A., Jr., Cregg,, J.M., Kiel, J.A., et al. Pexophagy: The Selective
  55. Autophagy of Peroxisomes // Autophagy.- Vol.1.- 2005.- P.75−83.50: Eischen, С. М*, Weber, J. D, Roussel- M.F., et al. Disruption of the Arf-Mdm2-P53 Tumor Suppressor Pathway in Myc-Induced Lymphomagenesis // Genes Dev.- Vol.13.- 1999.- P:2658−2669.
  56. Elmore, S.P., Qian, Т., Grissom, S.F., et al. The Mitochondrial Permeability
  57. Transition Initiates Autophagy in Rat Hepatocytes // Faseb J.- Vol- 15:2001.- P.2286−2287.
  58. Erlich, S., Mizrachy, L., Segev, O., et al. Differential Interactions between
  59. Beclin 1 and Bcl-2 Family Members // Autophagy.- Vol.3.- 2007.- P.561−568-
  60. Eymin, В., Claverie, P, Salon- C., et al: PI4arf Triggers G2 Arrest through
  61. Fimia,. G.M., Stbykoyaj, A., Romagnoli, A., et: al: Ambral Regulates
  62. Autophagy and Development of the Nervous System // Nature.- Vol.447.-2007.-P. 1121−1125.: •
  63. Gil, J., Peters, G- Regulation of the Ink4b-Arf-Ink4a Tumour Suppressor1. cus: All for One or’One for All // Nait Rev Mol Cell Biol.- Vol.7.- 2006.-P.667−677. ' 1 — - ' «
  64. Giorgi, C., Romagnoli, A., Pinton, P., et al. Ca2-f Signaling, Mitochondria-and
  65. Cell Death // Cuit M61 Medi- Vol.8b 2008: — P:119−130:
  66. Gjerset, R.A., Bandyopadhyay, K. Regulation of PI4arf through Subnuclear
  67. Compartmentalization // Cell Cycle.- Vol.5.- 2006 P.686−690:i '¦'. I: • •. .
  68. Goldberg, A.L. Protein Degradation and Protection against Misfolded or
  69. Damaged Proteins//Nature.-Vol.426.-2003.-P.895−899.
  70. Gonzalez-Polo, R.A., Boya, P., Pauleau, A.L., et ah The Apoptosis/Autophagy
  71. Paradox: Autophagic Vacuolization before Apoptotic. Death // J Gell Sci.-Vol. 118.- 2005.- P.3091 -3102.
  72. Gozuacik, D., Kimchi, A. Autophagy as a Gell Death and Tumor Suppressor
  73. Mechanism // Oncogene.- Vol.23.- 2004, — P.2891−2906.
  74. Green, D-R. Apoptotic Pathways: The Roads to Ruin // Cell.- Vol.94.- 1998−1. P.695−698.
  75. Grisendi, S., Mecucci, C., Falini, B-, et ah Nucleophosmin and- Cancer//Nat
  76. Rev Cancer.-Voh6:-2006.-P:493−505:
  77. Gross, A., McDonnell, J.M., Korsmeyer, S.J. Bcl-2 Family Members and the
  78. Hariri, M-, Millane, G., Guimorid-. M.P., et ah Biogenesis of Multilamellar
  79. Bodies Via Autophagy // Mpl Bipl Cell: — УрГ.11.- 2000.- Р-255−268:
  80. Ilemmati, P.G., Gillissen- B-, von? Haefen- C., et ah Adenovirus-Mediated
  81. Hollstein, M., Rice, K., Greenblatt, M.S., et ah. Database of P53 Gene Somatic Mutationsin Human Tumors andiGell Eines // Nucleic Acids Res.- Vol.22.-1994.-P3551−3555. 7. ::: '
  82. Holm, T.M., Braun, A., Trigatti, B.L., et al. Failure of Red Blood Cell
  83. Maturation in Mice with Defects in the High-Density Lipoprotein Receptor Sr-Bi //Blood.- Vol.99.- 2002.- P. 1817−1824.
