Клинико-морфологические сопоставления и механизмы гипертрофии миокарда при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания находятся в центре внимания исследователей многих специальностей: кардиохирургов и кардиологов, патоморфологов, генетиков, молекулярных биологов. Это обусловлено их распространенностью, неуклонным ростом заболеваемости и смертности. Наиболее высокая смертность наблюдается у пациентов трудоспособного возраста с генетически обусловленной патологией миокарда. По данным В. Maron и соавт. (1995), распространенность гипертрофической кардио-миопатии составляет 2 случая на 1000 человек населения. При этом летальность пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией колеблется от 3 до 8% в год. Особое место в структуре летальности при гипертрофической кардиомиопатии занимает внезапная сердечная смерть (Палеев Н.Р. и др., 1992; Кактурский Л. В., 2000; Бокерия Л. А. и др., 2001; Davies М., McKenna W., 1995; Wigle Е., 2001; McKenna W., Behr Е., 2002; Link М., Maron В., 2005). Гипертрофическая кардиомиопатия — частая причина внезапной смерти у молодых пациентов с выраженной гипертрофией миокарда, в том числе с бессимптомным течением заболевания (Maron В., 1987; 2005; Maron В. et al., 1995; McKenna W., Behr E., 2002; Roberts W., Maron В., 2005).

Клинические проявления и инструментальные методы диагностики гипертрофической кардиомиопатии ранее были подробно проанализированы известными отечественными клиницистами Н. М. Мухарлямовым (1990), Н. Р. Пале евым и соавт. (1992), Л. А. Бокерия и соавт. (1997, 2003,2005), М.С. Кушаков-ским (1998), Е. П. Амосовой (1999) и многими другими. Идентификация генетических дефектов открыла новую эру в развитии представлений об этиологии гипертрофической кардиомиопатии, однако не стала ключом к пониманию патогенеза заболевания (Редвуд С., 2006; Braunwald Е., Bristow М., 2000; Wigle Е., 2001; Poliac L. et al., 2006). До настоящего времени нет ответа на вопрос, почему дебют заболевания в молодом возрасте чаще сопровождается выраженной гипертрофией миокарда, тяжелым течением, высоким риском летальных исходов, а у пожилых пациентов, напротив, наблюдается меньшая степень гипертрофии миокарда и относительно «доброкачественное» течение заболевания (Nicol R. et al., 2000; Maron В., 2002; McKenna W., Behr E., 2002). Недостаточно изучены показатели, характеризующие особенности гипертрофии миокарда, в первую очередь, состояние кардиомиоцитов и клеток стромы у детей с обструк-тивной гипертрофической кардиомиопатией, то есть на самых ранних этапах развития заболевания.

Современное представление о механизмах развития гипертрофии во многом сформулировано в 80-е годы прошлого века и нашло отражение в трудах отечественных и зарубежных исследователей. Основные достижения на этом этапе развития науки связаны с появлением концепции о гипертрофии и внутриклеточной регенерации, а также признанием общебиологического значения клеточной полиплоидии и патогенетической роли полиплоидии в процессе гипертрофии кардиомиоцитов. Важный вклад в понимание этой проблемы внесли результаты исследований гипертрофии миокарда, посвященные способности кардиомиоцитов и клеток стромы синтезировать белки (Меерсон Ф.З., 1968; Бродский В .Я., Нечаева Н. В., 1988; Меерсон Ф. З., Диденко В. В., 1992; Brodsky V. et al., 1993, 1994; Neuburger M. et al., 1998; Hannan R. et al., 2003; Field L., 2004).

С начала 90-х годов XX века появляются первые сообщения о генетически регулируемой форме гибели клеток — апоптозе кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (Бокерия JI. А. и др., 1995; Olivetti G. et al., 1994). В дальнейшем апоптоз стали рассматривать не только как биологическое явление, но и как возможную терапевтическую мишень (Ап-versa P., Kajstura J., 1998; Narula N. et al., 1999, 2001, 2005; Bamford M. et al., 2000; Bennett M., 2002; Haider N. et al., 2002; Kajstura J. et al., 2006). Динамический баланс между ростом и гибелью клеток составляет основу тканевого го-меостаза, а нарушение этого баланса лежит в основе многих патологических процессов. Актуальность изучения таких характеристик при гипертрофии миокарда первичного и вторичного генеза очевидна. В первую очередь это касается оценки состояния кардиомиоцитов, клеток стромы как непосредственных участников патологического процесса, механизмов гибели кардиомиоцитов, а также состояния внеклеточного матрикса.

