Реакция 2, 2, 2-тригалогенарено-1, 3, 2-диоксафосфолов с алкилацетиленами. 
Синтез 4-алкилфосфакумаринов

Актуальность работы. Одной из фундаментальных, и в тоже время — прикладных, задач современной фосфорной химии является селективное образование связи фосфор—углерод, включенной в состав молекул со сложной трехмерной архитектурой, поскольку в течение ряда последних лет именно они нашли широкое применение в качестве малых молекулярных зондов для понимания функций белков [1]. Важность включения фосфорных фрагментов обусловлена несколькими причинами: во-первых, фосфор является одним из биогенных элементов и выполняет важные функции в живом организме, во-вторых, фосфор-углеродная связь достаточно устойчива к энзиматическому расщеплению, что создает благоприятные предпосылки для длительного существования в биологических средах. При обсуждении этого вопроса необходимо обратить внимание на тот факт, что не всегда моделями для изучения биологических процессов должны выступать «большие» молекулыподобные модели найдены и в химии «малых» молекул, успешно использованные в качестве химических зондов для исследования лиганд-протеин-взаимодействий, и в качестве модуляторов протеин-протеин-взаимодействий, поэтому получение «малых» молекул, подобных природным соединениям, и отличающихся скелетным разнообразием, структурной сложностью, богатыми стерео-генными функциональными группами является одним из приоритетных направлений органического синтеза. Все возрастающую роль в синтетической органической химии приобретают каскадные реакции и это не случайно, поскольку они экономят не только материальные ресурсы, но и временные, позволяя при этом создавать молекулы труднодоступные другими путями. Хотя термин «каскадные реакции» появился относительно недавно — процессы такого рода известны достаточно давно. Каскадные реакции привлекли внимание химиков-оргаииков еще со времен Ро-бертсона в его «one-pot synthesis of tropinone» в 1917 г., который можно считать первоначальной работой в этой области. Последующие классические примеры включают катионпую циклизацию полиолефинов в прогестерон, разработанную Джонсоном и сотрудниками. В настоящее время каскадные процессы реализованы во многих областях органической химии — химии азот-стабилизированных катионов, [1,2]- и [2,3]-сигматропных сдвигах и целом ряде перегруппировок [2]. Практически любая органическая реакция может быть включена в состав каскада. Каскадные процессы осуществимы и в ряду элементорганических соединений, которые могут носить различный характер, а именно, промотировагься физическим воздействием (термически, УФ, микроволны и др.) — при этом одно соединение может претерпевать серию внутри (меж)молекулярных перегруппировок или трансформации под воздействием сторонних реагентов. В химии фосфорорганических соединений также есть примеры каскадных процессов, например трехкомпонентная реакция Кабачника-Филдса, позволяющая с высокими выходами получать а-аминофосфонаты, обладающие ярко выраженной физиологической активностью. К разряду каскадных можно отнести реакцию бензо[с (]-1,3,2-диоксафосфорин-4-онов (салицилфосфитов) с соединениями, содержащими активированнае кратные связи (гексафторацетоп, хлораль и др.), приводящая к бензо[/]-1,3,2-диокса — и бензо[/]-1,4,2-диоксафосфепинам [3]. Методами квантовой химии было показано, что первый каскад начинается с хелетропной реакции фосфита и молекулы хлораля (гек-сафторацетона), после чего следует серия внутримолекулярных трансформаций, результатом которых является расширение шестичленного фосфоринового цикла до семичленного фосфепинового [4]. В качестве еще одного примера можно привести реакцию бензо[й?]-1,3,2-диоксафосфолов с монозамещенными ацетиленами, которая с высокой степенью селективности приводит к образованию бензо[е]-1,2-оксафосфоринов — фосфорных аналогов природных аи у-пиронов.

Целью работы является: 1) разработка метода синтеза 1,2-оксафосфорин-2-оксидов, содержащих алифатические заместители в 4-положении гетероцикла, на основе реакции 2,2,2-тригалогенбеизо-1,3,2-диоксафосфолов с терминальными ал-килацетиленами- 2) Изучение влияния заместителей, различных по своему электронному влиянию, в ароматическом кольце и при атоме фосфора на региохимию реакции фосфолов с алкилацетиленами- 3) Выявление закономерностей влияния физико-химических факторов на синтетический результат реакции бензо-1,3,2-диоксафосфолов с алкилацетиленами.