  84. Honda, R., Yasuda, H. Association of P19(Arf) with Mdm2 Inhibits Ubiquitin1. gase Activity of Mdm2 for Tumor Suppressor P53 // Embo J.- Vol.18.-1999.- P.22−27.
  85. Houri, J.J., Ogier-Denis, E., De Stefanis, D., et al. Differentiation-Dependent
  86. Autophagy Controls the Fate of Newly Synthesized N-Linked Glycoproteins in the Colon Adenocarcinoma Ht-29 Cell Line // Biochem J.-Vol.309 (Pt 2).- 1995.- P.521−527.
  87. Hoyer-Hansen, M., Bastholm, L., Szyniarowski, P., et al. Control of
  88. Macroautophagy by Calcium, Calmodulin-Dependent Kinase Kinase-Beta, and Bcl-2 // Mol Cell.- Vol.25.- 2007.- P.193−205.• i, I (, 'i
  89. Humbey, O.,' Pimkina,'J., Zilfou, J.T., et al. The Arf Tumor Suppressor Can
  90. Promote» tlie Progression of Some Tumors // Cancer Res.- Vol.68.- 2008.-P.9608−9613: 4 '
  91. Iiboshi, Y., Papst, P.J., Kawasome,' H., et al. Amino Acid-Dependent Controlof P70(S6k). Involvement of Trna Aminoacylation in the Regulation' // J Biol Chem.- Vol.274.- 1999.- P.1092−1099.
  92. Ishihara, N., Hamasaki,' M, Yokota, S., et al. Autophagosome Requires
  93. Specific Early Sec Proteins for’Its Formation and Nsf/Snare for Vacuolar Fusion //Mol Biol Cell.- Vol.12.- 2001.- P.3690−3702.
  94. Itahana, K., Bhat, K.P., Jin, A., et al. Tumor Suppressor Arf Degrades B23, a
  95. Nucleolar Protein Involved in Ribosome Biogenesis and Cell Proliferation // Mol Cell.- Vol. l2'.-'2003.- P. ll'51−1164.
  96. Jacks, Т., Remington, L., Williams, B.O., et al. Tumor Spectrum Analysis in
  97. P53-Mutant Mice // Curr Biol'.- Vol.4.- 1994.- P. l-7. .
  98. Jin, S., White, E. Tumor Suppression by Autophagy through the Managementof Metabolic Stress // Autophagy.- Vol.4.- 2008.- P.563−566.
  99. Kabeya, Y., Mizushima, N., Ueno, Т., et al. Lc3, a Mammalian Homologue of
  100. Yeast Apg8p, Is Localized in Autophagosome Membranes after Processing
  101. Embo J.- Vol. 19.- 2000.- P.5720−5728.i k ,
  102. Kamijo, Т., Bodner, S., van de Kamp, E., et al. Tumor Spectrum in Arf
  103. Deficient Mice // Cancer Res.'- Vol.59.- 1999.- P.2217−2222.
  104. Kamijo, Т., Weber, J.D., Zambetti, G., et al. Functional and Physical1. teractions of the. Arf Tumor Suppressor with P53 and Mdm2 // Proc Natl Acad Sci US A.- Vql.95!r 1998, — P.8292−8297.
  105. Kamijo, Т., Zindy, F., Roussel, M.F., et al. Tumor Suppression at the Mouse Ink4a Locus Mediated by the Alternative Reading Frame Product P19arf //i i
  106. Cell.-Vol.91.- 1997.-Р.649−659:
  107. Karantza-Wadsworth, V., Patel, S., Kravchuk, O., et al. Autophagy Mitigates.
  108. Metabolic Stress and Genome Damage in Mammary Tumorigenesis // Genes Dev.- Vol.21.- 2007.- P.1621−1635.
  109. Kerr, J.F., Wyllie, A.H., Gurrie, A.R. Apoptosis: A Basic Biological
  110. Phenomenon with Wide-Ranging Implications in Tissue Kinetics // Br J Cancer.- Vol.26.- 1972.- P.239−257.
  111. Khan, S.H., Moritsugu, J., Wahl, G.M. Differential. Requirement for P19arf inthe P53-Dependent Arrest Induced by DNA Damage,. Microtubule Disruption, and Ribonucleotide Depletion: // Proc Natl Acad Sci U S A.-Vol.97.- 2000.- P.3266−3271.
