Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Синтез и биологическая активность некоторых производных пиридоксина

Диссертация: Синтез и биологическая активность некоторых производных пиридоксина
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Установлены факторы, определяющие бактериостатическую in vitro и антихолинэстеразную in vivo активность. Антихолинэстеразные свойства карбамоилированных ацеталей пиридоксина и антибактериальная активность 6-азасульфаниловых производных определяются липофильными свойствами соединений и устойчивостью ацетального цикла к гидролизу. Варьирование в широких пределах липофильности сульфаниламидных… Читать ещё >

Содержание

  • ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
    • 1. 1. Химия пиридоксина
    • 1. 2. Синтез и антибактериальная активность производных сульфаниламида
    • 1. 3. Антихолинэстеразные вещества, строение холинэстеразы и механизм антихолинэстеразного действия
  • ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
  • ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • II. 1 Синтез производных пиридоксина
      • 11. 2. Влияние строения сульфаниламидных и сульфаниловых производных пиридоксина на антибактериальную активность
      • 11. 3. Влияние строения карбамоилированных производных ацеталей 77 пиридоксина на антихолинэстеразные свойства
  • ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • III. 1 Исходные вещества
      • 111. 2. Аппаратура
      • 111. 3. Методика изучения антибактериальной активности
      • 111. 4. Методики получения соединений
      • 111. 5. Методика определения скорости поглощения соединений У1(в, г), VIII клеточной культурой Rhodotorula glutinis с нарушенной клеточной стенкой
      • 111. 6. Рентгеноструктурное исследование 102 ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И
  • ВЫВОДЫ
  • Список литературы
  • Приложение

Синтез и биологическая активность некоторых производных пиридоксина (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

Направленный синтез нового поколения биологически активных соединений, сочетающих в себе высокую эффективность и низкую токсичность, является одним из приоритетных направлений современной органической химии.

В области науки и техники общеприняты способы внутриклеточной доставки активных веществ, основанные на преодолении защитных барьеров организма, к числу которых относятся, в частности, кожные покровы, оболочки органов и клеточные мембраны. Многие активные вещества плохо преодолевают эти барьеры вследствие высокой гидрофильности, которая ограничивает их транспорт через липидные барьеры (например, межклеточный жировой слой кожи и липидные мембраны клеток). Накоплению активных веществ в устойчивых к ним клетках, таких как опухолевые клетки и патогенные микроорганизмы, также препятствует высокая активность в этих клетках мембранных транспортных белков, которые осуществляют выброс веществ из цитоплазмы. Для достижения нужной терапевтической концентрации активного вещества в клетке или органе-мишени традиционным подходом является увеличение используемой дозы вещества в организме. В результате увеличиваются побочные эффекты активного вещества, которые часто превосходят по последствиям положительный терапевтический эффект от его применения.

В связи с этим перспективным подходом к увеличению проницаемости биологических барьеров для активных веществ является создание эффективных и безопасных систем их внутриклеточного транспорта. Создание подобных транспортных систем позволит значительно уменьшить терапевтическую дозу активных веществ, и, как следствие, их побочные эффекты, и тем самым совершить качественный прорыв в фармакологии и медицине.

В течение последних лет в Химическом институте им. A.M. Бутлерова з проводится систематическое изучение химических, биологических и физических свойств производных пиридоксина — одного из ключевых витаминов, вовлеченных в метаболизм с более чем 50 ферментами. Установлены факторы, определяющие пространственное строение семичленного гетероцикла в зависимости от природы заместителей у фенольного атома кислорода и ацетального атома углерода, начаты исследования in vitro и in vivo антибактериальных и антихолинэстеразных свойств ацеталей и кеталей пиридоксина.

Основываясь на полученных результатах, представлялось целесообразным направить дальнейшие усилия, во-первых, на синтез широкого круга транспортных систем на основе производных пиридоксина, содержащих фармакофорные группы в третьем и шестом положениях пиридинового цикла. Во-вторых, провести скрининг их антибактериальной и антихолинэстеразной активности и, в-третьих, на основе выявленных фундаментальных закономерностей «структура — биологическая активность» оптимизировать состав и структуру лабораторных образцов для проведения стадии доклинических испытаний.

Целью работы является направленный синтез широкого круга производных ацеталей и кеталей пиридоксина, различающихся по гидрофильно-липофильному балансу, и установление основных закономерностей взаимосвязи структуры соединений с их антибактериальной и антихолинэстеразной активностью.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

• синтезированы семичленные ацетали пиридоксина с липофильными заместителями у ацетального атома углерода;

• получены новые карбамоилированные и азопроизводные пиридоксина — структурные аналоги лекарственных препаратов калимина и сульфасалазина;

• обнаружена необычная реакция образования [9,9'-(гексан-1,6-дикарбамоилокси)бис (1,5-дигидро-3,3,8-триметил-7-этил-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний)]дибромида из соответствующего биспиридинового основания алкилированием метилбромидом в присутствии бутиллития;

• установлены факторы, определяющие бактериостатическую in vitro и антихолинэстеразную in vivo активность. Антихолинэстеразные свойства карбамоилированных ацеталей пиридоксина и антибактериальная активность 6-азасульфаниловых производных определяются липофильными свойствами соединений и устойчивостью ацетального цикла к гидролизу. Варьирование в широких пределах липофильности сульфаниламидных производных ацеталей пиридоксина не оказывает существенного влияния на их антибактериальную активность.

