Методологические аспекты оптимизации биосинтеза субстанций и конструирования составов твердых лекарственных форм

Актуальность работы.

Производство лекарственных препаратов — одно из главных составляющих лекарственного обеспечения населения РФ. В соответствии с концепцией национальной безопасности, изложенной в указе Президента РФ № 24 от 10.01.2000, в области охраны и укрепления здоровья граждан необходимо осуществление государственного протекционизма в отечественной медицинской и фармацевтической промышленности.

Политические преобразования, изменения на экономической карте мира, глобальные геофизические и экологические процессы, значительные социально — экономические флуктуации и, наконец, общая тенденция роста затрат на здравоохранение требуют современных эффективных подходов в области создания новых и воспроизводства известных лекарственных средств.

Индустрия лекарств, претендующая на роль одной из наиболее динамичных и космополитичных в ряду других отраслей промышленности, сообразует свое движение с набором концептуальных стратегий, определяющих направления развития и методологию подхода к решению возникающих проблем.

Не затрагивая экономических аспектов, можно с определенностью констатировать, что спектр многообразных комбинаций рыночного поведения фармацевтических производителей связан с двумя видами деятельности: с одной стороны — со стратегией инноваций, зависящей от решения фундаментальных научных проблем и последующего их воплощения в виде принципиально новых лекарственных препаратов, технологий и способов их применения (готовых лекарственных форм), а с другой стороны — с решением сиюминутных финансовых проблем с помощью массированного производства препаратов уже известных лекарственных средств (дженериков).

Составной частью второго вида деятельности является совершенствование состава и технологии производства известных лекарственных средств с целью оптимизации их биофармацевтических факторов: эффективности, безопасности, комфортности, стабильности и др.

Продвижение на рынок оригинального лекарственного средства представляет компании возможность формирования цены без учета деятельности конкурентов и, следовательно, иметь определенные экономические преимущества. Однако постоянно возрастающие требования контрольно-разрешительной системы МЗ РФ, рост стоимости рекламы, увеличение расходов на НИОКР принуждают фармацевтические компании пересматривать политику, проводимую в отношении ассортимента продукции, осваивать производство известных препаратов непатентованных наименований (дженериков).

С другой стороны, высокая конкуренция в отечественной фармацевтической промышленности, государственное регулирование цен на медикаменты не позволяют заводам-изготовителям в должной степени компенсировать инфляционное сокращение оборотных средств. Поэтому фармацевтические компании сталкиваются с проблемами и необходимостью поддержания портфеля оригинальных средств. При этом в новой рыночной стратегии на передний план выдвигаются вопросы эффективности, безопасности и экономичности выпускаемых лекарственных средств.

Проблема соотношения на рынке дженериков и оригинальных препаратов не относится к сугубо рыночным. Эпидемиологическая обстановка последних лет характеризуется возвратом побежденных болезней: туберкулеза, лихорадки, холеры. Появляются новые заболевания, например, атипичная пневмония. Это заставляет рассматривать процесс вытеснения оригинальных продуктов, как оголение передовой линии фронта борьбы с болезнями. Кроме того, существуют серьезные опасения ученых, связанные с фактами потери эффективности постоянно применяемых препаратов при лечении традиционных заболеваний.

Таким образом, сложившаяся макроэкономическая ситуация на фармацевтическом рынке России ставит перед производителями и перед исследователями следующие задачи:

— разработка и создание принципиально новых лекарственных препаратов, особенно для лечения социально — значимых заболеваний;

— разработка и внедрение в производство препаратов дженериков, включая синтез субстанции и разработку лекарственных форм;

— модификация и оптимизация составов и технологий производства известных препаратов с целью повышения их эффективности, безопасности, экономичности и комфортности.

Необходимым и достаточным условием реализации поставленных задач является оптимизация методологии процесса создания лекарственного препарата от стадии проведения исследований по разработке технологии синтеза субстанции и лекарственной формы до внедрения их в производство.

Цель и задачи исследований.