  112. Kim, J., Huang, W.P., Stromhaug, P.E.,. et: al- Convergence of Multiple
  113. Klionsky, DJ. Tlie Correct Way to Monitor Autophagy in Higher Eukaryotes
  114. Autophagy.-.VoU:-2005:-P.65:'
  115. Klionsky, D.J., Cueva, R., Yaver, D.S. Aminopeptidase I of Saccharomyces
  116. Korgaonkar- C., Zhao, L., Modestou, M, et al- Arf Function Does Not Require P53 Stabilization or Mdm2 Relocalization // Mol Cell Biol.-Vol:22:-2002.-Pri96−206:-" ¦" Г
  117. Kroemer, G.,. Galluzzi, L., ¦ Vandenabeele, P., et al. Classification of Cell
  118. Death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell- Death 2009 // Cell Death Differ.- Vol. 16: — 2009.- P.3−11.
  119. Kroemer, G., Jaattela, M. Lysosomes and Autophagy in Cell Death Control //
  120. Nat Rev Cancer.-'VoL5.^'2005.-P.886−897.
  121. Kruse, J.P., Gu, W. Modes of P53 Regulation // Cell.- Vol.137.- 2009.- P.609 622.
  122. Kuo, M.L., den Besten, W., Bertwistle, D., et al. N-Terminal Polyubiquitination and Degradation of the Arf Tumor Suppressor // Genes Dev.- Vol.18.- 2004.- P. 1862−1874.
  123. Lawrence, В .P., Brown, W.J. Autophagic Vacuoles Rapidly Fuse' with Pre
  124. Existing Lysosomes in Cultured Hepatocytes // J Cell Sci.- Vol.102 (Pt 3).-1992.- P.515−526.
  125. Lee, C., Smith, — B.A., Bandyopadhyay, K., et al. DNA Damage Disrupts the
  126. P14arf-B23(NucIeophosmin) Interaction and Triggers a Transient Subnuclear Redistribution of P14arf// Cancer Res.- Vol.65.- 2005.- P.9834−9842.
  127. Levine, B., Klionsky, — DJ. Development by Self-Digestion: Molecular Mechanisms and Biological Functions of Autophagy // Dev Cell.- Vol.6.2004.- P.463−477.
  128. Levine, B., Kroemer, G. Autophagy in 'the Pathogenesis of Disease // Cell.1. Vol.1321- 2008, — P.27−42.f *, i «¦ «i «<. 4 ^ .
  129. Liang, C., Feng, P., Ku, В., et al. Autophagic and-Tumour Suppressor Activity of a Novel Beclinl-Binding Protein Uvrag // Nat Cell Biol.- Vol.8.-2006.-P.688−699.': ' ''
  130. Liang, X.H., Jackson, S.,, Seaman, M., et al. Induction of Autophagy and1. hibition of Tumorigenesis by Beclin 1 // Nature.- Vol.402.- 1999.- P:672−676. '. '
  131. Lin, W.C., Lin, F.T., Nevins, J.R. Selective Induction (of E2fl in Response to
  132. DNA Damage, Mediated by Atm-Dependent Phosphorylation // Genes Dev.-Vol.15.-2001.-P'l'833−1844. ' ' '•
  133. Liou, W., Geuze, H.J., Geelen, M.J., et al. The Autophagic and Endocytic
  134. Pathways Converge at the Nascent Autophagic Vacuoles // J Cell Biol.-Vol.136.- 1997.-'Р.61−70.
  135. Llanos, S., Clark, P.A., Rowe? J., et al. Stabilization ofP53 by P14arf without
  136. Relocation of Mdm2: to the Nucleolus // Nat Cell Biol.- Vol.3.- 2001.1. P.445−452. '' 1 1 ' ' 'i
  137. Lohrum, M.A., Ashcroft, M.,. Kubbutat, M.H., et al. Identification of a Cryptic Nucleolar-L'ocalization Signal in Mdm2 // Nat Cell Biol.- Vol.2.-2000.-P:i 79−181. «' '
  138. Lum- J.J., Bauer, DfE., Kong, M., et al. Growth Factor Regulation of Autophagy and Cell' Survival in the Absence of Apoptosis // Cell.- Vol.120.2005.-P.237−248.
