Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Влияние ингибитора аргиназы L-норвалина на эндотелиальную дисфункцию при моделировании дефицита оксида азота

Диссертация: Влияние ингибитора аргиназы L-норвалина на эндотелиальную дисфункцию при моделировании дефицита оксида азота
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В нашем исследовании Ь-норвалин изучался с целью выявления у него эндотелиои кардиопротективных эффектов. Для этого на фоне моделируемых патологий вводился ингибитор аргиназы Ь-норвалин. Наличие возможности предотвращения дисфункции эндотелия у Ьнорвалина подтверждалось снижением коэффициента эндотелиальной дисфункции до 2,1 ±0,2 (Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг) и 1,9±0,1 (Ь-норвалин в дозе 100… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Эндотелий сосудов И его роль В регуляции сосудистого тонуса
    • 1. 2. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии патологии сердца и сосудов, способы ее коррекции
    • 1. 3. Ь-аргинин как субстрат для продукции главного вазодилатирующего фактора
    • 1. 4. Ингибиторы аргиназы и их роль в защите эндотелия
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Моделирование Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых 40 сосудистых реакций
    • 2. 2. Моделирование гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте
    • 2. 3. Оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
    • 2. 4. Исследование сократимости миокарда и проведение нагрузочных проб
    • 2. 5. Степень развития эндотелиальной дисфункции и ее коррекция исследуемыми веществами
    • 2. 6. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции
    • 2. 7. Морфологические изменения в сердечно-сосудистой системе при моделировании эндотелиальной дисфункции ^
    • 2. 8. Обоснование доз исследуемых веществ и дизайн исследования
    • 2. 9. Статистический анализ результатов исследования
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств различных дозировок Ь-норвалина при моделировании Ь-1ЧАМЕ- 50 индуцированного дефицита N
    • 3. 2. Изучение эндотелио- и кардиопротективных свойств малых дозировок Ь-аргинина и комбинации Ь-норвалина и Ь-аргинина при 57 моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N
    • 3. 3. Изучение эндотелио и кардиопротективных эффектов Ьнорвалина, малых дозировок Ь-аргинина и сочетанного применения
  • Ь-аргинина и Ь-норвалина при моделировании гипергомоцистеининдуцированной эндотелиальной дисфункции

Влияние ингибитора аргиназы L-норвалина на эндотелиальную дисфункцию при моделировании дефицита оксида азота (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность. Как известно, заболевания сердца и сосудов ежегодно уносят жизни миллионов человек по всему миру. Накоплено достаточно большое количество исследований, демонстрирующих связь между нарушением функции эндотелия и сердечно-сосудистыми заболеваниями, представляя эндотелиальную дисфункцию (ЭД) как важнейший фактор атеросклеротического процесса [3,6,8,11,15,19,124] В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца [122], атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия [22,23,25,35,36,37,49,104].

В прошлом полагали, что эндотелий представляет собой полупроницаемую перегородку, покрывающую внутрипросветную часть всех сосудов, лишенную каких-либо функций. Благодаря многочисленным работам в данной области стало известно, что эндотелий — это слой клеток, выстилающий внутреннюю стенку сосудов, общей площадью 4000 — 7000 м², управляющий сосудистой проницаемостью и выделяющий в окружающие ткани большое количество вазоактивных веществ [26,52]. Эндотелиоциты имеют выраженную метаболическую активность и выполняют различные функции [38].

Среди функций эндотелия описаны регуляция адгезии лейкоцитов, регуляция роста сосудов, атромбогенность и тромбогенность сосудистой стенки, иммунные функции [38,116]. Клетки эндотелия, вырабатывая различные биологически активные вещества, участвуют в регуляции тонуса сосудов [12]. Среди медиаторов, синтезируемых эндотелием, выделяют вазоконстрикторы (эндотелии І, ангиотензин II) и вазодилататоры (эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин и оксид азота (N0)) [38,52,75,79]. Дисбаланс между вазодилататорами и вазоконстрикторами, с преобладанием последних, и принято называть эндотелиальной дисфункцией [114,152,165]. Основным вазодилатирующим агентом является молекула оксида азота (N0). В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни N0 постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации [107]. Таким образом, под эндотелиальной дисфункцией понимают нарушение синтеза N0 [30,39,79,123,153].

Оксид азота образуется из аминокислоты L-аргинина при участии NO-синтаз (NOS). Существуют три фермента, участвующие в синтезе NO: две конституциональные NO-синтазы, всегда присутствующие в клетках, и индуцибельная (iNOS), активность которой определяется действием на клетку стимулирующих факторов [51,128,158,160,165,168]. NO-синтазы осуществляют присоединение молекулярного кислорода к атому азота из терминальной гуанидиновой группы L-аргинина. Период полураспада для оксида азота исчисляется несколькими секундами в условиях in vitro и сотыми долями секунды in vivo. Нарушение продукции оксида азота при эндотелиальной дисфункции связано со снижением экспрессии или транскрипции NO-синтазы, уменьшением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной синтазы оксида азота, ускоренным метаболизмом оксида азота или их комбинацией [143,144,149,155,176]. Иными словами, единственным источником NO в организме является L-аргинин.

Однако метаболизм L-аргинина в клетках протекает по двум путям [54]. L-аргинин посредством аргиназы гидролизуется в орнитин и мочевину. Другой путь превращения L-аргинина — в оксид азота и цитрулинкатализируется NO-синтазой. Ферменты аргиназа и NO-синтаза конкурируют между собой за общий субстрат L-аргинин [58,55,63,64,65,66,170,182].

Установлено, что аргиназа — фермент цикла мочевины, обладающий высокой активностью, в тысячи раз превышающей таковую у NO-синтазы [65]. Аргиназа в организме представлена в виде двух изоформ: аргиназа Iпеченочная форма и аргиназа II — внепеченочная форма [6067,117,175,178,181], локализующаяся чаще в почках, простате, тонкой кишке. Они катализируют одинаковые биохимические реакции, но различаются локализацией. Существует множество исследований, подтверждающих связь повышения активности аргиназы с развитием ЭД при различных заболеваниях сосудов и сердца [135,137,139,145,154]. Кроме того, аргиназа ингибирует NOS, препятствуя, таким образом, продукции оксида азота. Снижение активности аргиназы приводит к повышению выработки оксида азота, благоприятно воздействует на нормализацию сосудистой функции [164,175]. Таким образом, становится очевидной необходимость применения ингибиторов аргиназы для увеличения синтеза NO и предотвращения развития дисфункции эндотелия.

Ингибиторы аргиназы — это вещества природного происхождения, механизм действия которых заключается в блокировании фермента аргиназы, а, следовательно, в нарушении превращения L-аргинина в орнитин и мочевину[137−139]. Вследствие этого, большее количество L-аргинина расщепляется под действием NO-синтазы с образованием оксида азота. Тем самым, ингибиторы аргиназы предотвращают развитие дефицита оксида азота как одного из важнейших этиологических факторов эндотелиальной дисфункции. Ингибиторы аргиназы могут быть селективными и неселективными. Некоторые из ингибиторов аргиназы уже исследованы in vitro [170]. L-норвалин — наименее изученный из неселективных ингибиторов аргиназы.