Целью настоящей работы является разработка методологических аспектов конструирования, применение которых позволяет в кратчайшие сроки и с минимальными затратами осуществлять разработку и внедрение лекарственных средств. Указанная цель достигается за счет обобщения конценпций конструирования, выявления общих аспектов и оценки их эффективности в различных областях фармацевтической промышленности: биосинтезе двух субстанций, конструировании состава двенадцати лекарственных форм, технологии их производства.

Разработка методологических аспектов конструирования осуществлена при решении следующих практических задач:

— провести анализ и обобщение данных литературы о методологии конструирования в различных областях промышленности, выделить аспекты, отвечающие требованиям технологии лекарств. На основе обобщения теоретического материала разработать методологические аспекты конструирования биосинтеза субстанций и готовых лекарственных форм;

— разработать оптимизированную технологию биосинтеза каротина и ликопина, технологический процесс выделения и очистки каротиноидов, а также состав готовых лекарственных форм каротинсодержащих препаратов. Использовать полученные данные для разработки основных положений методологии конструирования биосинтеза субстанций лекарственных веществ;

— иллюстрировать применение предложенной методологии конструирования и системного подхода в области разработки составов и оптимизации технологий получения и организации производства таблетированных лекарственных препаратов нитроглицерина. Разработать состав и технологию получения таблеток, соответствующих требованиям ГФ XI по всем показателям, стабильных при хранении в открытой упаковке;

— изучить эффективность применения системного подхода, в части последовательного моделирования процесса, построения математической модели, ее анализа при решении конкретной задачи фармацевтической технологии. Разработать состав и технологию получения таблеток дротаверина гидрохлорида, стабильных при переработке и хранении;

— оценить преимущество предварительного построения физической модели влияния вспомогательных веществ в методологии конструирования состава таблеток, содержащих легкоплавкие субстанции. Разработать состав и технологию введения лубрикантов в производстве таблеток бромкамфоры рацемической;

— определить эффективность методов ОЦКП в методологии конструирования состава таблетированных форм микронизированных порошков лекарственных растений. Разработать эффективные и удобные для потребителя новые лекарственные формы чаги и родиолы розовой, изучить их влияние на ремиссию иммунных и кроветворных систем организма после облучения. Оценить эффективность предложенной методологии;

— оценить пригодность математического моделирования вкуса в методологии конструирования пищевых добавок. На основе предложенной методологии разработать состав таблеток сахарина, отличающихся улучшенными органолептическими свойствами и фармакологической безопасностью;

— разработать методологию конструирования дражированного покрытия таблеток, состоящую в первоначальном моделировании процесса с построением математической модели, а затем — в решении конкретной задачи на основе ее анализа программными средствами ПК. Оценить преимущества разработанных методологических аспектов в условиях реального производства таблеток нитроксолина, покрытых оболочкой;

— используя разработанную методологию, а также преимущества модельных экспериментов, оптимизировать состав пленочной оболочки для повышения устойчивости производства и снижения стоимости таблеток эритромицина, «Панкренорм», «Алиприл». Разработать состав, технологию производства, НТД, провести клинические испытания. С применением разработанной методологии и особенно методов моделирования и сопоставления системных альтернатив заменить технологически сложный и дорогостоящий процесс покрытия таблеток эритромицина раствором АФЦ в ацетоне на раствор «Euclragit®»;

— иллюстрировать преимущества разработанной методологии при модификации состава противовоспалительного жаропонижающего средства «Антигриппин» для получения стабильного в течение 2-х лет препарата. Разработать состав, технологию производства, ФСП «Пентафлуцин».

В процессе проведения комплексных исследований в области конструирования технологии биосинтеза двух субстанций, шести лекарственных препаратов, изучения и моделирования технологических, биофармацевтических, фармакологических и фармакокинетических свойств выбранных моделей предпринята попытка разработать общие методологические подходы для создания новых и модификации известных лекарственных форм.

Представленные в работе примеры позволяют выделить три источника усешного конструирования:

— обеспечение проекта необходимым финансированием;

— оптимизация опыта и интересов команды разработчиков и руководителя проектаобъединение усилий организаций-разработчиков и изготовителей лекарственных средств на стадиях конструирования, опытно-промышленных испытаний и внедрения лекарственной продукции, и три составные части успешного конструирования в фармацевтической отрасли:

— применение системного подхода к конструированию в целом;

— проведение научно-обоснованного поиска принципиальных решений с применением современных информационных технологий;

— моделирования физических и химических процессов для выявления и оптимизации наиболее значимых зависимостей состав — свойства, в том числе современными методами планирования и обработки результатов эксперимента программными средствами персонального компьютера.