  139. Maclean, K.H., Dorsey, F.C., Cleveland, J.L., et al. Targeting Lysosomal
  140. Degradation Induces P53-Dependent Cell Death and Prevents Cancer in Mouse Models of Lymphomagenesis // J Clin Invest.- Vol.118.- 2008. P.79−88.
  141. Mahyar-Roemer, M., Fritzsche, C., Wagner, S., et al. Mitochondrial P531. vels Parallel Total P53 Levels Independent of Stress Response in Human Colorectal Carcinoma and Glioblastoma Cells // Oncogene.- Vol.23.- 2004.-P.6226−6236.
  142. Maiuri, M.C., Criollo, A., Tasdemir, E., et al. Bh3-Only Proteins and Bh3
  143. Mimetics Induce Autophagy by Competitively Disrupting the Interaction between Beclin 1 and Bcl-2/Bcl-X (L) // Autophagy.- Vol.3-- 2007.- P.374−376-
  144. Maiuri- M.C., Zalckvar, E, j Kimchij A., et al. Self-Eating and- Self-Killing:
  145. Crosstalk' between-''Autojjhagy''and<: Apoptosis // Nat- Rev' Mob Cell- Biol'--Vol.8, — 2007.-P.741−752.
  146. Mathew,' R.- Karant’za-Wa'dsworth- V., White, E. Role of Autophagy in. Cancer// Nat Rev Cancer.- Voi.7.-- 2007.- P:961−967.
  147. Mathew, R., Kongara, S., Beaudoin, 13-, et al. Autophagy Suppresses Tumor
  148. Progression by Limiting-.Chromosomal? Instability -II Genes Dev.- Vol.21.-2007.-P-1367−13 811 ' 1 ' ' ^' ' ': '. .- ¦ -v.••.-,').¦.<', i. .
  149. McKeller, R.N., Fowler, J.L.,. Cunningham, J: J., et al: The Arf Tumor
  150. Suppressor Gene Promotes Hyaloid Vascular Regression During Mouse Eye Development //Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol.99.- 2002.- P:3848−3853.
  151. Meijer, A.J., Codogno, P: Regulation and Role of Autophagy in Mammalian
  152. Mizushima- N., Levine, В, Cuervo, A. M-, et al. Autophagy Fights Diseasethrough Cellular Self-Digestion // Nature.- Vol.451.- 2008.- P.1069−1075.
  153. N. i • л i. !!!. i. I'... • .
  154. Mizusbima, .N.^/Y^^otp^/A-.i.'- Hataiio,. M, et al. Dissection of
  155. Autophagosome Formation Using Apg5-Deficient Mouse Embryonic Stem Cells //J Cell Biol.- Vol.152.- 2001.- P.657−668.
  156. Mortimore, G.E., Khurana, K.K., Miotto, G. Amino Acid Control of Proteolysis in Perfused Livers of Synchronously Fed Rats. Mechanism and Specificity of Alanine Co-Regulation // J Biol Chem.- Vol.266.- 1991.-P.1021−1028.
  157. Murphy, M.E., Leu, J.I., George, D.L. P53 Moves to Mitochondria: A Turn onthe Path to Apoptosis // Cell Cycle.- Vol.3.- 2004.- P.836−839.
  158. Nakazawa, Y., Kamijo, Т., Koike, K., et al. Arf Tumor Suppressor Induces
  159. Mitochondria-Dependent Apoptosis by Modulation of Mitochondrial Bcl-2 Family Proteins // J Biol Chem.- Vol.278.- 2003.- P.27 888−27 895.