Номер государственной регистрации темы — 1 201 053 308. Цель исследования: Провести комплексное исследование эндотелио-и кардиопротективного действия ингибитора аргиназы L-норвалина при L-NAME-индуцированной и гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Исследовать эндотелиои кардиопротективную активность различных дозировок ингибитора аргиназы L-норвалина при моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

2. Исследовать эндотелиои кардиопротективную активность малых дозировок Ь-аргинина при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3. Исследовать эндотелиои кардиопротективную активность комбинации Ь-норвалина и малых дозировок Ь-аргинина при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

4. Исследовать эндотелиои кардиопротективную активность ингибитора аргиназы Ь-норвалина при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

5. Исследовать эндотелиои кардиопротективную активность малых дозировок Ь-аргинина при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

6. Исследовать эндотелиои кардиопротективную активность комбинации Ь-норвалина и малых дозировок Ь-аргинина при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна.

В исследовательской работе впервые показано, что ежедневное введение ингибитора аргиназы Ь-норвалина внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг в течение семи суток, а также в дозе 100 мг/кг на фоне Ь-ЫАМЕ-индуцированной и гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции вызывает протективное действие на эндотелий сосудов, что выражается в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) и предотвращении развития отрицательной динамики морфологических показателей сердечно-сосудистой системы.

Продемонстрировано эндотелиои кардиопротективное действие комбинации ингибитора аргиназы Ь-норвалина в дозе 10 мг/кг и донатора оксида азота Ь-аргинина в дозе 70 мг/кг, вводимые крысам ежедневно однократно в сутки внутрижелудочно в течение семи дней, на выбранных моделях патологии.

Практическая значимость. В исследовании показана эффективность коррекции Ь-КАМЕ-индуцированной и гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте ингибитором аргиназы Ь-норвалином, а также его комбинацией с донатором N0 Ь-аргинином. В связи с выраженным эндотелиои кардиопротективным действием видится возможным применение Ь-норвалина и его комбинации с Ь-аргинином для профилактики и лечения патологических состояний, сопровождающихся развитием эндотелиальной дисфункцией. Результаты исследования позволяют рекомендовать проведение целенаправленных клинических испытаний ингибитора аргиназы Ь-норвалина, а также его комбинации с Ь-аргинином.

Внедрение результатов научных исследований. Данные экспериментального исследования, имеющие отношение к эндотелиои кардиопротективной активности Ь-норвалина и его комбинации с Ь-аргинином, используются в обучающих лекционных курсах кафедры фармакологии ГБОУ ВПО КГМУ, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ГБОУ ВПО БелГУ и кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет».

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на 75 и 76 итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010, 2011), Всероссийских научно-практических конференциях «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2010, 2011), V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010) молодежном научно-инновационном конкурсе «У.М.Н.И.К.» (Белгород, 2010), Всероссийском молодежном научно-инновационном форуме «Зворыкинский проект» (Селигер, 2010), третьей международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010), на межвузовской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы фармакологии и фармации — 2011» (Белгород, 2011), III Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011). Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, внутренних болезней № 2, анатомии человека, биологической химии, мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф, НИИ Экологической медицины Курского государственного медицинского университета, фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО НИУ БелГУ.

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе две из них — в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, одна статья в иностранном цитируемом журнале.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ингибитор аргиназы Ь-норвалин в дозах 10 мг/кг и 100 мг/кг, вводимый внутрижелудочно ежедневно в течение семи суток, в эксперименте оказывает выраженное эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированной N0-дефицитной эндотелиальной дисфункции, выражающееся в снижении показателя коэффициента эндотелиальной дисфункции, способности предотвращать повышение адренореактивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию, предотвращении развития гипертрофии кардиомиоцитов при морфологическом исследовании и снижения концентрации стабильных метаболитов оксида азота.

2. Комбинация Ь-аргинина в дозе 70 мг/кг и ингибитора аргиназы Ь-норвалина в дозе 10 мг/кг обладает эндотелиои кардиопротективными свойствами в эксперименте на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, проявляющимися в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, в положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфологических исследований.

3. При моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции Ь-норвалин, вводимый внутрижелудочно ежедневно в течение семи суток в дозе 10 мг/кг, проявляет эндотелиои кардиопротективное действие, что выражается в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике при проведении нагрузочных проб, а также предотвращении повышения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.

4. Сочетанное применение Ь-аргинина в дозе 70 мг/кг и Ь-норвалина в дозе 10 мг/кг оказывает кардиои эндотелиопротективное действие на модели гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции, что характеризуется снижением коэффициента эндотелиальной дисфункции, предотвращением повышения адренореактивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию, предотвращением повышения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка используемой литературы, включающего 183 источника, из которых 46 отечественных и 137 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит таблиц — 9, схем — 1, рисунков — 26.

Выводы.

1. Ингибитор аргиназы Ь-норвалин в дозах 10 мг/кг и 100 мг/кг при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции обладает эндотелиои кардиопротективными свойствами, что подтверждается снижением коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамикой показателей при проведении нагрузочных проб, предотвращением увеличения диаметра кардиомиоцитов и снижением концентрации стабильных метаболитов оксида азота.

2. Донатор оксида азота Ь-аргинин в дозе 70 мг/кг проявляет эндотелиои кардиопротективные свойства при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции, выражающиеся в нормализации коэффициента эндотелиальной дисфункции, адренореактивности, сократимости миокарда, концентрации стабильных метаболитов оксида азота.

3. Комбинация Ь-аргинина в дозе 70 мг/кг и Ь-норвалина в дозе 10 мг/кг на фоне Ь-1ГАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции обладает эндотелиопротективным действием, что выражается в существенном снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции. Выявлена кардиопротективная активность указанной комбинации веществ, выражающаяся в положительной динамике при проведении нагрузочных проб, предотвращении развития гипертрофии кардиомиоцитов, а также снижения концентрации стабильных метаболитов оксида азота. Комбинированное применение названных веществ является более рациональным, чем монотерапия Ь-аргинином в дозе 70 мг/кг.

4. Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг, вводимый внутрижелудочно в течение семи суток, предотвращает развитие гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции, моделируемой внутрижелудочным введением метионина в дозе 3 г/кг. Эндотелиопротективное свойство Ь-норвалина выражается в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции и концентрации гомоцистеина в сыворотке крови. Положительная динамика при проведении нагрузочных проб подтверждает наличие кардиопротективных эффектов у Ь-норвалина при данной модели эндотелиальной дисфункции.

5. Донатор оксида азота Ь-аргинин в дозе 70 мг/кг при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной дисфункции эндотелия обладает эндотелиои кардиопротективными свойствами, проявляющимися снижением коэффициента эндотелиальной дисфункции, предотвращением повышения адренореактивности и снижением резерва сократимости на фоне повышения реакции на реоксигенацию, а также предотвращением повышения содержания гомоцистеина в сыворотке крови.