В настоящей работе продемонстрировано преимущество моделирования процессов, в том числе построением математических моделей с помощью персонального компьютера в основных областях фармацевтической отрасли. Особое внимание уделено построению физических моделей для ускорения выявления значимых факторов и оптимизации исследований. В частности разработаны оригинальные методы моделирования:

— оценки совместимости лекарственных веществ при разработке препарата «Пентафлуцин» (Антигриппин);

— анализа совместимости лекарственных и вспомогательных веществ при оптимизации состава таблеток дротаверина гидрохлорида;

— сравнения устойчивости летучих лекарственных веществ в условиях открытой упаковки при разработке сублингвальных таблеток нитроглицерина;

— определения цвета таблеток программными средствами персонального компьютера при оптимизации состава красителей оболочки таблеток нитроксолина и разработке технологии таблетирования дротаверина гидрохлорида;

— получения модельных пленок при разработке состава оболочки таблеток Панкреатина, Эритромицина, Холензим, Алиприл.

В настоящей работе продемонстрирована эффективность методологии обработки данных экспериментов программными средствами модуля Industrial statistic (Experimental Design) компании Statsoft (США) в основных разделах фармацевтической отрасли.

Научная новизна работы.

Проведены подробные теоретические и экспериментальные исследования по созданию оптимизированной технологии биосинтеза каротина. Экспериментально доказано взаимодействие обмена веществ грибапродуцента с биосинтезом каротина. Исследован синергизм в отношении стимуляторов каротинообразования. На основе теоретических и экспериментальных данных предложена оптимизированная питательная среда, состав стимуляторов и технологические режимы ферментации сверхсинтеза каротина (более 4% от массы сухих веществ биомассы). Впервые разработан способ получения кристаллического каротина (Патент № 2 112 808 РФ). Внедрен в медицинскую практику масляно-поливитаминный препарат на его основе (Патент № 2 137 471 РФ).

Проведено комплексное исследование механизма циклизации иононового кольца бета-каротина. На основе полученных результатов разработан и впервые в мире внедрен крупнотоннажный промышленный способ получения ликопина микробиологическим синтезом (Патент № 2 102 416 РФ), технология его экстракции, кристаллизации и очистки (Патент № 2 126 806 РФ) и стабильный при хранении и переработке препарат (Патент № 2 112 777 РФ).

Исследована взрывобезопасность смеси нитроглицерин — глюкоза. Установлено, что при концентрации нитроглицерина менее 12% смесь становится взрывобезопасной. Предложена основа для получения сублингвальных таблеток нитроглицерина прессованием пуансонами роторного таблеточного пресса (Патент № 2 145 878 РФ), и разработан состав вспомогательных веществ, снижающий лабильность нитроглицерина при хранении в условиях открытой упаковки (Патент № 2 195 932 РФ).

С помощью отсеивающего эксперимента изучен механизм взаимодействия ингредиентов известного препарата «Антигриппин». Установлено, что причиной утраты качества последнего является несовместимость аскорбиновой кислоты с ацетилсалициловой кислотой и димедролом. Предложен состав и технология раздельного микрогранулирования указанных лекарственных веществ. Разработан и внедрен в медицинскую практику способ получения противовоспалительного жаропонижающего средства (Патент № 2 173 555 РФ), стабильного при хранении в течение двух лет.

Исследован механизм грануляции легкоплавких субстанций. Установлено, что однородность распределения лубрикантов на поверхности частиц определяет устойчивость прессования и качество получаемых таблеток. Предложен способ получения таблеток бромкамфоры рацемической (Приоритетная справка № 2 002 103 806).

Исследована эффективность математического моделирования влияния вспомогательных веществ на свойства таблетированных порошков лекарственных растений. Установлено, что метод позволяет провести комплексную оценку исследуемых факторов и, в конечном счете, ускорить конструирование состава и технологии производства лекарственных форм.