Практическая значимость. Разработаны подходы к синтезу кинетически контролируемых семичленных и термодинамически выгодных шестичленных ацеталей пиридоксина с длинноцепочечными алифатическими заместителями у ацетального атома углерода. На основе исследования антибактериальных и антихолинэстеразных свойств полученных соединений установлены основные закономерности влияния структуры производных пиридоксина на их биологическую активность. Показано, что использование пиридоксинового «скелета» для доставки фармакофорных групп внутрь живой клетки является перспективным направлением медицинской химии. Некоторые из полученных в работе лабораторных образцов, проявивших в ходе скрининга высокую антибактериальную и антихолинэстеразную активность, находятся на стадии доклинических испытаний.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах, содержит 7 таблиц, 21 рисунок. Работа состоит из введения, трех глав,.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.

1. Впервые синтезирован широкий ряд семичленных ацеталей пиридоксина, значительно различающихся по гидрофильно-липофильному балансу.

2. Синтезированы новые карбамоилированные и азопроизводные пиридоксина, являющиеся структурными аналогами лекарственных препаратов.

3. Взаимодействие бис (1,5-дигидро-3,3,8-триметил-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ил)гексан-1,6-дикарбамата с бромистым метилом в присутствии бутиллития приводит к образованию неожиданного продукта.

9,9'-(гексан-1,6-дикарбамоилокси)бис (1,5-дигидро-3,3,8-триметил-7-этил-[1,3]диоксепино [5,6-с]пиридиний)]дибромида.

4. Антибактериальная активность широкого ряда сульфаниламидных производных ацеталей пиридоксина практически не зависит от гидрофильно-липофильного баланса соединений.

5. Антибактериальные свойства производных сульфаниловой кислоты определяются липофильными характеристиками соединений и устойчивостью ацетального цикла к гидролизу. и-(1,5-Дигидро-3,3,8-триметил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6- ' азо) фенилсульфокислота ингибирует рост бактерий на уровне антибиотика цефалоспоринового ряда — цефазолина.

6. В ряду 1,5-Дигидро-3-К-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромидов средняя смертельная доза и эффективная действующая концентрация линейно уменьшаются с ростом липофильности соединений до R = С7Н15. Дальнейшее увеличение длины алкильного заместителя приводит к смене мишени. С ростом скорости неспецифического кислотного гидролиза семичленных формалей, ацеталей и кеталей с планарным фрагментом длительность антихолинэстеразной симптоматики уменьшается.