Научная новизна работы. В ходе выполнения работы в реакцию с тригало-генбензо-1,3,2-диоксафосфолами впервые вовлечены ацетилены алифатического ряда, приводящие к 4-алкилбензо-1,2-оксафосфоринам (4-алкилфосфакумаринам). На примере 2,2,2-тригалогенбензо-1,3,2-диоксафосфолов продемонстрировано, что галогенирование аренового фрагмента оксафосфоринов существенно зависит от природы галогена при атоме фосфора. При введении к фосфору акцепторного фтора происходит падение общей селективности реакции и галогенированию подвергаются как 6-, так и 7-, 8-положения циклической системы. Впервые показана возможность термической перегруппировки 4-алкил-2-фторбензо[е]-1,2-оксафосфори-нов в 4-алкилиден-2-фтор-3-гидробензо[е]-1,2-оксафосфорины. На бензодиокса-фосфолах, содержащих донорные и акцепторные заместители в фениленовом фрагменте, выявлена зависимость региохимии процессов гтсо-замещения атома кислорода в диоксафосфоленовом фрагменте и галогенирования аренового фрагмента оксафосфоринов от электронного влияния заместителей. Показано, что донорные заместители вне зависимости от их положения мало влияют на региохимию гало-генироваиия, в то время как акцепторные ее изменяют. При этом, т/?еш-бутильпые группы в ароматическом кольце бепзодиоксафосфолов подвергаются замещению на галоген как в 6-, так и 8-положепиях. На примере нафто[2,3-^]-1,3,2-диокса-фосфола впервые показано, что галогеиироваиию способны подвергаться разные кольца нафталинового фрагмента.

Впервые изучено влияние природы амина, как третьего компонента, в реакции 2,2,2-трихлорбензо-1,3,2-диоксафосфола с ацетиленами и показано, что пиридин образует с фосфолами наиболее устойчивые и стабильные гексакоординиро-ванные производные, реакция алкилацетиленов с которыми позволяет значительно повысить селективность процесса галогенирования аренового фрагмента оксафосфоринов.

Впервые изучено влияние физико-химических факторов на реакцию 2,2,2-тригалогенбензо-1,3,2-диоксафосфолов с терминальными ацетиленами: природы растворителя и степени разбавления реакционной среды. В случае Р-бромфосфолов при разбавлении выявлена тенденция снижения содержания негалогенированного бензо[е]-1,2-оксафосфорина в реакционной смеси и повышения содержания 6-бромбензо[е]-1,2-оксафосфорина.

Практическая значимость работы. Реакция Р, Р, Р-тригалогенбензо[</]-1,3,2-диоксафосфолов с ацетиленами представляет собой удобный подход к широкому классу фосфорсодержащих аналогов природных пиронов — кумаринов, а-хроменов, неофлавонов и др., высокие физиологические показатели которых хорошо известны. Кумарины нашли широкое применение, в частности, в качестве лекарственных препаратов. В литературе есть немало примеров ярко иллюстрирующих концепцию, согласно которой элементосодержащие производные природных соединений могут проявлять активность сходную с активностью их углеродных аналогов, либо являться их антагонистами. Фосфорины в этом отношении не стали исключением: в ряде работ показано, что «фосфакумарины» также обладают цито-статической активностью, ингибируют ВИЧ-протеазы и т. д.

В работе [5] изучены поверхностно-активные свойства 4-алкилбензо[е]-1,2-оксафосфоринов жирного ряда и выявлены высокие показатели, в частности, критические концентрации мицеллообразования некоторых фосфоринов оказались ниже общепринятых стандартов, что потенциально позволяет применять подобные фосфакумарины в качестве эффективных ПАВ.

Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались и обсуждались на XIV, XV Международных конференциях по химии фосфорных соединений (Казань, 2005; С-Петербург, 2008), VIII-XII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005; Москва, 2006; Уфа, 2007; Екатеринбург, 2008; Суздаль, 2009), VI-IX Научных конференциях ¡-молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2006;2009), 7 Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металло-рганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010). По материалам диссертации опубликовано 10 работ в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 219 стр., содержит 1 таблицу, 36 рисунков и состоит из введения, 3 глав, выводов и приложения. Список цитируемой литературы содержит 177 наименований. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Синтез и химические свойства производных арено-1,2-гетерофосфоринов», в котором систематизированы методы получения 1,2-гетерофосфоринов, а также их бепзои дибензопроизводных. Кроме этого, приведены некоторые химические свойства фосфоринов, затрагивающие как гетероциклическую систему, так и анпелированные фрагменты. Вторая глава по.

Основные результаты и выводы.

1. Впервые показано, что во взаимодействие с 2,2,2-тригалогенбензо-1,3,2-диоксафосфолами способны вступать терминальные алкилацетилены. На основе этой реакции разработан подход к синтезу новых фосфакумаринов, содержащих в четвертом положении алкильную группу, и установлены его синтетические возможности. В ходе реакции реализуется серия каскадных взаимодействий, таких как образование связи фосфор-углерод, гшсо-замещение атома кислорода в диокса-фосфоленовом фрагменте и галогенирование ароматического кольца бензофосфо-ринов, региохимия которых зависит от природы заместителей в ароматическом кольце, при атоме фосфора и ацетилене.

2. Установлено, что природа галогена при атоме фосфора оказывает значительное влияние на региохимию галогенирования фениленового фрагмента фосфакумаринов в реакциях 2,2,2-тригалогенбензо-1,3,2-диоксафосфолов с алкилацети-ленами. В случае трихлори трибромфосфолов преимущественно образуются 6-хлорированные (бромированные) оксафосфорины. При использовании трибромфосфолов наряду с бромированными производными образуются фосфакумарипы, не содержащие брома в фениленовом фрагменте.