Получено экспериментальное подтверждение специфической активности и безопасности разработанных препаратов. Эффективность препаратов чаги и родиолы розовой обусловлена одновременным действием двух факторов: энтеросоросорбцией токсинов из системы ЖКТ и кровотока порошком микронизированной чаги и усилением репаративных механизмов иммунитета и кроветворения хромогенным комплексом чаги и салидрозидом родиолы розовой.

Исследована возможность моделирования окраски оболочки таблеток в сочетании с измерением координат цвета программными средствами персонального компьютера. Разработан и внедрен в производство способ суспензионной окраски таблеток (Приоритетная справка № 2 002 126 935).

Разработана методика получения модельных пленочных оболочек. Исследовано влияние вспомогательных веществ на свойства модельных пленок. Предложены оптимальные составы пленочных оболочек на основе пленкообразователей: АФЦ, ойдрагит, колликут. Разработаны и внедрены в медицинскую практику: оптимизированный состав покрытия таблеток эритромицина, ферментное средство «Панкренорм» и препарат для лечения атеросклероза «Алиприл» (Патент № 2 129 001 РФ).

Методами химического и математического моделирования исследовано влияние вспомогательных веществ на стабильность дротаверина гидрохлорида. Для предотвращения утраты качества таблетированной лекарственной формы предложено ввести в состав таблеточной массы кислоту (Приоритетная справка № 2 002 126 934) или исключить из состава технологических операций стадию увлажнения (Приоритетная справка № 2 002 126 938).

В процессе проведения комплексных исследований в области конструирования технологии биосинтеза субстанций и готовых лекарственных форм препаратов, изучения и моделирования технологических, биофармацевтических, фармакологических и фармакокинетических свойств выбранных моделей предпринята попытка разработать общие методологические подходы для создания новых и модификации известных лекарственных форм.

Разработанная методология конструирования лекарств отличается использованием:

— системного подхода, одновременно учитывающего влияние нескольких факторов на поведение процесса;

— моделирования физических и химических процессов для выявления и оптимизации наиболее значимых зависимостей состав — свойства;

— современных методов планирования и обработки результатов эксперимента программными средствами персонального компьютера.

В настоящей работе продемонстрировано преимущество моделирования процессов, в том числе построением математических моделей с помощью персонального компьютера, в основных областях фармацевтической отрасли. Особое внимание уделено построению физических моделей для ускорения выявления значимых факторов и оптимизации исследований. В частности, разработаны оригинальные методы моделирования:

— оценки совместимости лекарственных веществ при разработке препарата «Пентафлуцин» (Антигриппин);

— анализа совместимости лекарственных и вспомогательных веществ при оптимизации состава таблеток дротаверина гидрохлорида;

— сравнения устойчивости летучих лекарственных веществ в условиях открытой упаковки при разработке сублингвальных таблеток нитроглицерина;

— определения цвета таблеток программными средствами персонального компьютера при оптимизации состава красителей оболочки таблеток нитроксолина и разработке технологии таблетирования дротаверина гидрохлорида;

— получения модельных пленок при разработке состава оболочки таблеток панкреатина, эритромицина, «Холензим», «Алиприл».

В настоящей работе продемонстрирована эффективность методологии обработки данных экспериментов программными средствами модуля Industrial statistic (Experimental Design) компании Statsoft (США) в основных разделах фармацевтической отрасли.

Практическая значимость и внедрение результатов работы.

Разработаны и внедрены в медицинскую практику лекарственные препараты:

— ангиангинальное лекарственное средство «Нитрокардин» — таблетки нитроглицерина 0,0005 г для сублингвального применения (ОАО «Медисорб», г. Пермь) — противовоспалительное жаропонижающее лекарственное средство «Пентафлуцин» (ОАО «Уралбиофарм», г. Екатеринбург);

— ферментное средство «Панкренорм» — таблетки панкреатина 0,2 г, растворимые в кишечнике (ОАО «Уралбиофарм).