7. Впервые показано, что использование ацеталей и кеталей пиридоксина для внутриклеточного транспорта гидрофильных фармакофорных групп является перспективным направлением медицинской химии.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , А.Е. Образование аминокислот путем интермолекулярного переноса аминогруппы. Сообщение I. Превращения 1-(+)-глутаминовой кислоты в мышечной ткани. Текст. / А. Е. Браунштейн, М. Крицман // Биохимия.- 1937. -N. 2. С. 242 -259.
  2. , А. Е. На стыке химии и биологии Текст. / А. Е. Браунштейн. -М.: Наука, 1987. 239 с.
  3. McNutt, W.S. Pyridoxal phosphate and pyridoxamine phosphate as groth factors for lactic acid bacteria Текст. /W.S. McNutt, E. Snell // J. Biol. Chem.-1950.-V. 182, N. 2.-P. 557−567.
  4. Umbreit, W. The function of pyridoxine derivatives: arginine and glutamic acid decarboxylases Текст. / W. Umbreit, I. Gunsalus // J. biol. Chem. -1945. V. 159.-P. 333−341.
  5. Rothberg, S. Studies of the Mechanism of Decarboxilation Текст. / S. Rothberg, D. Steinberg // J. Am. Chem. Soc. 1957. — V. 79, N. 12. -P. 3274 -3278.
  6. Wood, W. D Alanine formation: a racemase in streptococous faccalis Текст. / W. Wood, I. Gunsalus // J. Biol. Chem. — 1951. — V. 190, N. 1. — P. 403−405.
  7. Bardhan, J. Chemistry of 1,3-dicarbonyl compounds. I. The mechanism of cyanacetamid and cyaneacetic esters condensation Текст. / J. Bardhan // J. Chem. Soc. 1929. — P. 2223 — 2232.
  8. Wenner, W. New approach to condensed pyridine-2-ons Текст. / W. Wenner, J. Plati // J. Org. Chem. 1946.-V. 11, N. 6. — P. 751 — 753.
  9. Harris, S. Ethers of vitamin B6. Текст. / S. Harris // Пат. США 1938.- N. 2 382 876.
  10. , В. M. Химия витаминов Текст. / В. М. Березовский. -М.: Мир, 1973.- 560 с.
  11. Harris, S. Synthesis of Vitamin B6 Текст. / S. Harris, К. Folkers. // J. Am. Chem. Soc. 1939. — V. 61, N. 6. — P. 1245 — 1247.105
  12. Hill, R. E. Biosyntheses of Vitamin B6. The Incorporation of 1,3−13C2.Glyceral [Текст] / R. E. Hill, I. Miura, I. D. Spenser // J. Am. Chem. Soc. -1977.-V. 77, N. 12.-P. 4179−4182.
  13. Hoffer, M. Synthesis of vitamin B6 (adermine) Текст. / M. Hoffer // Пат. США- 1943. N. 2 410 938.
  14. Cohen, A. Synthetical Experiments in the В group of Vitamins. Part IV. A synthesis of Pyridoxine Текст. / A. Cohen, J. Haworth, E. Hughes // J. Chem. Soc. 1952.-P. 4374−4383.
  15. Clauson Kaas, N. Preparation of 3-Pyridols from furanes. Текст. / N. Clauson — Kaas, N. Elming, Z. Tyle // Acta. chim. scand. — 1955. — V. 9. -P. 1 — 5.
  16. Clauson Kaas, N. Preparation of 3-Pyridols from furanes. Текст. / N. Clauson — Kaas, P. Nebenskov // Acta. chim. scand. — 1955. — V. 9 — P. 14 — 19.
  17. Elming, N. Preparation of 3-Pyridols from furanes. Текст. / N. Elming, N. Clausson Kaas // Acta. chim. scand. — 1955. — V. 9. — P. 23 -25.
  18. Pat. CH217228, C07D213/87. Verfahren zur Darstellung von 2-Methyl-4-phenoxymethyl-5-cyano-6-chlorpyridin-3-carbonsaurehydrazid Текст. / Hoffmann La Roche. Опубл. — 15.10.1941.
  19. Pat. DE 732 238. Verfahren zur Darstellung von Andermin Текст. / Hoffmann La Roche. Опубл. — 02.03.1943.
  20. , M. Я. Конденсация оксазолов с диенофилами новый метод синтеза пиридиновых оснований Текст. / М. Я. Карпейская, В. JI. Флорентьев // Усп. хим. — 1969. — Т. 38, N. 7. — С. 1244 — 1256.
  21. Изотов, 3. И. Синтез пиридоксина в условиях высокого давления Текст. / 3. И. Изотов, С. В. Степанова, Б. С. Эльянов, В. И. Гунар // Хим. -фарм. Журнал. 1987. — Т. 21, N. 7. — С. 858 — 862.
  22. Pat. JP 57 134 467, IPC C07D213/82. Pyridine Derivative And Its Preparation Текст. / S. Sadakatsu, O. Masanobu- Daiichi Seiyaku Co. Опубл. -19.08.1982.
  23. Sakuragi, Т. Behavior of antivitamin B6 compounds in Saccharomyces Carlsberensis Текст. / Т. Sakuragi, F. Kummerow // J. Org. Chem. 1959. -V. 24, N. 7.-P. 1032- 1033.
  24. Nakai, Y. Studies of vitamin B6 N Oxides. I. Preparation of N — Oxide forms of Pyridoxine, Pyridoxamine and Pyridoxal by chemical methods Текст. / Y. Nakai, N. Oshishi, S. Shimizu, S. Fukui // Vitamins — 1967. -V. 35. N. 3 — P. 213 -220.