  160. Natarajan, K., Meyer, M.R., Jackson, B: M., et al. Transcriptional Profiling
  161. Shows That Gcn4p Is a Master Regulator of Gene Expression During Amino Acid Starvation’in’Yeast // Mol CellBiol.- Vol.21.- 2001.- P.4347и. < i i4368. ' 1
  162. Nemajerova, A!, — Wolff,, S.',''P'etrenko, 'O.- et al. Viral and Cellular Oncogenes1. duce Rapid1 Mitochondrial Translocation of P53 insPrimary Epithelial and Endothelial1 Cells' Early in' Apoptosis // FEBS Lett.- Vol.579.- 2005.-P.6079−6083:
  163. Oberstein- A., Jeffrey- P.D.', Shi, Y. Crystal Structure of the Bcl-Xl-Beclin 1
  164. Peptide Complex: Beclin Г Is a Novel ВЬЗ: Оп1у Protein // J- Biol Chem.-Vol.282.-2007.-P.13 123−13 132. .s
  165. Oda, M.N., Scott, S.V., Hefner-Gravink, A., et al. Identification of a Cytoplasm to Vacuole Targeting Determinant in Aminopeptidase I // J Cell Biol.- Vol.132'.- 1996.- P.999−1010.
  166. Ogier-Denis, E., Codogno,'P. Autophagy: A Barrier or an Adaptive Responseto Cancer//Biochim Biophys Acta.- Vol. 1603.- 2003.- P. 113−128.
  167. Ogier-Denis, E., Houri, J.J., Bauvy, C., et al. Guanine Nucleotide Exchangeon Heterotrimeric Gi3 Protein Controls Autophagic Sequestration in Ht-29 Cells // J Biol Chem!- Vol:27L- 1996.'- P.28 593−28 600.
  168. Ogier-Denis, E., Pattingre, S., El Benna, J., et al. Erkl/2-Dependent Phosphorylation of Galpha-Interacting Protein Stimulates Its Gtpase Accelerating Activity and Autophagy in’Human Colon Cancer Cells // J
  169. Biol Chem.- Vol.275.- 2000.- P.39 090−39 095.> i
  170. Oltersdorf, Т., Elmore, S.W., Shoemaker, A.R., et al. An Inhibitor of Bcl-2
  171. Family Proteins Induces Regression of Solid Tumours // Nature.- Vol.435.2005.- P.677−681. ' 't t
  172. Oren, M. Regulation of the P53 Tumor Suppressor Protein // J Biol Chem.
  173. Vol.274.- 19 991- P.36 031−36 034. ''1
  174. Paddison, P.J., Cleary, M., Silva, J.M., et al. Cloning of Short Hairpin Rhasfor Gene Knockdown in Mammalian Cells // Nat Methods.- Vol.1.- 2004.-P.l 63−167.
  175. Palmero, I., Murga, M., Zubiaga, A., et al. Activation of Arf by Oncogenic
  176. Stress in Mouse Fibroblasts Is Independent of E2fl and E2f2 // Oncogene.-Vol.21.- 2002.- P.2939−2947.
  177. Palmero, I., Pantoja, C., Serrano, M. PI 9arf Links the Tumour Suppressor P53to Ras//Nature.-Vol.395> 1998.-P.125−126.
  178. Pattingre, S., De Vries, L., Bauvy, C., et al. The G-Protein Regulator Ags3
  179. Petiot, A., Ogier-Denis, E., Blommaart, .E.F., et al. Distinct Classes- of Phosphatidyiinositol 3-Kinases Are Involved, in Signaling: Pathways That Control Macroautophagy in Ht-29 Cells-// J Biol Chem.- Vol.275.- 2000:' ' ' P:992−998. ' л: '
  180. Plomp, P: J, Gordon, — P: B, Meijer, A.J., et al. Energy Dependence of Different Steps in the Autophagic-Lysosomal Pathway // J Biol? Chem.-Vol.264.'- 1989.- P.6699−6704 / ' ' «
  181. Pomerantz,. J., Schrciber-Agus, N.,. Liegeois, N.J., et al. The Ink4a. Tumor
  182. Suppressor Gene Product, ' P19arf, Interacts with: Mdm2 and. Neutralizes Mdm2's InhibitiomofP53-^ Cell: — Vol.921- 1998: — P.713−723:
  183. Porter, A.C., Vaillancourt, R.R. Tyrosine Kinase Receptor-Activated: Signal
  184. Transduction Pathways Which Leadito: Oncogenesis ¦// Oncogene.- Vol. 17.-1998i-P.1343−1352.
  185. Qi- Y., Gregoty-, MAi, Li, Z., et al. PI9arf Directly and Differentially Controls the Functions of C-Myc Independently of P53 // Nature.- Vol.431 .-2004.-P.712−717!'
  186. Quelle, D: E., Zindy, F., Ashmun, R: A., et. aL Alternative Reading Frames ofthe Ink4a Tumor Suppressor Gene Encode Two Unrelated Proteins Capable of Inducing CellCycieArrestT/Cell:-Vol:831- 1995:-P1993−1000:
  187. R.eef, S., Zalckyar, E., Shifman, O, et al. A Short Mitochondrial Form of P19arf Induces Autophagy and Caspase-Independent Cell Death // Mol
  188. Cell.- Vol.22.- 2006.- P.463−475.
  189. Reggiori, F., Wang, C.W., Nair, U., et al. Early Stages of the Secretory
  190. Pathway, but Not Endosomes, Are Required for Cvt Vesicle and Autophagosome Assembly in Saccharomyces Cerevisiae // Mol Biol Cell.-Vol.15.- 2004.- P.2189−2204.
  191. Reunanen, H., Punnonen, E.L., Hirsimaki, P. Studies on Vinblastine-Induced
  192. Autophagocytosis in Mouse Liver. V. A Cytochemical Study on the Origin of Membranes // Histochemistry.- Vol.83.- 1985, — P.513−517.
  193. Robertson, K.D., Jones, P.A. The Human Arf Cell Cycle Regulatory Gene
  194. Promoter Is a Cpg Island Which Can Be Silenced by DNA Methylation and Down-Regulated by Wild-Type P53 // Mol Cell Biol.- Vol.18.- 1998.-P.6457−6473.
  195. Rodriguez-Enriquez, S., He, L., Lemasters, J.J. Role of Mitochondrial Permeability Transition Pores in Mitochondrial Autophagy // Int J Biochem Cell Biol.- Vol.36-- 2004: — P.2463−2472.i i 1
  196. Rodriguez-Enriquez,' S., Kim, I.- Currin, R.T., et al. Tracker Dyes to Probe
  197. Mitochondrial Autophagy (Mitophagy) in Rat Hepatocytes // Autophagy.-Vol.2.- 2006.- P39−46.
  198. Rodway, H., Llanos, S., R! owe,' J., et al. Stability of Nucleolar Versus Non
  199. Nucleolar Forms of Human P14(Arf) // Oncogene.- Vol.23.- 2004.- P.6186−6192.
  200. Rowland, B.D., Denissov, S.G., Douma, S., et al. E2f Transcriptional Repressor Complexes’Are Critical Downstream Targets of P19(Arf)/P531.duced Proliferative Arrest // Cancer Cell.- Vol.2.- 2002.- P.55−65.
  201. Rubbi, C.P., Milner, J. Disruption of the Nucleolus Mediates Stabilization of
  202. P53 in Response to DNA Damage and Other Stresses // Embo J.- Vol.22.-2003, — P.6068−6077.
  203. Saeki, K., Yuo, A., Okuma, E., et al. Bcl-2 Down-Regulation Causes Autophagy in a Caspase-Independent Manner in Human Leukemic H160
  204. Cells // Cell Death Differ.- Vol.7.- 2000.- P.1263−1269.i
  205. Samari, H.R., Moller, M.T., Holden, L., et al. Stimulation of Hepatocytic
  206. Amp-Activated Protein Kinase by Okadaic Acid and Other Autophagy-Suppressive Toxins // Biochem J.- Vol.386.- 2005.- P.237−244.