Разработаны и внедрены в медицинскую практику модифицированные составы известных лекарственных средств:

— таблетки эритромицина 0,1 и 0,25 г, растворимые в кишечнике (ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ», КПХФО «Татхимфармпрепараты», ОАО «Феррейн»);

— таблетки бромкамфоры рацемической 0,25 г (ОАО «ИХФЗ»);

— средство поливитаминное «Аекол» (ОАО «Уралбиофарм»),.

Внедрены оптимизированные технологии производства:

— бета-каротина и препаратов на его основе: бета-каротина кристаллического, суспензии каротина микробиологического 30% в масле, красителя каротинового пищевого (ОАО «Уралбиофарм»);

— ликопина и препаратов на его основе: кристаллического ликошша, суспензии ликопина кристаллического в масле 10% (ОАО «Уралбиофарм»);

— таблеток нитроксолина 0,05 г, покрытых оболочкой (ОАО «Ирбитский ХФЗ»);

— таблеток дротаверина гидрохлорида (ОАО Ирбитский ХФЗ);

Разработан и внедрен в качестве лечебно-профилактического питания подсластитель пищевой «Сладис» (ООО «Арком»).

Составлены восемь опытно — промышленных, два промышленных регламента на производство субстанций и готовых таблетированных лекарственных форм. Разработано и утверждено четыре временные фармакопейные статьи и фармакопейные статьи предприятия, два технических условия.

За период с 1999 по 2002 год предприятиями ООО «Арком», ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ» по разработанной технологии выпущено продукции на: 0,50, 0,68 и 6,46 миллионов долларов (1доллар =30 руб.) соответственно (акты о внедрении № 1 от 15.05.03, № 2 от 22.05.03 и № 977/1 от 2.04.03 прилагаются).

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Основная часть исследований проведена лично автором, отдельные разделы — при консультации и участии д.т.н. И. М. Грачевой, д.ф.н. Л. К. Граковской, д.м.н. Л. П. Ларионова, д.ф.н. A.IO. Петрова, к.т.н. Р. В. Илюхиной. Настоящая работа проводилась с 1985 по 1997 гг. в центральной заводской лаборатории Свердловского завода медпрепаратов (ОАО «Уралбиофарм»), с 1998 по 2002 г.- в ФГУП «Уральский НИИ технологии медпрепаратов».

Эффективность и безопасность препаратов микробиологического каротина и ликопина подтверждена медико-биологическими испытаниями в ВОНЦ РАМН под руководством проф. А. В. Сергеева и ст.н.с. М. Я. Шашкиной.

Отдельная программа токсикологических исследований препарата микробиологического ликопина проводилась в ИПиТ РАМН под руководством проф. Спиричева В. Б. Испытание биоэквивалентности модифицированного состава таблеток эритромицина проводились под руководством проф. И. П. Фоминой (ГНЦА РАМН).

Клинические испытания препарата «Алиприл» проводились в трех клиниках г. Москвы под руководством заведующего кафедрой внутренних болезней ММА им. Сеченова проф. А. В. Сумарокова.

Медико — биологические испытания эффективности и безопасности таблетированных порошков чаги и родиолы розовой проводились под руководством зав. кафедрой фармакологии УрГМА, проф. Л. П. Ларионова и зав. кафедрой фармакологии Пермской ГФА, проф. В. В. Юшкова.

Медико — биологические испытания препарата «Нитрокардин» и «Пентафлуцин» проводились под руководством зав. кафедрой фармакологии УрГМА, проф. Л. П. Ларионова, зав. кафедрой внутренних болезней УрГМА, проф. П. А. Сарапульцева. Испытания безопасности сахарозаменителя «Сладис» проводились под руководством проф. ИПит РАМН М. Г. Гаппарова.

Испытание взрывоопасных свойств смеси нитроглицерина с глюкозой проводились в лаборатории «Взрывобезопасность» ФЦЦТ «Союз» г. Дзержинска Московской области под руководством проф. Г. А. Нишпала.

Опытно-промышленные и промышленные эксперименты проводились на базе ОАО «Уралбиофарм» (Екатеринбург), ОАО «Медисорб» (Пермь), ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод», ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод, ОАО «1CN Полифарм» (Челябинск), ООО «Арком» (Екатеринбург).

Апробация работы. Публикации.