  25. Matsukawa, T. Vitamin B6. I. Extraction of vitamin B6 Текст. / Т. Matsukawa // J. Pharm. Soc. 1940. — V. 60. — P. 216 — 218.
  26. Korytnyk, W. Acetyl rearangement and the structures of some esters related to pyridoxine Текст. / W. Korytnyk, B. Paul // Tetrahedron Lett. 1966. — N. 8.- P. 777 -782.
  27. Pat. US2955115, A61K31/44. Long-chain fatty acid esters of vitamin B6 Текст. / F. Kummerow, T. Sakuragi Опубл. — 04.10.1960.
  28. , M. В. Синтетические исследования в области витаминов группы В6 Текст. / М. В. Балякина, Е. С. Жданович, А. Г. Земскова, Н. А. Преображенский //ЖОХ. 1962. — V. 32. — С. 1172−1181.
  29. Sakuragi, Т. The Synthesis of Long Chain Fatty Acid Derivatives of the Vitamin B6 Group1,2 Текст. / Т. Sakuragi, F. A. Kummer // J. Am. Chem. Soc.- 1956. V. 78, N. 4. — P. 839 — 842.
  30. Pat. FR 1 479 985, IPC C07D213/80. alpha5−0-nicotinoyl-pyridoxine et son procede de preparation Текст. / Tanabe Seiyaku Co. Опубл. — 05.05.1967.
  31. Pat. GB 1 070 120, IPC C07D213/80. Pyridoxine derivative and the preparation thereof Текст. / N. Sugimoto, I. Sataro- Tanabe Seiyaku Co. -Опубл.-24.05.1967.
  32. Pat. DEI620546, IPC C07D491/04. Verfahren zur Herstellung von alpha5-O-Nicotinoyl-pyridoxin Текст. / N. Sugimoto, S. Imada- Tanabe Seiyaku Co. -Опубл.-30.04.1970.
  33. Kuroda, Т. Synthetic studies of vitamin Вб derivatives. VII. Synthesis of nicotinic acid esters of vitamin B6 group / T. Kuroda, R. Tanaka, M. Maeda // Vitamins 1967. — V. 35. — P. 20 — 22.
  34. Okumura, K. Studies of vitamin Вб derivatives. IV. Synthesis of nicotinic esters of vitamin B6 group Текст. / К. Okumura, S. Imada, T. Oda // Vitamins -1967. V. 35, N. 5. — P. 375 — 379.
  35. , U. 4-Pyridoxthiol und andere S-haltige Vitamin B6 Derivate Текст. / U. Schmidt, G. Giesselmann // Lieb. Ann. 1962. — V. 65 — P. 162 -170.
  36. Pat. US 3 086 023. Sulfur containing derivative of vitamin B6.Текст. / G. Schorre- E. Merc Aktiengsellschaft. Опубл. — 18.05.1967.
  37. Pat. DE 1 197 455. Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Derivatas des Vitamins В Текст. / D. G. Schorre- Merck Ag E. Опубл.2907.1965.
  38. Pat. DEI222062, IPC C08G61/00. Verfahren zur Herstellung des Bis-4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl.-disulfids [Текст] / Merck Ag E. Опубл. — 04.08.1966.
  39. Pat. GB 1 030 400, IPC C07D213/66 Sulphur-containing derivatives of vitamin b and process for their preparation Текст. / Merck Ag E. Опубл.2505.1966.
  40. Pat. EP 545 759, IPC A61K31/195 Use of a sulfur containing amino acid, eventually in combination with pyridoxine, for the preparation of a medicament for the treatment of eczema Текст. / A. Bigou- BFB Soc. Опубл. -09.06.1993.
  41. Iwanami, M. The synthesis of pyridoxine derivatives. I. The synthesis of pyridoxamine disulfide Текст. / M. Iwanami, I. Osawa, M. Murakami // Vitamins 1968 — V. 14, N. 4. — P. 321 — 325.
  42. , JI. А. Синтез сурусодержащих производных пиридоксина
  43. Текст. / Л. А. Петрова, Н. Н. Бельцова // ЖОХ. 1962. — т. 32. -С. 274 — 279.108
  44. Mathias, A. P. An Unambiguous Synthesis of Codecarboxilase Текст. / A. P. Mathias // J. Chem. Soc. 1952. — P. 2583 — 2591.
  45. Korytnyk, W. A Seven-Membered Cyclic Ketal of Piridoxol Текст. / W. Korytnyk // J. Org. Chem. 1962. — V. 27, N. 10. — P. 3724 — 3726.
  46. Elshani, S. Synthesis of some pyridoxine and pyridoxal halophosphonates Текст. / S. Elshani, L. Butula, J. Matijevic Sosa // Croatica Chemica Acta. -1996.-V. 69, N. 3. — P. 1239- 1249.
  47. , M. Г. А. Синтез галогенопиридинов Текст. / M. — Г. А. Швехгеймер // Химия гетероциклических соединений — 1996. — N. 9. — С. 1155 — 1187.
  48. , Н. А. Аналоги витамина В6. XIV. 6-Галогенпроизводные пиридоксаль 5'- фосфата Текст. / Н. А. Стамболиева, М. Я. Карпейский, В. JI. Флорентьев. // Химия гетероциклических соединений — 1971.- N4. — С. 493 — 498.
  49. Korytnyk, W. Synthesis and Physicochemical and Biological Properties of 6 Halogen — Substituted Vitamin Вб Analogs Текст. / W. Korytnyk, S. C. Srivastava // J. Med. Chem. — 1973. — V. 16. — N. 6. — P. 638 — 642.