  207. Sasnauskiene, A., Kadziauskas, J., Vezelyte, N., et al. Apoptosis, Autophagyand Cell Cycle» Arrest Following Photodamage to Mitochondrial Interior // Apoptosis.- Voh2009.- P. '
  208. Scarlatti, F., Granata, R., Meijer, A.J., et al. Does Autophagy Have a Licenseto Kill Mammalian Cells? '// Cell Death Differ.- Vol.16.- 2009.- P.12−20.t
  209. Scarlatti, F., Maffei, R., Beau, I., et al. Non-Canonical Autophagy: An
  210. Exception or an Underestimated Form of Autophagy? // Autophagy.-Vol.4.- 2008.- P. l 083−1085.
  211. Scott,.S.V., Hefner-Gravink, A., Morano, K.A., et al. Gytoplasm-to-Vacuole
  212. Targeting, and Autophagy Employ the Same Machinery to Deliver Proteins to the Yeast Vacuole // Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol.93.- 1996.-P. 12 304−12 308-
  213. Serrano, M., Lee, FI., Chin, L., et al. Role of the Tnk4a Locus in Tumor
  214. Suppression and Cell Mortality//Cell.-Vol.85--1996.-P:27−37.
  215. Sherr, C.J. Divorcing Arf and P53: An Unsettled Case // Nat Rev Cancer.1. Vol.6.- 2006.- P.663−673.
  216. Sherr, C.J. The Ink4a/Arf Network in Tumour Suppression // Nat Rev Mol
  217. Shimizu, — S., Kanasekii -T., Mizu^ima., N., et: al. Role of Bcl-21 Family Proteins in a Non-Apoptotic Programmed! Cell? Death- Dependent on Autophagy QenesV/ NatCell BioKr VbL6-- 2004.- Pil221−1228:
  218. Shintani- T., Klionsky, D: J: Autophagy in Health and Disease: A Double-EdgedtSword // Science Vol-306.- 2004: — P:990−995-
  219. Siliciano, J.D., Canman, C.E., .Taya, Y., et al. DNA Damage Induces Phosphorylation of the Amino Terminus of P53 // Genes Dev.- Vol. 11.-1997.- P.3471−3481.» ' «
  220. Silva, R.L., Thornton, J-D.% Martin, A.C., et al. Arf-Dependent Regulation of
  221. Pdgf Signaling in Perivascular Cells in the Developing Mouse Eye // Embo J.-Vol:24.T 2005--P:2803−2814.'
  222. Stott, F.J., Bates, S-, James, MiC., et al. The Alternative Product from the
  223. Human Cdkn2a Locus, P14(Arf), Participates in a Regulatory Feedback Loop with P53 and Mdm2 // Embo J.- 'Vol.17.- 1998.- P:5001−5014. -
  224. Suzuki, K., Kirisako, Т.,, Kamada, Y., et al. The Pre-Autophagosomal
  225. Structure Organized by Concerted Functions of Apg Genes Is Essential for Autophagosome Formation // Embo J.- Vol.20.- 2001.- P.5971−5981.
  226. Takahashi, Y., Coppola, D., Matsushita, N., et al. Bif-1 Interacts with Beclin1 through Uvrag and Regulates Autophagy and Tumorigenesis // Nat Cell Biol.- Vol.9.- 2007.- P. l 142−1151.
  227. Takeuchi, H., Kondo, Y., Fujiwara, K., et al. Synergistic Augmentation of
  228. Rapamycin-Induced Autophagy in Malignant Glioma Cells by Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase В Inhibitors // Cancer Res.-Vol.65.- 2005.- P.3336−3346.
  229. Tao, W., Levine, A J. P19(Arf) Stabilizes P53 by Blocking Nucleo-Cytoplasmic Shuttling of Mdm2 // Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol.96.-1999.- P.6937−6941.