Основные результаты диссертационной работы были доложены на региональных, межвузовских и международных конференциях в гг. Пермь (2000), Ессентуки (2001), Новокузнецк (2002), Екатеринбург (2002), на региональном совещании руководителей химико-фармацевтической промышленности УрФО (Екатеринбург, 2003).

Основные положения диссертационной работы изложены в одиннадцати патентах РФ и шести заявках на получение патентов РФ, десяти научных статьях в «Химико-фармацевтическом журнале» (еще семь работ включены в план публикаций ХФЖ в 2003 г), 17 публикациях международных конгрессов «Человек и Лекарство» и «Биотехнология», трех тезисах межвузовской конференции, семи публикациях сборников региональных научно-практических конференций.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ», программой развития химико-фармацевтической промышленности Свердловской области, планом НИР Уральского НИИ технологии медицинских препаратов.

12. Выводы.

1. Проведены подробные теоретические и экспериментальные исследования по созданию оптимизированной технологии биосинтеза каротина. Методами факторного эксперимента получено доказательство взаимосвязи липидного, углеводного и азотного обмена веществ гриба-продуцента бета-каротина. Методами математического планирования эксперимента исследован синергизм в отношении стимуляторов каротинообразования. Предложены оптимизированная питательная среда, состав стимуляторов и технологические режимы ферментации, позволяющие увеличить съем каротина с единицы объема культуральной жидкости на 60%. Показано, что анализ математических моделей средствами персонального компьютера позволяет составить обобщенную характеристику процесса и ускоряет конструирование условий биосинтеза в целом.

2. Разработан технологический процесс экстракции и перекристаллизации с целью получения кристаллического каротина фармакопейного достоинства. Методом сравнения системных альтернатив обоснован выбор технологии и состава препаратов микробиологического каротина оптимальной биодоступности и стабильности качества при хранении. Проведены комплексные исследования специфической активности и биологической безвредности препарата. Разработана и утверждена ВФС 42−3887−99 «Бета-каротин».

3. С помощью системного подхода к методологии биосинтеза каротиноидов обосновано направление развития биосинтеза каротиноидов. Проведены комплексные биохимические и технологические исследования по разработке метода биосинтеза субстанции ликопина, разработана технология его очистки. Разработан и внедрен в производство способ получения субстанции ликопина. Предложен и аргументирован состав лекарственной формы, стабильной при переработке и хранениипроведены биофармацевтические исследования. Разработана и утверждена НД на субстанцию ликопина.

4. Проведено комплексное исследование влияния вспомогательных веществ на скорость распадаемости и устойчивость при хранении таблеток нитроглицерина. Моделированием процесса испарения нитроглицерина в открытой упаковке установлено, что соотношение крахмал/лактоза от 0,5:100 до 10:100, концентрация ПВП- 0,5% и ПЭГ- 0,5%, стеарата кальция — 0,7% позволяет получать таблетки, распадающиеся за 30−60 секунд при прочности на раздавливание более 1,0 кг, соответствующие требованиям ГФ XI по всем показателям, стабильные при хранении в условиях открытой или часто открываемой упаковки.

Определено, что методология конструирования препарата нитроглицерина имеет наибольший объем и максимальную плотность. Разработана и внедрена технология производства таблеток нитроглицерина 0,0005 г с использованием стандартного промышленного оборудования. Проведены медико-биологические испытания. Разработана и внедрена в медицинскую практику фармакопейная статья ВФС 42−3107−98 «Таблетки Нитрокардин». Методология согласования заинтересованности заводов-изготовителей субстанции и готовой лекарственной формы позволила внедрить препарат в промышленное производство.

5. Методами физического и химического моделирования исследовано влияние вспомогательных веществ на стабильность дротаверина гидрохлорида. Установлено, что имеет место химическая реакция перехода соли дротаверина в свободное основание, а затем гидролиз в диэтокси — бензойную кислоту. Для предотвращения реакции соль-основание предложено изменить рН таблетки в кислую сторону путем введения в состав таблеточной массы на стадии грануляции лимонной кислоты или исключить из состава технологических операций стадию увлажнения. Предложен наполнитель для получения таблеток дротаверина гидрохлорида методом прямого прессования: крахмал — 30−40%, лактоза — 60- 70%, ПВП — 1−5%, кальция стеарат -1%, хинолиновый желтый -0,05−0,07%. Установлено, что внедрение технологии прямого прессования благоприятно сказывается на стабильности таблеток дротаверина гидрохлорида при переработке и хранении при повышенной температуре.