  50. , А. У. Фармакология рецепторов АТФ Текст. / А. У. Зиганшин, Л. Е. Зиганшина М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 209 с.
  51. Moore, J. A. Heterocyclic study. VII. The preparation and Reactions of 2 -amino 5 — hydroxypyridines- The formation of an Azaquinone Текст. / J. A. Moore, F. J. Marascia // J. Amer. Chem. Soc. — 1959. — V. 81. -N. 22. — P. 6049 -6054.
  52. , Б. E. Электронное строение и реакции ароматического замещения в (3-оксипиридине Текст. / Б. Е. Зайцев // Изв. АН СССР, сер. хим. 1968. — N. 1. — С. 199 — 202.
  53. Korytnyk, W. A General Method of Modifying the 2-Methyl Group of
  54. Pyridoxol. Synthesis and Biological Activity of 2-Vinyl- and 2
  55. Ethynylpyridoxols and Related Compounds Текст. / W. Korytnyk, S. C.109
  56. Srivastava, N. Angelino, P. G. G. Gotti, B. Paul // J. Med. Chem. -1973. V. 16, N. 10.-P. 1096−1101.
  57. , В. JI. Синтез и свойства аналогов пиридоксаля Текст. / В. Л. Флорентьев, Н. А. Дробинская, Л. В. Ионова, М. Я. Карпейский // ХГС. -1969.-N. 6.-С. 1028- 1036.
  58. , Г. А. Фармацефтическая химия: Учебник Текст. / Г. А. Мелентьева, Л.А. Антонова-М.: Медицина, 1993. 576 с.
  59. Lednicer, D. The organic chemistry of drug synthesis. V. 1 Текст. / D. Lednicer, L. A. Mitscher. New York: Wiley-Interscience, 1977. — 471 p.
  60. , А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ Текст. / А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. М.: Химия, 2001. 192с.
  61. , Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред, проф. учеб. заведений Текст. / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетнева, В. А. Попков. М.: Академия, 2004. — 384с.
  62. , А. Я. Биологическая химия Текст. / А. Я. Николаев. М.: Медицинское информационное агенство, 1998. — 496 с.
  63. , М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Текст. / М. Д. Машковский М.: Новая Волна, 2002.
  64. , Л. Н. Синтетические лекарственные средства Текст. / Л. Н. Яхонтов, Р. Г. Глушков. М.: Медицина, 1983. 272 с.
  65. , С. Т. Protease Inhibitors of the Sulfonamide Type: Anticancer, Antiinflammatory, and Antiviral Agents Текст. / С. Т. Supuran, A. Casini, A. Scozzafava // Med. Res. Rev. 2003. — V. 23, N. 5. — P. 535 — 558.
  66. Badr, E. E. Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents Текст. / E. E. Badr // J. Disper. Sci. Technol. 2008. — V 29, N. 8. — P. 1143−1149.
  67. Zani, F. Hybrid molecules between benzenesulfonamides and active antimicrobial benzod. isothiazol-3-ones [Текст] / F. Zani, M. Incerti, R. Ferretti, P. Vicini // Eur. J. Med. Chem. 2009. — V. 44, N. 6. — P. 2741−2747.
  68. Zani, F Antimicrobial Activity of Some 1,2-Benzisothiazoles Having a Benzenesulfonamide Moiety Текст. / F. Zani, M., P. Vicini // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998. -V 331, N. 6. -P. 219−223.
  69. El-Gaby, M.S.A. Studies on aminopyrazoles: antibacterial activity of some novel pyrazolol, 5-fl.pyrimidines containing sulfonamido moieties [Текст] / M.S.A. El-Gaby, A.A. Atalla, A.M. Gaber (et al.) // II Farmaco. 2000. — V. 55, N. 9. — P. 596−602.
  70. Zhong, Z. The preparation and antioxidant activity of the sulfanilamide derivatives of chitosan and chitosan sulfates Текст. / Z. Zhong, X. Ji, R. Xing (et al.) // Bioorgan. Med. Chem. 2007. — V. 15. — P. 3775−3782.
  71. Krajacic, M. B. Azithromycine-sulfonamide conjugates as inhibitors of resistant Streptococcus pyogenes strains Текст. / M. B. Krajacic, P. Novak, M. Cindric (et al.) // Eur. J. Med. Chem. 2007. — V. 42, N. 2. — P. 138−145.
  72. De Benedetti, P. G. Electronic Aspects of the Antibacterial Action of Sulfanilamides Текст. / P. G. De Benedetti, A. Rastelli, M. Melegari, A. Albasini // J. Med. Chem. 1978. — V. 21, N. 12. — P. 1325−1327.
  73. Namba, K. Design and synthesis of benzenesulfonanilides active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant
  74. Enterococcus К. Namba, X. Zheng, K. Motoshima, H. Kobayashi (et al.) // Bioorgan. Med. Chem. -2008. V. 16.-P. 6131−6144.