Таким образом, достижения в области генетических исследований и появление новых подходов для изучения структурных изменений миокарда на макроскопическом, клеточном и молекулярно-генетическом уровнях подчеркивают необходимость проведения клипико-морфологических сопоставлений и поиска механизмов, лежащих в основе гипертрофии миокарда у больных об-структивной гипертрофической кардиомиопатией.

Цель исследования. Установить особенности патогенеза обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, разработать алгоритмы диагностики, критерии прогноза на основе молекулярно-генетических характеристик и сопоставления клинического течения заболевания с морфо-функциональным состоянием миокарда.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинического течения, показатели, характеризующие гипертрофию миокарда и состояние внутрисердечной гемодинамики, влияние пола и возраста, характер сопутствующей патологии у детей и взрослых с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией, а также у кровных родственников пробандов. Разработать критерии прогноза при сочетании обструктивной гипертрофической кардиомиопатии с гипертонической болезнью.

2. Оценить у детей и взрослых с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией морфоструктурные изменения миокарда, состояние кардиомиоцитов и сопоставить их с особенностями клинического течения заболевания.

3. Исследовать у детей и взрослых с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией состояние клеток стромы, внеклеточного матрикса и сопоставить их с особенностями клинического течения заболевания, а также с показателями, характеризующими морфоструктурные изменения миокарда и состояние кардиомиоцитов.

4. Определить сходство и различия показателей, характеризующих состояние кардиомиоцитов, клеток стромы и внеклеточного матрикса у взрослых пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией и больных гипертонической болезнью. Разработать алгоритмы диагностики гипертрофической кардиомиопатии.

Основные положения, выносимые на защиту.

Важной детерминантой выраженности гипертрофии миокарда, тяжести течения и частоты летальных исходов при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии является возраст пациента на момент манифестации клинических проявлений заболевания.

Дебют заболевания в детском возрасте характеризуется выраженной гипертрофией миокарда. Прогрессирование гипертрофии миокарда у детей с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией сопровождается ускорением полиплоидизации кардиомиоцитов, а также более выраженным дисбалансом на уровне экспрессии генов факторов коллагенолиза по сравнению со взрослыми пациентами.

Течение обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых отличается большей тяжестью желудочковых нарушений сердечного ритма, более высоким функциональным классом сердечной недостаточности, более выраженными нарушениями внутрисердечной гемодинамики по сравнению с пациентами детского возраста. Прогрессирование клинических симптомов обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых пациентов сопровождается увеличением площади стромы в миокарде.

Механизмы, лежащие в основе гипертрофии кардиомиоцитов, а также гиперплазии стромы миокарда у взрослых с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией и больных гипертонической болезнью, имеют сходство и существенные различия. Сходство определяется клеточной полиплоидией, вторичностью изменений стромы по отношению к гибели кардиомиоцитов. Различия заключаются в повышенной активации ядрышек и ядерного антигена про-лиферирующей клетки в кардиомиоцитах и клетках стромы, в увеличении содержания ДНК в ядрах кардиомиоцитов, в повышенной экспрессии генов основных структурных компонентов внеклеточного матрикса, а также в более выраженном дисбалансе на уровне экспрессии генов факторов коллагенолиза у больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Научная новизна и теоретическая значимость В работе получены новые данные об особенностях патогенеза обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у детей и взрослых.