6. Методом ОЦКП построена модель влияния системы фармацевтического наполнителя на качественные характеристики таблеток, содержащих легкоплавкие субстанции. Установлено, что присутствие в составе таблеток лактозы и аэросила не оказывает существенного влияния на распадаемость таблеток. Увеличение концентрации крахмала приводит к снижению времени распадаемости. Исследовано влияние лубрикантов на устойчивость прессования таблеток, содержащих бромкамфору рацемическую. Предложена оригинальная методика грануляции раствором стеариновой кислоты, позволяющая получать таблетки необходимого качества при устойчивом таблетировании.

7. Исследована эффективность методологии математического моделирования при конструировании лекарственных форм микронизированных лекарственных растений. Установлено, что применение методов ОЦКП позволяет провести комплексную оценку влияния исследуемых факторов и, в конечном счете, ускорить конструирование состава и технологии производства лекарственных форм, в том числе таблетированных порошков лекарственных растений. Получено экспериментальное подтверждение специфической активности и безопасности разработанных препаратов. Установлено, что эффективность препаратов чаги и родиолы розовой обусловлена одновременным действием двух факторов: энтеросорбцией токсинов из системы ЖКТ и усилением репаративных механизмов иммунитета, кроветворения хромогенным комплексом чаги и салидрозидом родиолы розовой. Разработана и утверждена НД на на таблетированные Б АД чаги и родиолы розовой.

8. Изучена эффективность числового моделирования вкуса на примере конструирования состава таблетированного сахарозаменителя. Установлено, что результат балльной оценки вкуса репрезентативной группы добровольцев позволяет ввести полученные данные в компьютер для математической обработки программными средствами. Проведен анализ математической модели. Установлено, что результат моделирования согласуется с данными литературы по соотношению сладости ингредиентов и наличию CHHeprroJa. Разработаны и утверждены ТУ 9111−001−480 589−01 «Подсластитель пищевсй «Сладис», освоено его промышленное производство.

9. Исследована возможность моделирования окраски оболочки. Установлено, что применение модели в сочетании с измерением координат цвета персональным компьютером позволяет вести оптимизацию колористических: свойств оболочки, в том числе смешанных цветов, например, оранжевого.

Изучена эффективность методов математического планирован ji ч t экспериментов в задаче оптимизации состава и колористических характеристик дражированной оболочки. Подтверждена хорошая воспроизводимость модели j данными эксперимента и условиями производства. Предложено заменить составе окрашенной оболочки таблеток нитроксолина поливинилпирролщц ¦ на желатин, тропеолин — на хинолиновый желтый, кислотный красный — ], — кармуазин. Установлено, что предложенная замена благоприятно сказываете.- на качестве, однородности и стабильности покрытия.

10. Разработан экспресс-метод моделирования механических характера ппленочной оболочки в зависимости от концентрации вспомогательных в^шес? — и технологии получения. Установлено, что исследование свойств модель^ь образцов позволяет выявить наиболее значимые зависимости в ряду составсвойства и позволяет ускорить проектирование составов и технолрн, i пленочного покрытия таблеток. Предложен оптимальный состав оболочки 1.1 основе пленкообразователей: АФЦ, ойдрагит, колликут. Разработаны — внедрены в медицинскую практику оптимизированный состав покрытая таблеток эритромицина, препараты «Панкренорм» (ВФС 42−3024−98) и «Алиприл» (ВФС 42−2936−99).

И. Исследована эффективность методологии моделирования в условиях i дробного факторного эксперимента совместимости лекарственных веществ Установлено, что данная методология позволяет количественно оцегопь происходящие реакции взаимодействия. Результат моделирования использоваА при конструировании противовоспалительного жаропонижающего средств^,.