6. Комбинация Ь-аргинина в дозе 70 мг/кг и Ь-норвалина в дозе 10 мг/кг на фоне моделирования гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции обладает выраженными эндотелиои кардиопротективными свойствами. Это выражается в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции и предотвращении повышения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови экспериментальных животных. Кардиопротективная активность указанной комбинации подтверждается результатами нагрузочных проб. В связи с более выраженной эндотелиои кардиопротективной активностью сочетанное применение указанных веществ следует считать более целесообразным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Нарушение функции эндотелия, как ключевой момент в патогенезе ряда сердечно-сосудистых заболеваний, приковывает к себе внимание ученых всего мира в течение многих лет. Причиной тому — повсеместное распространение такого рода патологий и отсутствие эффективных средств борьбы с ними.

Основным механизмом, лежащим в основе нарушения функции эндотелия, является снижение образования и биодоступности оксида азота (N0), при одновременном повышении уровня супероксид-аниона и продукции мощных вазоконстрикторов [14], то есть характеризуется дисбалансом между медиаторами, — обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [2, 14, 15, 17, 18, 21, 23, 27, 29].

Изучение проблем, связанных с развитием дисфункциональных изменений в сосудистом эндотелии, влечет за собой ряд потенциальных задач, и прежде всего — разработку методологических подходов.

В нашем исследовании выбраны две модели патологии для оценки влияния на эндотелий изучаемых веществ. Одна из них методика моделирования гипергомоцистеин-индуцированной дисфункции эндотелия. С этой целью экспериментальным животным вводилась аминокислота метионин в дозе Зг/кг внутрижелудочно один раз в день в течение семи суток. Метаболит метионина — гомоцистеин, за счет своей высокой пероксидантной активности оказывает повреждающее действие на эндотелий. Свободные радикалы вступают в реакцию с N0, образовавшимся в эндотелии, и снижают его биологическую активность[10]. В организме гомоцистеин способствует образованию и накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), их окислению, а также уменьшению синтеза серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов [16, 140].

При моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции отмечалось повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции до 3,3±0,3 (0,9±0,2 в контрольной группе животных), и одновременно выявлено повышение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови до 53,5±8,1 мкмоль/л (8,6±1,4 мкмоль/л в контрольной группе животных). При введении метионина наблюдалось резкое снижение адаптационных возможностей миокарда при проведении нагрузочных проб, что свидетельствует о значительном повреждении эндотелия.

Для моделирования дисфункции эндотелия применялось также внутрибрюшинное введение в течение семи дней крысам-самцам ингибитора фермента еЖ)8 И-нитро-Ь-аргинин метилового эфира (Ь-КАМЕ-индуцированная ЭД) в дозе 25 мг/кг. Ь-ЫАМЕ в организме превращается в активный ингибитор — Ь-ТчПМА, который подавляет выработку N0 путем подавления фермента е! чЮ8. Дефицит оксида азота вызывает снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение вазоконстрикторных влияний, изменение системной и региональной гемодинамики, повышение артериального давления, нарушение функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия и другие [9, 57, 65, 110,]. В результате экспериментов семидневная блокада МО-синтазы с помощью Ь-ЫАМЕ приводила к развитию артериальной гипертензии (САД — 190,3 ± 6,7, ДАД — 145,0 ± 3,9 мм рт.ст., по сравнению с группой интактных животных — САД — 137,7 ±3,7, ДАД — 101,9 ± 4,3 мм рт.ст.). Кроме того, развивающийся дефицит оксида азота проявлялся увеличением КЭД в 5 раз по сравнению с его значениями в группе интактных животных, отрицательной динамикой при проведении нагрузочных проб, снижением концентрации стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови, гипертрофией миокарда, мышечного слоя сосудистой стенки. Однако, коэффициент эндотелиальной дисфункции у животных с гипергомоцистеин-индуцированной дисфункцией эндотелия был ниже, чем у животных с Ь.

ИАМЕ-индуцированной патологией, что заставляет задуматься о более выраженном нарушении соотношения ЭЗВД и ЭНВД при введении Ь-ЫАМЕ в дозе 25 мг/кг, чем при введении метионина в дозе Зг/кг. Основной задачей нашего исследования являлось изучение возможности коррекции моделируемой дисфункции эндотелия в эксперименте ингибитором аргиназы Ь-норвалином и его комбинацией с донатором оксида азота Ь-аргинином.

По данным ряда современных авторов, повышение активности фермента цикла мочевины — аргиназы наблюдается при бронхиальной астме [151], артрите, гломерулонефрите, псориазе [59], при развитии диабетической эректильной дисфункции [166]. Подтверждена также связь высокой активности аргиназы с развитием эндотелиальной дисфункции у крыс. Ингибирование этого энзима способствует увеличению продукции оксида азота и предотвращению дисфункциональных нарушений в эндотелии [61,90,175].

Ь-норвалин, как ингибитор аргиназы, нашел свое широкое применение в спортивном питании, где он применяется с целью увеличения синтеза оксида азота и повышения тренировочной способности спортсменов.

Механизм действия Ь-норвалина объясняется его структурным подобием с орнитином, который является одним из продуктов метаболизма цикла мочевины. Опосредованное действие Ь-норвалина на активность аргиназы связано с ингибированием орнитинтранскарбамилазы, которая катализирует превращение орнитина в цитрулин цикле мочевины [83]. В результате происходит избыточное накопление орнитина, который в свою очередь ингибирует аргиназу. Более того, Ь-норвалин повышает эндогенный синтез Ь-аргинина из цитрулина за счет ингибирования аргининосукцинатсинтазы, что приводит к возрастанию продукции N0.

В нашем исследовании Ь-норвалин изучался с целью выявления у него эндотелиои кардиопротективных эффектов. Для этого на фоне моделируемых патологий вводился ингибитор аргиназы Ь-норвалин. Наличие возможности предотвращения дисфункции эндотелия у Ьнорвалина подтверждалось снижением коэффициента эндотелиальной дисфункции до 2,1 ±0,2 (Ь-норвалин в дозе 10 мг/кг) и 1,9±0,1 (Ь-норвалин в дозе 100 мг/кг) при Ь-МАМЕ-индуцированной патологии и до 1,4±0,1 при гипергомоцистеин-индуцированной патологии, в сравнении с его значениями в группе животных с Ь-ГчГАМЕ-индуцированной ЭД (КЭД=5,4) и в группе животных с гипергомоцистеин-индуцированной ЭД (КЭД=3,3). КЭД характеризовался нами как отношение площади эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) восстановления АД в ответ на введение нитропруссида (НП) к площади эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) восстановления АД в ответ на введение ацетилхолина (АХ) [31]. Эндотелиопротективные эффекты Ь-норвалина обусловлены подавлением активности аргиназы, за счет чего происходит увеличение продукции главного вазодилатирующего медиатора эндотелия — оксида азота.