Показано, что прогрессирование гипертрофии миокарда у детей в пре-пубертатный и пубертатный периоды совпадает с генетически детерминированным периодом естественной полиплоидизации кардиомиоцитов и сопровождается повышенной активацией ядрышек и ядерного антигена пролифери-рующей клетки, увеличением содержания ДНК и количества ядер кардиомиоцитов высокой плоидности. Обнаружено, что у детей с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией, по сравнению с взрослыми пациентами, имеет место более выраженный дисбаланс на уровне экспрессии генов факторов коллагенолиза за счет снижения экспрессии гена матриксной металлопротеиназы-1 и повышения экспрессии гена тканевого ингибитора матриксной металлопро-теиназы-1.

Показано, что прогрессирование клинических симптомов у взрослых пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией сопровождается увеличением площади стромы в миокарде, в том числе за счет развития у некоторых пациентов трансмуральных рубцов и аневризм левого желудочка в отсутствии гемодинамически значимых изменений коронарных артерий. Обнаружено, что у взрослых пациентов активация в клетках стромы ядерного антигена пролиферирующей клетки сопровождается прогрессированием фиброза.

В работе получены новые данные об особенностях патогенеза генетически обусловленной гипертрофии кардиомиоцитов по сравнению с гипертрофией кардиомиоцитов у больных гипертонической болезнью. Установлено, что сходство механизмов, лежащих в основе гипертрофии миокарда независимо от ее генеза, определяется клеточной полиплоидией, а таюке вторичностыо изменений стромы по отношению к гибели кардиомиоцитов. Обнаружено, что существенные различия заключаются в повышенной активации ядрышек и ядерного антигена пролиферирующей клетки в кардиомиоцитах и клетках стромы, увеличении количества кардиомиоцитов высокой плоидности у больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Показано, что у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией по сравнению с больными гипертонической болезнью состояние внеклеточного матрикса характеризуется повышением экспрессии генов коллагена I и Ш типов и более выраженным дисбалансом на уровне экспрессии генов факторов коллагенолиза вследствие повышенной экспрессии гена тканевого ингибитора матриксной ме-таллопротеиназы-1.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы определяется разработкой стратификации риска на основе сопоставления клинических и морфологических характеристик заболевания между умершими и выжившими пациентами с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Стратификация риска является первостепенной задачей при обследовании больных с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией и включает риск развития сердечной недостаточности, риск смерти от всех кардиальных причин и риск внезапной сердечной смерти.

Определена связь между высоким риском смерти от всех кардиальных причин и наличием сердечной недостаточности высокого функционального класса, а также связь между тяжестью сердечной недостаточности и нарушениями внутрисердечной гемодинамики у взрослых с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Внезапная сердечная смерть — основная причина летальных исходов у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Обнаружена связь между семейным анамнезом внезапной смерти, возрастом до 45 лет, увеличением степени нарушения архитектоники миокарда, увеличением площади стромы в правой половине межжелудочковой перегородки и повышением риска внезапной смерти. Стратификация риска смерти направлена на своевременное выявление пациентов, которым с целью предотвращения летального исхода необходимы малые интервенционные процедуры и хирургические методы лечения.

Установлено снижение выживаемости пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией в сочетании с гипертонической болезнью. Разработаны критерии прогноза летального исхода на основе дискриминантного анализа с использованием показателей клинического течения заболевания и результатов эхокардиографического исследования. Обоснована целесообразность использования этих критериев для предотвращения летальных исходов у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией в сочетании с гипертонической болезнью.

Внедрение.

Полученные данные об особенностях патогенеза гипертрофии миокарда, кофакторах прогрессирования патологического процесса, а также о стратификации риска у больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией внедрены в научный, учебный и лечебный процессы НИИ кардиологии им. В. А. Алмазова и кафедры факультетской терапии имени Г. Ф. Ланга Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. Опубликовано методическое пособие «Первичные и вторичные кардиомиопатии. Морфо-функциональные и клинико-генетические параллели» для студентов старших курсов, клинических ординаторов и врачей-кардиологов (СПб.: Издательство СПбГМУ, 2004).

Разработан алгоритм диагностики обструктивной гипертрофической кар-диомиопатии. Патент на изобретение № 2 206 893. Приоритет от 20−06−03. Алгоритмы диагностики используются в лечебно-диагностическом процессе патоло-гоанатомических отделений городской больницы № 23, Мариинской больницы, Клинического Госпиталя ГУВД СПб и ЛО.