Введение

фтора к атому фосфора снижает селективность галогенирования при сохранении основного направления (образование 6-галогенфосфоринов) — при этом возрастает вклад 7- и 8-хлорированных (бромированных) 1,2-оксафосфоринов.

3. Установлено, что региохимия гшсо-замещепия атома кислорода определяется электронными эффектами заместителей в ароматическом фрагменте Р, Р, Р-тригалогенаренодиоксафосфола. Так, для 5-алкилбензо-1,3,2-диоксафосфолов, содержащих донорную группу, гшсо-замещению преимущественно подвергается кислород, расположенный в яа/?а-положении к алкильному заместителю. Алкильный заместитель в 4-положении Р, Р, Р-тригалогенаренодиоксафосфола направляет реакцию по пути преобладающего гшсо-замещения кислорода, находящегося в орто-положении к алкильной групе. При этом сохраняется региохимия галогенирования — преимущественно в шестое положение фосфакумарина. Акцепторные заместители в 4- и 5-положениях Р, Р, Р-тригалогенбензо-1,3,2-диоксафосфола направляют реакцию с алкилацетиленами по пути преимущественного замещения атома кислорода, расположенного в л/ета-положении к акцептору. При этом галогенирование осуществляется в пятое (в реакции 5-хлоркарбонилбензо-1,3,2-диоксафосфола) или в шестое (в реакции 4-хлоркарбонилбензо-1,3,2-диоксафосфола) положения фос-факумарина. Установлено, что введение акцепторных заместителей в ароматический фрагмент Р, Р, Р-тригалогенбензодиоксафосфола приводит также к частичному осуществлению классического электрофильного присоединения производного Р (У) по кратной связи ацетилена с сохранением координации атома фосфора и образованием фосфорана со связью фосфор-углерод.

4. Впервые показано, что в отличие от реакции арилацетиленов, алкилацети-лены взаимодействуют с производными Р (У), содержащими стерически объемные группы, такими как 5-т/?ет-бутил-, 4,6- и 4,7-ди-га/?ет-бутилбензо-1,3,2-диоксафосфолы по пути гшсо-замещения т/?ет-бутильной группы на хлор в различных положениях с образованием 4-алкил-2,6-дихлор-, 4-алкил-2,6-дихлор-8-трет-бутши 4-алкил-2,8-дихлор-5-т/?ет-бутилбензо[е]- 1,2-оксафосфорин-2-оксидов.

5. Впервые показано, что 2,2,2-трихлорнафто[2,3-<^]-1,3,2-диоксафосфол также способен реагировать с алкилацетиленами с образованием двух производных окса-фосфаантрацена — 4-алкил-2,7-дихлори 4-алкил-2,10-дихлорнафто[2,3-/]-1,2-окса-фосфорин-2-оксидов, в которых атом хлора оказывается в различных фениленовых фрагментах.

6. Найдено, что гексакоординированные производные бензо-1,3,2-диоксафосфола — трихлори тетрахлорфосфораты нейтрального и анионного типов способны взаимодействовать с алкилацетиленами по пути образования бензо[е]-1,2-оксафосфорин-2-оксидов, существенно повышая селективность реакции. Так, при использовании нейтрального фосфората, полученного из 2,2,2-трихлорбензо-1,3,2-диоксафосфола и пиридина, в реакции с алкилацетиленами образуются 4-алкил-2,6-дихлорбензо[е]-1,2-оксафосфорин-2-оксиды. При использовании фосфората анионного типа, полученного из 2,2,2-трихлорбензо-1,3,2-диоксафосфола и хлорида тетраалкиламмония, образуются 4-алкил-2,7-дихлорбензо[е]-1,2-оксафосфорин-2-оксиды.

7. Впервые изучено влияние природы амина на реакцию 2,2,2-трихлорбензо-1,3,2-диоксафосфола с алкилацетиленами и установлено, что менее основные, чем пиридин, амины, такие как хинолин, при эквимольном соотношении не оказывают существенного влияния на региохимию галогенирования. Более основные амины, такие как триэтиламин, вызывают частичное диспропорционирование 2,2,2-трихлорбензо-1,3,2-диоксафосфола до бис (фенилендиокси)хлорфосфорана, приводя к образованию в реакции с алкилацетиленами смеси 2,6- и 2,7-дихлорзамещенных 4-алкилфосфакумаринов.

8. Установлено, что на региохимию галогенирования аренового фрагмента фосфакумаринов оказывают влияние физико-химические факторы, такие как полярность растворителя и разбавление реакционной среды. При использовании 2,2-дибром-2-фторбензо-1,3,2-диоксафосфола в реакции с алкилацетиленами при разбавлении увеличивается доля 2,6-дибромбензо[е]-1,2-оксафосфорин-2-оксида, а содержание 2,7-диброми 2,8-дибромбензо[е]-1,2-оксафосфорин-2-оксидов падает, что позволяет сделать вывод о возможном внутримолекулярном характере броми-рования фениленового фрагмента.