В результате диссертационного исследования были выявлены кардиопротективные свойства Ь-норвалина на обеих моделях патологии, которые проявлялись положительной динамикой при проведении нагрузочных проб (проба на адренореактивность, нагрузку сопротивлением, 3-х минутная гипоксия с последующей реоксигенацией). Удалось выявить предотвращение повышения адренореактивности и снижения миокардиального резерва на фоне повышения прироста сократимости миокарда при проведении гипоксической пробы. Кардиопротекция Ь-норвалина, по нашему мнению, может быть связана с повышением эндогенного синтеза Ь-аргинина за счет ингибирования активности аргининосукцинатсинтазы [132], а также накоплением Ь-аргинина в связи с ингибированием аргиназы. В свою очередь Ь-аргинин обладает рядом свойств, благотворно влияющих на деятельность сердечно-сосудистой системы: способствовует деполяризации мембран клеток эндотелия и регулирует рН в этих клетках, а также рН крови [179], способствует снижению вязкости крови[180], снижает формирование свободных радикалов [121] и обеспечивает удаление их из клеток эндотелия [92,98,99 ].

Проведенное морфологическое исследование демонстрирует предотвращение под влиянием Ь-норвалина увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с моделированием дисфункции эндотелия введением Ь-ЫАМЕ. А при изучении биохимических параметров сыворотки крови определили увеличение концентрации стабильных метаболитов оксида азота (при Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции) и снижение концентрации гомоцистеина (при метионин-индуцированной эндотелиальной дисфункции).

Нами были изучены две дозы Ь-норвалина — 10 мг/кг и 100 мг/кг — на Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели патологии. Обе дозы Ь-норвалина предотвращали развитие дисфункциональных нарушений в эндотелии (КЭД при применении Ь-норвалина 10 мг/кг составил 2,1±0,2, а при применении Ь-норвалина 100 мг/кг — 1,9±0,1) и выявляли наличие протективного действия на миокард при проведении функциональных проб. Однако результаты гистологического исследования показали наличие участков гипертрофированных кардиомиоцитов при применении Ь-норвалина в дозе 100 мг/кг. Поэтому дозу Ь-норвалина 10 мг/кг мы считали более предпочтительной для коррекции эндотелиальной дисфункции с целью предотвращения развития гипертрофии миокарда, а также в связи с меньшими экономическими затратами, менее выраженными возможными побочными эффектами.

При проведении исследования выявлены эндотелиои кардиопротективные свойства малых дозировок Ь-аргинина (70 мг/кг). Коэффициент эндотелиальной дисфункции при применении Ь-аргинина в дозе 70 мг/кг у животных с моделированием Ь-ЫАМЕ-индуцированной и метионин-индуцированной дисфункцией эндотелия составил 3,6±0,3 и 1,6± 0,1 соответственно. Ь-аргинин в дозе 70 мг/кг оказывал кардиопротективное действие, выявленное при проведении нагрузочных проб. Но при гистологическом исследовании выявлены участки гипертрофированных миокардиоцитов.

Сочетанное применение Ь-аргинина 70 мг/кг и Ь-норвалина 10 мг/кг привело к предотвращению развития дисфункции эндотелия как при введении Ь-ЫАМЕ, так и при введении метионина. КЭД в группах животных составил 2,2±0,1 и 1,3±-0Д соответственно.

Введение

блокатора е>Ю8 Ь-КАМЕ вызывает нарушение синтеза оксида азота при этом способность сосудов расширяться в ответ на введение экзогенного N0 сохраняется. Механизм повреждающего действия на эндотелий гомоцистеина метаболита метионина — опосредованный. Он связан с высокой пероксидантной активностью гомоцистеина, за счет чего он способен вмешиваться в дисульфидообразование, что помимо функциональных расстройств эндотелиоцитов стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, вызывая их ремоделирование [16]. При гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции ЭНВД не так выражена, как при моделировании дисфункции эндотелия введением Ь-ЫАМЕ. По-видимому, это связано с уменьшением доступности экзогенного N0 и меньшими значениями исходного АД. Таким образом, можно объяснить более высокие значения КЭД при Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологии.

Комбинация Ь-норвалина и Ь-аргинина обладала кардиопротективным действием при экспериментальном выражении обеих моделей дисфункции эндотелия. Сочетанное применение указанных веществ в более полном объеме предотвращало исчерпание миокардиального резерва при пробе на адренореактивность и нагрузку сопротивлением, а также развитие гипертрофии кардиомиоцитов. Монотерапия Ь-аргинином в дозе 70 мг/кг по проявленным эндотелиои кардиопротективным свойствам значительно уступала сочетанному использованию Ь-аргинина и Ь-норвалина. Более ярко выраженные эффекты сочетанного применения Ь-аргинина и Ь-норвалина связаны с кумулятивными возможностями данной комбинации. Ь-норвалин увеличивает доступность эндогенных запасов Ь-аргинина для ЫО-синтазы, а также повышает активность данного фермента. А введение экзогенного Ь-аргинина способствует повышению концентрации данного субстрата для.

NOS. Таким образом, более рациональным можно считать комбинированное применение названных веществ.