Разработаны критерии прогноза летальных исходов у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией в сочетании с гипертонической болезнью, которые внедрены в практическую деятельность семейных врачей, кардиологов и терапевтов городской поликлиники № 111, в лечебный процесс кардиологического и терапевтического отделений Мариинской больницы.

Апробация работы.

Материалы диссертации опубликованы в отчетных материалах конгрессов, съездов, конференций, научных сессий и представлены в виде устных докладов на заседании Санкт-Петербургского общества кардиологов (2002, 2005) — Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001; Санкт-Петербург, 2002) — Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Страсбург, 2003) — третьем Всемирном конгрессе заболеваний сердца (Вашингтон, 2003) — Европейском конгрессе кардиологов (Вена, 2003) — на третьей и четвертой международных научных конференциях «Лечение кардиомиопатий» (Москва, 2005) — Европейском конгрессе кардиологов (Лиссабон, 2005) — Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Стокгольм, 2005). По теме диссертации опубликовано 57 научных работ.

Объем диссертации.

Диссертация изложена на 380 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Указатель литературы содержит 143 отечественных и 488 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 74 рисунками и 40 таблицами.

292 ВЫВОДЫ.

1. Течение обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у пациентов детского возраста характеризуется выраженной гипертрофией межжелудочковой перегородки и в сравнении со взрослыми пациентами отличается большей относительной толщиной стенок левого желудочка, более частым вовлечением правых отделов сердца.

2. Прогрессирование гипертрофии миокарда у детей с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией сопровождается активацией ядрышек и ядерного антигена пролиферирующей клетки в ядрах кардиомиоцитов, ускорением процесса полиплоидизации ядер кардиомиоцитов.

3. Течение обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых в возрасте 45 лет и моложе характеризуется выраженной гипертрофией межжелудочковой перегородки и в сравнении с пациентами старше 45 лет отличается большей величиной индекса массы миокарда левого желудочка и более высоким риском внезапной смерти.

4. Внезапная сердечная смерть — основная причина летальных исходов у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Повышение риска внезапной смерти у взрослых пациентов обнаружено при увеличении площади стромы и степени нарушений архитектоники миокарда в правой половине межжелудочковой перегородки, в которой эти показатели больше, чем в левой половине.

5. Сердечная недостаточность высокого функционального класса, тяжесть нарушений внутрисердечной гемодинамики, сопутствующая гипертоническая болезнь, увеличение предсердно-желудочкового отношения являются неблагоприятными прогностическими факторами, способствующими увеличению частоты летальных исходов у взрослых пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

6. Прогрессирование клинических симптомов у взрослых пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией сопровождается увеличением площади стромы в миокарде. Прогрессирование фиброза у взрослых пациентов связано с увеличением количества РСИА-позитивных ядер клеток стромы и тяжестью нарушений архитектоники миокарда.

7. Состояние кардиомиоцитов в асимметрично утолщенной межжелудочковой перегородке взрослых с обструктивной гипертрофической кардио-миопатией характеризуется повышенной активацией ядрышек, увеличением количества РСМА-позитивных ядер кардиомиоцитов, более высоким содержанием ДНК в ядрах и увеличением количества ядер кардиомиоцитов высокой плоидности по сравнению с аналогичными показателями, характеризующими состояние кардиомиоцитов в симметрично гипертрофированной межжелудочковой перегородке больных гипертонической болезнью.

8. В основе гиперплазии стромы миокарда в асимметрично утолщенной межжелудочковой перегородке у взрослых пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией по сравнению с симметрично гипертрофированной межжелудочковой перегородкой у больных гипертонической болезнью лежат повышенная активация ядрышек, увеличение количества РСЫА-позитив-ных ядер клеток стромы, повышение экспрессии генов коллагена I и III типов, а также гена тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1. Площадь стромы в межжелудочковой перегородке пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией больше, чем у больных гипертонической болезнью.