  230. Tasdemir, E., Chiara Maiuri, M., Morselli, E., et al. A Dual Role of P53 inthe Control of Autophagy // Autophagy.- Vol.4.- 2008.- P.810−814.1.i ,
  231. Tasdemir, E., Maiuri, M.C., Galluzzi, L., et al. Regulation of Autophagy by
  232. Cytoplasmic P53 //Nat Cell Biol.- Vol.10.- 2008.- P.676−687.
  233. Tasdemir, E., Maiuri, M.C., Orhon, I, et al. P53 Represses Autophagy in a
  234. Cell Cycle-Dependent Fashion // Cell Cycle.- Vol.7.- 2008.- P.3006−3011.
  235. Tsujimoto, Y., Shimizu, S. Bcl-2 Family: Life-or-Death Switch // FEBS Lett.1. Vol.466.- 2000.- P.6−10.i < t192. van de Vijver, M.J.- He, Y.D., van’t Veer, L.J., et al. A Gene-Expression
  236. Signature as a Predictor, of Survival in Breast Cancer // N- Engl J Med.-Vol.347.- 2002.- P. 1999−2009.
  237. Vivanco, I., Sawyers, C.L. The Phosphatidylinositol 3-Kinase Akt Pathway in
  238. Human Cancer // Nat Rev Cancer.- Vol.2.- 2002.- P.489−501.
  239. Wang, C.W., Klionsky', D.J. The Molecular Mechanism of Autophagy // Mol
  240. Med.-Vol.9.-2003.-P.65−76.
  241. Weber, J.D., Jeffers, J.R., Rehg, J.E., et al. P53-Independent Functions of the
  242. P19(Arf) Tumor Suppressor// Genes Dev.- Vol.14.- 2000.- P.2358−2365.
  243. Weber, J.D., Taylor, L.J., Roussel, M.F., et al. Nucleolar Arf Sequesters
  244. Mdm2 and Activates P53 //Nat Cell Biol.- Vol.1.- 1999.- P.20−26.
  245. Wu, X., Bayle, J.H., Olson, D., et al. The P53-Mdm-2 Autoregulatoiy Feedback Loop // Genes Dev.- V.ol.7.- 1993.- P. l 126−1132.
  246. Xi, X., Han, J., Zhang- J.Z. Stimulation of-Glucose Transport by Amp-Activated Protein Kinase Via Activation of P38 Mitogen-Activated Protein Kinase // J Biol Chem.- Vol.276.- 2001.- P.41 029−41 034.
  247. Xie, Z., Klionsky, D.J. Autophagosome Formation: Core Machinery and Adaptations // Nat Cell Biol.- Vol.9.- 2007.- P. l 102−1109.
  248. Xie, Z., Nair, U., Klionsky, D.J. Atg8 Controls Phagophore Expansion During
  249. Autophagosome Formation // Mol Biol Cell.- Vol.19.- 2008.- P.3290−3298.
  250. Xue, L., Fletcher, G.C., Tolkovsky, A.M. Mitochondria Are Selectively Eliminated from Eukaryotic Cells after Blockade of Caspases During Apoptosis//CurrBiol.-Vol.ll.-2001.-P.361−365.
  251. Yarbrough, W.G., Bessho, M., Zanation, A., et al. Human Tumor Suppressor
  252. Arf Impedes S-Phase Progression Independent of P53 // Cancer Res.-Vol.62.-2002,-P.l 171−1177.
  253. Yorimitsu, T., Klionsky, D.J. Autophagy: Molecular Machinery for Self-Eating // Cell Death Differ.- Vol.12 Suppl 2.- 2005.- P.1542−1552.
  254. Yousefi, S., Simon, H.U. Autophagy in Cancer and Chemotherapy // Results
  255. Probl Cell Differ.-Vol.2009.-P.
  256. Yue, Z., Jin, S-, Yang, C., et al. Beclin 1, an Autophagy Gene Essential for
  257. Early Embryonic Development, Is a Haplo insufficient Tumor Suppressor // Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol. 100.- 2003.- P. 15 077−15 082.
  258. Zhang, Y., Xipng, Y., Yarbrough, W.G. Arf Promotes Mdm2 Degradation and
  259. Stabilizes, P53: Arf-Ink4a Locus Deletion Impairs Both the Rb and P53 Tumor Suppression Pathways// Cell.-Vol.92.- 1998.-P.725−734.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!