Результаты проведенного исследования подтверждают факт отсутствия гипотензивного эффекта как L-норвалина, так и его комбинации с L-аргинином. Поэтому применение L-норвалина как в виде монотерапии, так и сочетанное его применение с L-аргинином возможно для достижения эндотелиои кардиопротективного эффекта даже в тех случаях, когда уровень артериального давления поддерживается за счет применения гипотензивных препаратов, а также лечения заболеваний, при которых развивается дисфункция эндотелия, однако клинически не отмечается повышение артериального давления.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Г. Г. Основы патологоанатомической практики / Г. Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. — С. 512.
  2. Аргинин в медицинской практике / Ю. М. Степанов, И. Н. Кононов, А. И. Журбина, А. Ю. Филиппова // Журн. АМН Украины. 2004.- Т. 10, № 1. — С. 340−352.
  3. , О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца -эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О .Я. Бабак, Ю. Н. Шапошников, В. Д. Немцова // Укр. терапевт, журн. 2003 — № 1. — С. 14 -21.
  4. Бабушкина, A.B. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины./ A.B. Бабушкина // Укр. мед. журн.- 2009.- Т.6, № 74.- С.43−48.
  5. , Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. 2004. — № 6(84). — С. 62−72.
  6. , В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатичесих реакций организма / В. В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. — 2003.— № 4.—С. 3—11.
  7. , В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. — № 3. — С. 202−208.
  8. , А. А. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда / A.A. Булгак, А. Г. Мрочек, A.B. Турин // Новости мед.-биол. наук.-2004.- № З.-С. 40−45.
  9. , Ю.И. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции / Ю. И. Головченко, М. А. Трещинская // Consilium medicum Ukraina. 2008. — № 11. — С. 380.
  10. , O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология.-2001.-Т. 41, № 2.-С. 50−58.
  11. Грибкова, И.В. NO активирует Са2± активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP -зависимый механизм / И. В. Грибкова, Р. Шуберт, В. П. Серебряков // Кардиология. 2002. — № 8. — С. 34−39.
  12. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р. Ф. Мордовии, Т. М. Рипп, A.A. Соколов и др. // Кардиология. 2001. — Т. 41, № 6. — С. 31−33
  13. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А. И. Мартынов, Н. Г. Аветян, Е. В. Акатова // Кардиология. 2005. — Т. 45, № 10.-С. 101−104.
  14. , И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2000. — № 4.-С. 58−67
  15. О. В. Эндотелиальная дисфункция / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Кровооб1г та гемостаз. 2003. — № 2. — С. 4−15.
  16. , В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. З. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 2000. — № 7. — С. 48—61.
  17. , А.Ю. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему / А. Ю. Лебедева, К. В. Михайлова // Российский кардиологический журнал. -2006 8. — С. 149−157.
  18. , А.Н. Дисфункция эндотелия при сочетании ишемической болезни сердца и гипертонической болезни / А. Н. Личман, А. И. Силаков, В. М. Березов // Врачеб. дело. 2001. — № 1. — С. 137−138.
  19. , М.Э. Гомоцистеин и эндотелиальная дисфункция, их корекция при ишемической болезни сердца : дис. канд. мед. наук: 14.01.11 / М. Э. Лысенко —X., 2006. — 145л. —Библиогр.: л. 113−145.
  20. , Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л. Т. Малая, А. Н. Корж, Л. Б. Балковая. -Харьков: Форсинг, 2000. 432 с.
  21. , Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х. М. Марков // Кардиология. 2005. — Т. 45, № 12. — С. 6280.
  22. , Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х. М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. — № 4. — С. 59.
  23. Марков, Х.М. L-аргинин — оксид азота в терапии болезней сердца, и сосудов / Х. М. Марков // Кардиология. 2005. — Т. 45, № 6. — С. 87—95.
  24. , Х.М. О регуляции деятельности сердца системой L-аргинин— оксид азота / Х. М. Марков, С. А. Надирашвили // Патолог, физиология и экс-перим. терапия. 2003. — № 4. — С. 9—11.
  25. , Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х. М. Марков // Успехи физиолог, наук. 2001. — Т. 32, № 3. — С.9—65.
  26. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И. Н. Тюренков, А. В. Воронков // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. — Т. 71, № 1. — С. 49−51
  27. , В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / В. А. Метельская // Клинич. и лаб. диагностика. 2004. — № 9. — С. 86.
  28. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В. И. Маколкина. М.: Визарт, 2004. 136 с.
  29. , Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б. А. Намаканов, М. М. Расулов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2005.-№ 6, ч. 2.-С. 98−101.
  30. , Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д. В. Небиеридзе // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). 2005. — Т. 7, № 1. — С. 31−38
  31. , О.С. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О. С. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. — № 2. — С. 59 — 62.
  32. H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев.// Изд-во СПбГМУ, 2003. С. 4−32.
  33. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечнососудистой системы / В. И. Бувальцев, С. Ю. Машина, Д. А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. 2002. — № 5. — С. 74.-81.
  34. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д. JI. Сонин, А. В. Сыренский, М. М. Галагудза и др. // Артериальная гипертензия. 2002. — № 6. — С. 57−64.
  35. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / Е. В. Шляхто, О. А. Беркович, JI. Б. Беляева и др. // Международ, неврол. журн. 2002. — № 3. — С. 9−13.
  36. Способ оценки эндотелиальной дисфункции / М. В. Покровский, Т. Г. Покровская, В. И. Кочкаров / Пат. 2 301 015, Российская Федерация, МПК7 А61 В 5/02, № 2 005 113 243/14. -Бюл.№ 17.-С. 8. .
  37. , М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М. В. Шестакова // Рус. мед. журн. — 2001. -Т. 9, № 2.-С. 88−90.
  38. , М.Н. К механизму протекторного влияния L-аргинина на печень при ишемии-реперфузии / М. Н. Ходосовский // Эксперим. и клинич. фармакология. 2006. — Т.69, № 3. — С.40−42.
  39. , В.Ю. Исследование эндотелиопротективных свойств ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля: дис.. канд. мед. наук: 14.00.25: защищена 22.12.09 / В. Ю. Цепелев. 115 с. — 1 200 850 766
  40. Adak, S. Arginine conversion to nitroxide by tetrahydrobiopterin-free neuronal nitric-oxide synthase / S. Adak, Q. Wang, D.J. Stuehr // J. Biol. Chem. 2000. — Vol. 275. — P. 33 554−33 561.
  41. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, D.J. Spiegelhalter et al. // J Am Coll. Cardiol. 1994. — № 24(2). — P. 471 476.
  42. Age-related changes in the protective effect of chronic administration of L-arginine on post-ischemic recovery of endothelial function / K. Nakamura, S. Al-Ruzzeh, A.H. Chester et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. -Vol. 23, № 4. — P. 626−632.
  43. Alderton, W. K. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition / W. K. Alderton, С. E. Cooper, R. G. Knowles // Biochem. J. 2001. — Vol. 357.-P. 593−615.