  75. Mandloi, D. QSAR study on the antibacterial activity of some sulfa drugs: building blockers of Mannich bases Текст. / D. Mandloi, S. Joshi, P. V. Khadikarc, N. Khoslab // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. — V. 15. — P. 405 411.
  76. Nieto, M. J. Benzenesulfonamide analogs of fluoroquinolones. Antibacterial activity and QSAR studies Текст. / M. J. Nieto, F. L. Alovero, R. H. Manzo, M. R. Mazzieri // Eur. J. Med. Chem. 2005. — V. 40, N. 4. — P. 361−369.
  77. O’Shea, R. Physicochemical Properties of Antibacterial Compounds: Implications for Drug Discovery Текст. / R. O’Shea, H. E. Moser // J. Med. Chem. -2008. V. 51, N. 10.-P. 2871−2878.
  78. Briones, E. Delivery systems to increase the selectivity of antibiotics in phagocytic cells Текст. / E. Briones, С. I. Colino, J. M. Lanao // J. Controll. Release. 2008. — V. 125, N. 3. — P. 210−227.
  79. Gruet, P. Bovine mastitis and intramammary drug delivery: review and Perspectives Текст. / P. Gruet, P. Maincentb, X. Berthelotc, V. Kaltsatosa // Adv. Drug Deliver. Rev. 2001. — V. 50, N. 3. — P. 245−259.
  80. Kabanov, A. V. Polymer genomics: An insight into pharmacology and toxicology of nanomedicines Текст. / A. V. Kabanov // Adv. Drug Deliver. Rev. -2006. V. 58, N. 15.-P. 1597−1621.
  81. Пат. RU2233835, МПК C07C233/25. Соединения и композиции для доставки биологически активных веществ Текст. / Д. Шнайдер, А. Леон-бэй, Э. Ванг (и др.) // Эмисфере текнолоджис, Инк. Опубл. — 10.08.2004.
  82. Pat. US 4 239 754, IPC А61К9/133. Liposomes containing heparin and a process for obtaining them Текст. / H. Bertrand, E. Sache- Choay Sa. Опубл. -16.12.1980.
  83. Pat. US 4 925 673, IPC A61K9/16. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids Текст. / S. Steiner, R. Rosen- Clinical Technologies Ass. Опубл. — 15.05.1990.
  84. Pat. US5629020, IPC A61K31/20. Modified amino acids for drug delivery Текст. / A. Leone-Bay, N. F. Wang- Emisphere Tech Inc. Опубл. -13.05.1997.
  85. Pat. US 5 643 957, IPC A61K9/16. Compounds and compositions for delivering active agents Текст. / F. Demorin, К. Ho, A. Leone-Bay, D. R. Paton- Emisphere Tech Inc. Опубл. — 01.07.1997.
  86. Gabizon, A. A. Pros and cons of the liposome platform in cancer drug targeting Текст. / A. A. Gabizon, H. Shmeeda, S. Zalipsky // J. Liposome Res. 2006.-V. 16, N. 3. — P. 175−183.
  87. Gradishar, W. J. Albumin-bound paclitaxel: a next-generation taxane Текст. / W.J. Gradishar // Expert. Opin. Pharmacother. 2006. — V. 7, N. 8. -P.1041−1053.
  88. Matsumura, Y. Phase I clinical trial and pharmacokinetic evaluation of NK911, a micelle-encapsulated doxorubicin Текст. / Y. Matsumura, T. Hamaguchi, T. Ura (et al.) // Br. J. Cancer. 2004. — V. 91, N. 10. — P. 17 751 781.
  89. Gale, E. F. The Molecular Basis of Antibiotic Action Текст. / E. F. Gale, E. Cundliffe, P. E. Reynolds, M. H. Richmond, M. J. Waring. London: Wiley & Sons, 1981.-464 p.
  90. Hwang, S. Y. Portage Transport of Sulfanilamide and Sulfanilic Acid Текст. / S. Y. Hwang, D. A. Berges, J. J. Taggart, C. Gilvarg // J. Med. Chem. 1989. -V. 32, N. 3. — P. 694−698.
  91. , В. И. Холинэстеразы. Функциональная роль и клиническое значение Текст. / В. И. Розенгарт. М.: Проблемы медицинской химии, 1973.-66 с.
  92. , В. Б. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств Текст. / В. Б. Прозоровский, Н. В. Сататеев. -Л.: Медицина, 1976. 158 с.
  93. , М. Я. Ацетилхолин. О молекулярном механизме действия Текст. / М. Я. Михельсон, Э. В. Зеймаль Л.: Наука, 1970. — 280 с.
  94. Pope, С. Pharmacology and toxicology of cholinesterase inhibitors: uses and misuses of a common mechanism of action Текст. / С. Pope, S. Karanth, J. Liu // Environ. Toxicol. Phar. 2005. — V. 19, N. 3. — P. 433−446.
  95. , С. M. Современные представления о структуре и каталитических свойствах холинэстераз позвоночных и беспозвоночных Текст. / С. М. Моралев, Е. В. Розенгарт // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1999. — Т. 35, N. 1. — С. 3 — 14.