  44. Andreas J. Three decades of endothelium research / Andreas J, Flammer, Thomas et al // Swiss Med Wkly. 2010. — P. 140−145.
  45. Antineutrophil cytoplasm antibody-induced neutrophil nitric oxide production is nitric oxide synthase-independent / W. Y. Tse, J. Williams, A. Pall et al. // Kidney Int. 2001. — Vol. 59. — P. 593−600.
  46. Appleton, J. Arginine: clinical potential of semi-essential amino acid / J. Appleton // Alternative Medicine Review. 2002. — Vol. 7, № 6. — P.512−522.
  47. Ash, D.E. Structure and function of arginases / D.E.Ash // J Nutr. 2004. -Vol.134(10). — P.2760−2764.
  48. Arginase activity in human breast cancer cell lines: N (omega)-hydroxy-L-arginine selectively inhibits cell proliferation and induces apoptosis in MDA-MB-468 cells / R. Singh, S. Pervin, A. Karimi et al. // Cancer Res. -2000. Vol.60(12). — P.3305−3312.
  49. Arginase inhibition restores arteriolar endothelial function in Dahl rats with salt-induced hypertension / F.K. Johnson, R.A. Johnson, K.J. Peyton, W. Durante // Am J Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiology. 2005. — Vol. 288.- P.1057−1062.
  50. Arginase reciprocally regulates nitric oxide synthase activity and contributes to endothelial dysfunction in aging blood vessels / K. Soonyul, S. Burke, A. A. Shoukas et al. // Circulation. 2003. — Vol.108. — P.2000−2006.
  51. Arginase I overexpression in psoriasis: limitation of inducible nitric oxide synthase activity as a molecular mechanism for keratinocyte hyperproliferation / D. Bruch-Gerharz, O. Schnorr, C. Suschek et al. // Am J Pathology. 2003. — Vol.162. -P.203−211.
  52. Arginase inhibition mediates cardioprotection during ischaemia-reperfusion / C. Jung, A.T. Gonon, P.-O. Sjoquist et al. // Cardiovascular Research. -2010.- Vol.85(1). P.147−154.
  53. Arginase inhibition increases nitric oxide production in bovine pulmonary arterial endothelial cells / L.G. Chicoine, M.L. Paffet, T.L. Young, L.D. Nelin // Am J Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 2004. — Vol.287. — P.60−68.
  54. Arginase inhibition restores in vivo coronary microvascular function in type 2 diabetic rats / J. Gronros, C. Jung, J.O. Lundberg // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011. — Vol.300, № 4. — P. l 174−1181.
  55. Arginase and vascular aging / L. Santhanam, D.W. Christianson, D. Nyhan, D. E. Berkowitz // J Appl. Physiology. 2008. — Vol.105. — P. 1632−1642.
  56. Arginase inhibition mediates cardioprotection during ischaemia-reperfusion / C. Jung, A.T. Gonon, P.O. Sjoquist et al. // Cardiovascular Research. -2010. -Vol.85. -P.147−154.
  57. Arginase inhibition restores NOS coupling and reverses endothelial dysfunction and vascular stiffness in old rats / J.H. Kim, L. J, Bugaj, Y.J. Oh et al.//J Appl. Physiol. 2009.- Vol. 107(4). — P. 1249- 1257.
  58. Arginase inhibition protects against allergen-induced airway obstruction, hyperresponsiveness, and inflammation / H. Maarsingh, A.B. Zuidhof, I.S. Bos et al. // Am J Respir. Crit. Care Med. 2008. — Vol. 178(6). — P.565−573.
  59. Arginase blockade protects against hepatic damage in warm ischemia-reperfusion / G. Jeyabalan, J. R. Klune, A. Nakao et al. // Nitric Oxide. -2008.-Vol.19.-P.29−35.
  60. Arginine therapy: a new treatment for pulmonary hypertension in sickle cell disease? / C.R. Morris, S.M. Morris Jr., W. Hagaret al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2003. — Vol. 168, № 1. — P. 63−69.
  61. Associatiort analysis of CA repeat polymorphism of the endothelial nitric synthase gene to essential hypertension in Japanese / T. Nakayma, J. Soma, J. Takahashi el al. // Clin. Genet. 1997. — Vol. 51. — P. 26 — 30.
  62. Asymmetric dimethylarginine, blood pressure and renal perfusion in elderly subjects / J. Kielstein, T. Bode-Boger, J.C. Frolich et al. // Circulation. -2003. Vol. 107. — P. 1891−1895.
  63. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R.N. Boger, S.M. Bode-Boger, A. Szuba et al. // Circulation. 1998. — Vol. 98. — P. 1842— 1847.
  64. Assessment of nitric oxide synthase activity by gas chromatography-mass spectrometry / D. Tsikas, I. Sandmann, A. Savva el al. // J. Chromatogr. -2000. Vol. 742. — P. 143−145.
  65. Barbato, J.E. Nitric oxide and arterial disease / J.E. Barbato, E. Tzeng // J. Vase. Surg. 2004. — Vol. 40. — P. 187−193.
  66. Beneficial effect of antioxidants and L-arginine on oxidant-sensitive gene expression and endothelial NO synthase activity at sites of disturbed shear stress / F. Nigris, L.O. Lerman, S.W. Ignarro et al. // PNAS. 2003. — Vol. 100.-P. 1420−1425.
  67. Beneficial effect of tetrahydrobiopterin on ischemia-reperfusion injury in isolated perfused rat hearts / S. Yamashiro, K. Noguchi, T. Matsusaki et al. // J. Thorac. Cardiovascular. Surg. 2002. — Vol. 124, № 4. — P. 775- 784.
  68. Bian, K. Vascular system: role of nitric oxide in cardiovascular diseases / K. Bian // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2008. — Vol. 10, № 4. — P. 304 307.
  69. Biochemical and functional profile of a newly developed potent and isozyme-selective arginase inhibitor / R. Baggio, F.A. Emig, D.W.
  70. Chrisnianson et al. // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999. — Vol. 290, № 3. — P. 1409−1416.
  71. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, W. Thiela et al. // Circulation. 1997. — Vol. 95. — P. 2068— 2074.
  72. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension. 2000.-Vol. 36 — P. 89.
  73. Bode, A. M. Glycogenesis from glucose and ureagenesis in isolated perfused rat livers / A.M. Bode, J. D. Foster, R. C. Nordlie // J. Biology and Chemistry. 1994. — Vol.269. — P.7879−7886.
  74. Boger, R. H. The pharmacodynamics of L-arginine / R. H. Boger // J. Nutr. -2007.-Vol. 137.-P. 1650−1655.
  75. Boger, R.H. The clinical pharmacology of L-arginine / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. — Vol. 41. — P. 7999.
  76. Boger, R.H. L-Arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of ADMA, a novel cardiovascular risk factor / R.H. Boger, E.S. Ron // Altern. Med. Rev. 2005. — Vol. 10, № 1. — P. 14−23.
  77. Bommarius, A. S. An enzymatic route to L-ornithine from arginine — activation, selectivity, and stabilization of L-arginase / A. S. Bommarius, K. Drauz // Bioorganical and Medical Chemistry. 1994. — Vol.2. — P.617−626.
  78. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003.-Vol. 23.-P. 168−175.
  79. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans / J.T. Kielstein, B. Impraim, S. Simmel, etal.//J. C. Circulation. 2004. -Vol. 109.-P. 172−177.
  80. Chang, C.I. Arginase modulates nitric oxide production in activated macrophages / C.I.Chang, J.C.Liao, L. Kuo // Am J Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1998.- Vol.274.- P.342−348.
  81. Chang, C.I. Macrophage arginase promotes tumor cell growth and suppresses nitric oxide-mediated tumor cytotoxicity / C.I.Chang, J.C.Liao, L. Kuo // Cancer Research. 2001. — № 61. — 1100−1106.
  82. Cherla, G. Role of L-arginine in the pathogenesis and treatment of renal disease / G. Cherla, E.A. Jaimes // J. Nutr. 2004. — Vol. 134. — P. 28 012 806.
  83. Chiu, J.J. Vascular endothelial responses to altered shear stress: Pathologic implications for atherosclerosis / J.J. Chiu, S. Usami, S. Chien // Ann. Med. -2008.-Vol. 18.-P. 1−10.
  84. Chronic NOS inhibition actuates endothelial-mesenchymal transformation / E. O’Riordan, N. Mendelev, S. Patschan et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. — Vol. 292, № 1. — p. 285 — 294.
  85. Constitutive expression of arginase in microvascular endothelial cells counteracts nitric oxide-mediated vasodilatory function / C. Zhang, T.W. Hein, W. Wang et al // Faseb J. 2001, — Vol.15. — P. 1264 -1266.
  86. Cooke, J.P. Does ADMA cause endothelial dysfunction / J.P. Cooke // Arterio-scler. Thromb. Vase. Biol. 2002. — Vol. 20. — P. 2032−2045.
  87. Cooke, J.P. Nitric oxide and angiogenesis / J.P. Cooke, D.W. Losordo // Circulation. 2002. — Vol. 105. — P. 2133−2138.
  88. Cooke, J.P. Flow, NO and atherogenesis / J.P. Cooke // PNAS. 2003. -Vol. 100, № 3.-P. 768—770.
  89. Cooke, J.P. Arginine: a new therapy for atherosclerosis? / J.P. Cooke, P. S. Tsao // Circulation. 1997. — Vol. 95. — P. 311−312.
  90. Coffee consumption and plasma total homocysteine: the Hordaland Homocysteine study / O. Nygard, H. Refsum, P.M. Ueland et al // Am J Clin Nutr. 1997. — Vol. 65. — P. 136−143.
  91. Cosentino, F. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus / F. Cosentino, T.F.Luscher // J Cardiovasc Pharmacol.- 1998. № 32(3). -P.54−61.
  92. Crystal structure of human arginase I at 1.29-A resolution and exploration of inhibition in the immune response / L. D. Costanzo, G. Sabio, A. Mora et al. // PNAS. 2005. — Vol. 102, № 37. — 13 058−13 063.
  93. Dayal, S. Role of redox reactions in the vascular phenotype of hyperhomocysteinemic animals / S. Dayal, S. R. Lentz // Antioxid Redox Signal.-2007.-№ 9.-P. 1899−1909.
  94. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. 2004. — Vol. 109. — P. 1127−1132.
  95. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu, E. Cravero, A. Muscari // Acta Cardiol. 2004. — Vol. 59, № 5.-P. 555−564.
  96. Domenico, R. Pharmacology of nitric oxide: molecular mechanisms and therapeutic strategies / R. Domenico // Curr. Pharm. Des. 2004. — Vol. 10, № 14.-P. 1667−1676.
  97. Duncker, D.J. Regulation of coronary blood flow during exercise / D.J. Duncker, R.J. Bache // Physiol Rev. 2008. — Vol. 88, № 3. — P. 10 091 086.
  98. Durante, W. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function / W. Durante, F.K. Johnson, R.A. Johnson // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2007. — Vol. 34(9). — P. 906−911.
  99. Endemann, D. H. Endothelial Dysfunction / D. H. Endemann, E. L. Schiffrin//J. Am. Soc.Nephrol. 2004.-Vol. 15.-P. 1983−1992.
  100. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J.P. Cooke et al. // Circulation. -1999. Vol. 99. — P. 1141−1146.
  101. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress / H. Kawano, T. Motoyama, N. Hirai et al. // Atherosclerosis. 2002. — № 161(2). — P.375−380.
  102. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocysteinemia: role of asymmetric dimethylarginine / M.C. Stuhlinger, R.K. Oka, E.E. Graf el al. // Circulation. 2003. — Vol. 108. — P. 933−938.
  103. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn et al. // Circulation. 2001. — Vol. 104. — P. 2673−2678.
  104. Endothelium, aging, and hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et. al. // Curr. Hypertens. Rep. 2006. — Vol. 8, № 1. — P. 84−89.
  105. Endothelial arginase II: a novel target for the treatment of atherosclerosis / S. Ryoo, G. Gupta, A. Benjo et al. // Cire Res. 2008. -Vol. 102(8).-923−932.
  106. Effect of atorvastatin on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris / P. Bogaty, G.R. Dagenais, P. Poirier et al. // Am J Cardiol. 2003. — № 92(10). — P. 1192−1195.
  107. Effects of dihydroergotamine and sumatriptan on isolated human cerebral and peripheral arteries and veins / F. Nilsson, T. Nilsson, L. Edvinsson et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 1997. — № 41(10). — P.1257−1262.
  108. Egashira, K. Clinical importance of endothelial function in arteriosclerosis and ischemic heart disease / K. Egashira // Circ. J. 2002. -Vol. 66.-P. 529−533.
  109. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. — V. 21. — P. 377−385.
  110. Physical exercise and endothelial dysfunction / G.L. Ghisi, A. Durieux, R. Pinho, H. Benetti // Arg. Bras. Cardiol. 2010. — Vol.95, № 5. — P.130−137.
  111. Forstermann, U.T. Munzel endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U.T. Forstermann // Circulation. -2006. Vol. 113(13). — P. 1708 — 1714.
  112. Gokce, N. L-arginine and hypertension / N. Gokce // J. Nutr. 2004. -V. 134(1).-P. 2807−2811.
  113. Gornik, H.L. Arginine and endothelial and vascular health / H.L. Gornik, M.A. Creager // J. Nutr. 2004. — Vol.134, № 10. — P. 2880−2887.
  114. Griffits, P.W. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism / P.W. Griffits, D. J. Stuehr // Ann. Rev. Physiol. 1995. — Vol. 57. — P. 707—736.
  115. Harrison, D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D.G. Harrison // J. Clin. Invest. 1997. — Vol. 2. — P. 21 532 157.
  116. Hrabak, A. Computer-aided comparisonof the inhibition of arginase and nitric oxide synthase in macrophages by amino acids not related to arginine / A. Hrabak, T. Bajor, A. Temesi // Comp. Biochemistry and Physiology. 1996. — Vol. 113. — P.375−381.
  117. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis / A.G. Herman, S. Moncada // Eur. Heart. J. 2005. — V. 26(19). — P. 1945−1955.
  118. Human ornithine transcarbamylase: crystallographic insights into substraterecognition and conformational changes / D. Shi, H. Morizono, X. Yu, L. Tong et al. // Biochemistry J. 2001. — Vol. 354. — P. 501 — 509.
  119. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimcthylargin-ine dimethylaminohydrolase / K.Y. Lin, A. Ito, T. Asagami et al. // Circulation. 2002. — Vol. 106. — P. 987−992.
  120. Inhibition of S6K1 accounts partially for the anti-inflammatory effects of the arginase inhibitor L-norvaline / X.F. Ming, A.G. Pajapakse, J.M. Carvas et al. // BMC Cardiovascular Disorders. 2009. — Vol. 9, № 12. -P. 1147−1203.
  121. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure / M. Usui, H. Matsuoka, If. Miazaki et al. // Life. Sci. 1998. — Vol. 62. — P. 2425−2430.
  122. Increased expression of arginase II in human diabetic corpus cavernosum: in diabetic-associated erectile dysfunction / T.J.Bivalacqua,
  123. W.J.Hellstrom, P.J.Kadowitz et al // Biochem. Biophys. ResCommun. -2000. Vol.283. — P.923−927.
  124. Inhibition of human arginase I by substrate and product analogues / D. L. Costanzo, M. Ilies, K.J.Thorn, D.W.Christianson // Arch. Biochem. Biophys. 2010. — № 496(2). — P. 101−108.
  125. Jin L. Homocysteine induses endothelial dysfunction via inhibition of arginine transport / L. Jin, R.B. Galdwell, T. Li-Master et al // Journal of Physiology and Pharmacology. -2007. № 2. — P. 58.
  126. Kaye, D.M. Reduced myocardial and systemic L-arginine uptake in heart failure / D.M. Kaye, M.M. Parnell, B.A. Ahlers // Circ. Res. 2002. — V. 91(12).-P. 1198−1203.