  96. , R. М. The mechanism of action of acetylcholinesterase: substrate inhibition and the binding of inhibitors Текст. / R.M. Krupka // Biochemistry -1963.-V. 2, N. 7. P. 76−82.
  97. Braida, D. Eptastigmine: Ten Years of Pharmacology, Toxicology, Pharmacokinetic, and Clinical Studies Текст. / D. Braida, M. Sala // CNS Drug Rev. 2001. — V. 7, N. 4. — P. 369−386.
  98. Millard, С. B. Anticholinesterases: Medical Applications of Neurochemical Principles Текст. / С. В. Millard, С. A. Broomfield // J. Neurochem. 1995. -V. 64, N. 5.-P. 1909−1918.
  99. Bajgar, J. Inhibition of blood cholinesterases following intoxication with VX and its derivatives Текст. / J. Bajgar, K. Kuca, J. Fusek, J. Karasova (et al.) // J. Appl. Toxicol. 2007. — V. 27, N. 5. — P. 458−463.
  100. Belluti, F. Cholinesterase Inhibitors: Xanthostigmine Derivatives Blocking the Acetylcholinesterase-Induced a-Amyloid Aggregation Текст. / F. Belluti, A. Rampa, L. Piazzi, A. Bisi (et al.) // J. Med. Chem. 2005. — V. 48, N. 13. -p. 4444−4456.
  101. Bar-On, P. Kinetic and Structural Studies on the Interaction of Cholinesterases with the Anti-Alzheimer Drug Rivastigmine Текст. / P. BarOn, С. B. Millard, M. Harel, H. Dvir (et al.) // Biochemistry 2002. — V. 41, N. 10.-P. 3555−3564.
  102. Doucet-Personeni, C. A Structure-Based Design Approach to the Development of Novel, Reversible AChE Inhibitors Текст. / С. Doucet
  103. Personeni, P. D. Bentley, R. J. Fletcher, A. Kinkaid (et al,) I I J. Med. Chem. -2001. V. 44, N. 20. — P. 3203 — 3215.
  104. Barak, D. Lessons from functional analysis of AChE covalent and noncovalent inhibitors for design of AD therapeutic agents Текст. / D. Barak, A. Ordentlich, D. Kaplan, C. Kronmanb (et al.) // Chem-Biol. Interact. 2005. -V. 157−158.-P. 219−226.
  105. Darvesh, S. Carbamates with Differential Mechanism of Inhibition Toward Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase Текст. / S. Darvesh, К. V. Darvesh, R. S. McDonald, D. Mataija (et al.) // J. Med. Chem. 2008. — V. 51, N. 14.-P. 4200−4212.
  106. , M. Т. H. Molecular interactions of cholinesterases inhibitors using in silico methods: current status and future prospects Текст. / M. Т. H. Khan // New Biotechnol. 2009. — V. 25, N. 5. — P. 331 — 346.
  107. , В. А. Исследование активных центров холинэстерах с помощью фосфорорганических ингибиторов Текст. / В. А. Яковлев, Р. И. Волкова // Доклд. АН СССР. 1962. — Т. 146, N. 1. — С. 217 — 220.
  108. , J. Е. Clinical limitations of acetylcholinesterase antagonists Текст. / J. E. Caldwell // J. Crit. Care 2009. — V. 24, N. 1. — P. 21 — 28.
  109. Barak, D. Accommodation of physostigmine and its analogues by acetylcholinesterase is dominated by hydrophobic interactions Текст. / D. Barak, A. Ordentlich, D. Stein, Q. Yu (et al.) // Biochem. J. 2009. — V. 417, N. 1.-P. 213−222.
  110. , L. 4-Aminopyridine derivatives with anticholinesterase and antiamnesic activity Текст. / L. Scipione, D. De Vita, A. Musella, L. Flammini, S. Bertonib, E. Barocelli // Bioorg. Med. Chem. Let. 2008. — V. 18, N. 1. — P. 309−312.
  111. Wuest, H. M. Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties Текст. / H. M. Wuest, E. H. Sakal // J. Amer. Chem. Soc. 1951. -V. 73, N. l.-P. 1210−1216.
  112. Luo, W. Novel Anticholinesterases Based on the Molecular Skeletons of Furobenzofuran and Methanobenzodioxepiner W. Luo, Q. Yu, M. Zhan, D. Parrish, J. R. Deschamps, S. S. Kulkarni (et al.) // J. Med. Chem. 2005. — V. 48, N. 4.-P. 986−994.
  113. Lin, G. QSARs for Peripheral Anionic Site of Butyrylcholinesterase with Inhibitions by 4-Acyloxy-biphenyl-4'-N-butylcarbamates Текст. / G. Lin, G. Chen, C. Lu, S. Yeh // QSAR Comb. Sci. 2005. — V. 24, N. 8. — P. 943 — 952.
  114. Roy, К. K. An investigation of structurally diverse carbamates for acetylcholinesterase (AChE) inhibition using 3D-QSAR analysis Текст. / К. К.
  115. Roy, A. Dixit, A. K. Saxena // J. Mol. Graph. Model. 2008. — V. 27, N. 2. — P. 197−208.