  127. Kampfer, H. Expression and activity of arginase isozymes during normal and diabetic-impaired skin repair / H. Kampfer, J. Pfeilschifter, S.J.Frank//Invest Dermatology. 2003. — Vol.12. — P. 1544−1551.
  128. Kauser, K. Role of endogenous nitric oxide production of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / K. Kauser, V. Cunha, R. Fitch // Am. J. Physiol. Heart. Circulat. Physiol. 2003. — Vol. 278. — P. 1679−1685.
  129. Keim, M. The L-arginine-nitric oxide pathway in hypertension / M. Keim // Curr. Hypertens. Rep. 2003. — V. 5(1). — P. 80−86.
  130. Kim, N.N. Role of arginase in the male and female sexual arousal response / N.N. Kim, D.W. Christianson, A.M. Traish // J Nutr. 2004,-Vol. 134. — P.2873−2879.
  131. L-arginine normalizes coronary vasomolion in long-term smokers / R. Campisi, K. Sudhir, R.F. Sievers et al. // Circulation. 1999. — Vol. 99. — P. 491−497.
  132. L-arginine increases nitric oxide production in isolated lungs of chronically hypoxic newborn pigs / C.D. Fike, M.R. Kaplowitz, L.A. Rehorst-Paea et al. // J. Appl. Physiol. 2000. — Vol. 88, № 5. — P. 1797— 1803.
  133. L-arginine during long-term ischemia: effects on cardiac function, energetic metabolism and endothelial damage / M. Desrois, M. Sciaky, C. Lan et al. // J. Heart. Lung. Transplant. 2000.- Vol. 19.- P. 367−376.
  134. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. 2000. — Suppl. D. — P. 20−25.
  135. Luiking, Y.C. Regulation of nitric oxide production in health and disease / Y.C. Luiking, M.P.K.J. Engelen, N.E.P. Deutz // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2010. Vol. l3(l). — P. 97−104.
  136. Meurs, H. Arginase and asthma: novel insights into nitric oxide homeostasis and airway hyperresponsiveness / H. Meurs, H. Maarsingh, J. Zaagsma // TIPS. 2003. — Vol.24. — P.450−454.
  137. Miller, A.L. The effects of sustained-release-L-arginine formulation on blood pressure and vascular compliance in 29 healthy individuals / A.L. Miller // Altern. Med. Rev. 2006. — V. 11(1). — P. 23−29.
  138. Michael, T. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential / T. Michael, M. Gewaltig, G. Kojda // Cardiovascular research.- 2002. -Vol.55. P. 205−260.
  139. Modulation of contractility by myocytederived arginase in normal and hypertrophied feline myocardium / A.S. Jung, H. Kubo, R.M. Wilson et al. // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. — Vol. 73. — P. 1173−1178.
  140. Morris, S.M. Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases / S.M. Morris // British Journal of Pharmacology. 2009. -Vol.157. — P.922−930.
  141. Mori, M. Arginine metabolic enzymes, nitric oxide and infection/ M. Mori, T. Gotoh // J Nutr. 2004. — Vol.134. — P.2820−2825.
  142. Niebauer, J. NOS inhibitor accelerated atherogenesis: reversal by exersise / J. Niebauer, A.J. Maxwell, P. S. Lin // Am. J. Physiol. Heart. Circulat. Physiol. 2003. — Vol. 285. — P. H535-H540.
  143. Nitric oxide as key mediator of neuron-to-neuron and endothelia-to-glia communication involved in the neuroendocrine control of reproduction / N.Bellefontaine. N.K.Hanchate, J. Parkash el al. // Neuroendocrinology. -2011, — Vol.93. -P.74−89.
  144. Plasma concentration of asymmetric dimethylarginine, a natural inhibitor of nitric oxide synthase, in normal pregnancy and preeclampsia / D. Holden, S. Fickling, G. Whitley, S. Nussey // Am. J. Obstct. Gynecol. -1998.-Vol. 178.-P. 551−556.
  145. Rabelink, T.J. Endothelial nitric oxide synthase host defense enzyme of the endothelium? / T.J. Rabelink, T.F. Luscher // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006. — Vol. 26. — P. 267−271.
  146. Relationship between insulin resistance and endogenous NOS-inhibitor / M.S. Sluhlinger, F. Abbas, J.W. Chu et al. // JAMA. 2002. -Vol. 287.-P. 1420−1426.
  147. Regulation of cytokinc-induced nitric oxide synthesis by asymmetric dimethylarginine: role of dimethylarginine dimethylaminohydrolase / S. Ueda, S. Kato, M. Matsuoka et al. // Circulat. Res. 2003. — Vol. 92. — P. 226−233.
  148. Regulatory role of arginase I and II in syntheses of nitric oxide, polyamines and proline in endothelial cells / H. Li, C.J. Meininger, J.R. Hawker et al. // Am J Physiol. 2001. — Vol. 280. — P.75−82.
  149. Rodriguez, P.C. Arginine regulation by myeloid derived suppressor cells and tolerance in cancer: mechanisms and therapeutic perspectives / P.C. Rodriguez, A.C. Ochoa // Immunol. Rev, 2008. — Vol.222. — P. 180−191.
  150. Physical exercise and endothelial dysfunction / G.L. Ghisi, A. Durieux, R. Pinho, H. Benetti // Arg. Bras. Cardiology. 2010. — Vol. 95(5). — P.130−137.
  151. Serum selenium and prognosis in cardiovascular disease: results from the AtheroGene study / E. Lubos, C.R. Sinning, R.B. Schnabel et al. // Atherosclerosis. 2010. — № 209(1). — P. 271−277.
  152. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001.- V. 54.-P. 2117.
  153. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors / J. Vasquez-Vivar, B. Kalyanaraman, R. Martasek et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. — Vol. 95. — P. 9220−9225.
  154. The vascular effects of different arginase inhibitors in rat isolated aorta and mesenteric arteries / N.N. Huynh, E.E. Harris, J.F. Chin-Dusting, K.L. Andrews // British Journal of Pharmacology. 2009. — № 156. — P. 84−93.(nihms 177 670).
  155. The effect of L-arginine and creatine on vascular function and homocysteine metabolism / E. Jahangir, J.A. Vita, D. Handy et al. // Vase. Med. 2009. — Vol. 14(3). — P.239−248.
  156. The relationship of left ventricular mass to endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery in patients with hypertension / T. Motoyama, H. Kawano, N. Hirai et al. // Cardiology. 2001. — V. 96. — P. 715.
  157. The role of tetragydrobiopterin and dihydrobiopterin in ischemia. Reperfusion injury when given at reperfusion / Q. Chen, E.E. Kim, K. Elio et al. // Adv Pharmacol. Sci. 2010. — № 2010. — P.963−974.
  158. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction is there need to treat? / C.P. Tiefenbacher, J. Kreuzer // Curr. Vase. Pharmacol. -2003.-V. l.-P. 123−133.
  159. Tschudi, M.R. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system / M.R. Tschudi, T.F. Luscher // Herz. 1996. — Vol. 21. — P.50−60.
  160. Upregulation of vascular arginase in hypertension decreases nitric oxide-mediated dilation of coronary arterioles / C. Zhang, T.W. Hein, W. Wang et al. // Hypertension. 2004. — Vol.44. — P. 1−9.
  161. Vascular effects of L-arginine: anything beyond a substrate for the NO-synthase? / T.C. Wascher, K. Posch, S. Wallner et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. — Vol. 234. — P. 35−38.
  162. Walter, R. L-arginine influences human whole blood viscosity independent of nitric oxide synthase activity in vitro / R. Walter, M. Mark, W.H. Reinhart // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. — Vol. 269. — P. 687- 691.
  163. Wu, G. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond / G. Wu, S.M. Morris// Biochem J. 1998. — Vol.336 (1). — P. l-17.
  164. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches / I.B. Wilkinson, C.M. McEniery // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. — V. 31(11). — P. 795−799.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!