  116. Brufani, M. Anticholinesterase activity of a new carbamate, heptylphysostigmine, in view of its use in patients with Alzheimer-type dementia Текст. / M. Brufani, M. Marta, M. Pomponi // Eur. J. Biochem. -1986. V. 157, N. l.-P. 115−120.
  117. Lin, M. Benzene-1,2-, 1,3-, and 1,4-di-N-Substituted Carbamates as Conformationally Constrained Inhibitors of Acetylcholinesterase Текст. / M. Lin, M. Hwang, H. Chang, C. Lin, G. Lin // J. Biochem. Mol. Toxic. 2007. -V.21,N. 6.-P. 348−353.
  118. Wang, M. Facile synthesis of new carbon-11 labeled conformationally restricted rivastigmine analogues as potential PET agents for imaging AChE and
  119. BChE enzymes Текст. / M. Wang, J. Wang, M. Gao, Q. Zheng // Appl. Radiat. Isotopes 2008. — V. 66, N. 4. — P. 506 — 512.
  120. Van der Schyf, C. J. Polycyclic Compounds: Ideal Drug Scaffolds for the Design of Multiple Mechanism Drugs? Текст. / С. J. Van der Schyf, W. J. Geldenhuys // Neurotherapeutics 2009. — V. 6, N. 1. — P. 175 — 186.
  121. Parang, K. Novel approaches for designing 5'-0-ester prodrugs of З'-azido-2', З'-dideoxythy- midine (AZT) Текст. / К. Parang, L. Weibe, E.E. Knaus // J. Cur. Med. Chem. 2000. — V. 7, N. 10. — P. 995 — 1039.
  122. Buchwald, P. Physicochemical aspects of the enzymatic hydrolysis of carboxylic esters Текст. / P. Buchwald, N. Bodor // Pharmazie. 2002. — V. 57, N. 2.-P. 87−93.
  123. Takata, J. Prodrugs of vitamin E. 1. Preparation and enzymatic hydrolysis of aminoalkanecarboxylic acid esters of d-a-tocopherol Текст. / J. takata, Y. Karube, Y. Nagata, Y. Matsushima // J. Pharm. Sci. 1995. — V. 84, N. 1. — P. 96−100.
  124. , А. С. Синтез, Пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина: Дис. канд. хим. наук Текст. / А. С. Петухов Казань, 2004.- 169 с.
  125. Ratts, K. W. Formation of Pyridinium Ylides and Condensation with Aldehydes // K. W. Ratts, R. K. Howe, W. G. Phillips // J. Am. Chem. Soc. -1969. V. 91, N. 22. -P. 6115 — 6121.
  126. Katritzky, A. R. Arylazo derivatives of pyridoxine Текст. / A. R. Katritzky, H. Z. Kucharska, M. J. Tucker, H. M. Wuest // J. Med. Chem. 1966. — V. 9, N. 4.-P. 620−622.
  127. , О. А. Синтез конъюгатов анти-вич-активных нуклеозидов с липофильными диольными соединениями Текст. / О. А. Тучная, С. Н. Елизарова, С. А. Шарикова, Н. С. Шастина, А. Е. Степанов и др. // Хим,-фарм. ж. 2006. — Т. 40, N. 5. — С. 41 — 45.
  128. , Г. Р. Связь структуры некоторых шести- и семичленных циклических ацеталей с реакционной способностью: Дис. канд. хим. наук Текст. / Г. Р. Шайхутдинова Казань, 2000.- 133 с.
  129. Klotz, U. Topical delivery of therapeutic agents in the treatment of inflammatory bowel disease Текст. / U. Klotz, M. Schwab // Advanced Drug Delivery Reviews 2005. — V. 57, N. 2. — P. 267−279.
  130. Boros, E. E. Neuromuscular Blocking Activity and Therapeutic Potential of Mixed-Tetrahydroisoquinolinium Halofiimarates and Halosuccinates in Rhesus
  131. Monkeys Текст. / E. E. Boros, V. Samano, J. A. Ray, J. B. Thompson (et al.) // J. Med. Chem. 2003. — V. 46, N. 12. — P. 2502 — 2515.
  132. , E. H. Кинетика реакций конформеров. 1. Новый подход Текст. / Е. Н. Климовицкий, Ю. Г. Штырлин, Е. А. Катаева, В. Д. Киселев, Р. М. Вафина, А. В. Хотинен // Ж. Общ. Хим. 1996. — Т. 66, В. 3. -С. 499−501.
  133. , В. А. Основы количественной теории органических реакций Текст. / В. А. Пальм. Л.: Химия, 1977. — 360 с.
  134. Nobuyasu, М. Pyridoxine derivatives. XII. Stability of a4, a5 О -isopropylidenepyridoxine Текст. / M. Nobuyasu, T. Hiriko, K. Akari // Vitamins — 1975. — V. 49, N 9 — 10. — P. 378 — 393.
  135. Korytnyk, W. Acyl Migration and Selective Esterification in Pirydoxol Текст. / W. Korytnyk, B. Paul // J. Chem. Soc. 1967. — V. 32, N. 12. — P. 3791−3796.
  136. , А. Органические растворители. Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс.- М.: ИЛ, 1958. 519 с.
  137. Справочник химика: В 6 Т. Т. 2. Л.: Химия, 1971 — С. 889.
  138. Pat. FR1384099, C07D491/04. Procede pour la preparation de derives de pyridine Текст. / Hoffmann La Roche. Опубл. — 04.01.1965.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!