Установлено, что с точки зрения стабильности и физиологической активности оптимальными являются:

— состав (парацетамол 0,5- аскорбиновая кислота 0,2- димедрол 0,05- кальция глюконат 0,2 и рутин 0,05г);

— технология раздельной грануляции во взвешенном слое распылением 2−3% раствора крахмального клейстера до концентрации крахмала 1,2−1,6% от массы субстанции.

Разработано и внедрено в производство противовоспалительное жаропонижающее средство «Пентафлуцин» (ФСП 42−0336−1987;01). 12. Предложены и обоснованы методологические аспекты конструирования оптимизированных технологий и составов воспроизводимых и оригинальных лекарственных средств. Разработан системный подход к оптимизации технологии биосинтеза субстанций и конструированию составов твердых лекарственных форм. Разработаны методологические подходы конструирования составов таблетированных лекарственных форм, в том числе, покрытых пленочной и дражированной оболочкой, гранулированных порошков. Предложенные принципиальные методологические схемы по конструированию состава и технологии производства позволяют в обобщенном варианте подходить к рассмотрению возможности конструирования различных оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств и их внедрению в фармацевтическое производство.

В заключении считаю своим долгом выразить глубокую благодарность за оказание консультативной и практической помощи и поддержку при выполнении диссертационной работы: доктору медицинских наук, профессору Ларионову Л.П.- доктору технических наук, профессору Грачевой И.М.- доктору фармацевтических наук Софроновой Н.А.- доктору фармацевтических наук, профессору Вдовиной Г. П.- всем ученым и специалистам, принимавшим участие в работе по материалам диссертации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Патент 2 102 416 РФ, МПК 6 С09В61/00 Способ получения ликопина / Ивакин А. Ф., Феофилова Е. П., Киселева А. И., Панова Н. А., Зырянов В. В., Гаврилов А. С., Терешина В. М. (РФ) — 8 с.

2. Патент 2 112 808 РФ, МПК 6 С12Р23/00 Способ получения кристаллического каротина / Гаврилов А. С., Ивакин А. Ф., Медведева В. И., Панова Н. А., Зырянов В. В. (РФ)-10 с.

3. Патент РФ 2 126 806 МПК 6 С12Р23/00 Способ получения кристаллического ликопина / Гаврилов А. С., Ивакин А. Ф., Медведева В. И., Панова Н. А., Зырянов В.В.(РФ)-8с.

4. Патент РФ 2 129 001 МПК 6 А61К35/64 Средство для лечения атеросклероза «Алиприл» /Лисицын А.Б., Илюхина Р. В., Минасян Л. А., Люблинская Л. А., Гаврилов А. С., Исаева И. В. (РФ) — 6 с.

5. Патент 2 137 471 РФ МПК 6 А61К31/05 Масляно-поливитаминный препарат / Гаврилов А. С., Ивакин А. Ф., Зырянов В. В. (РФ) — 7 с.

6. Патент 2 145 878 РФ МПК 6 А61К47/36 Антиангинальное лекарственное средство и способ его получения / Гаврилов А. С., Виноходова Е. В., Буткарева Л. И. (РФ)-11 с.

7. Патент 2 112 777 РФ МПК 6 С12Р23/00 Ликопинсодержалдай препарат / Гаврилов А. С., Ивакин А. Ф. (РФ) — 3 с.

8. Патент 2 195 932 РФ МПК 7А61К31/21 Способ получения антиангинального лекарственного средства / Гаврилов А. С. (РФ) — 7 с.

9. Патент 2 173 555 РФ МПК 7 А 61К 31/616 Способ получения противовоспалительного жаропонижающего лекарственного средства / Гаврилов А. С., Виноходва Е. В., Засорин Г. И. (РФ) — 7 с.

10. Заявка на получение патента РФ 2002 126 935 МПК 7 А 61К 31/616 Способ получения антимикробного лекарственного средства / Гаврилов А. С., Конева Л. А., Абросимова Л. А., Луканин А. Ю, Харин В. И., Катцин С. Е., Петров А. Ю. Решение о выдаче от 12.12.03.

12. Заявка на получение патента РФ 2002 126 936/15 МПК 7 А 61К 31/616 Подслащивающее средство / Гаврилов А. С., Тренихин Г. А. Решение о выдаче от 19.01.04.

13. Заявка на получение патента РФ 2002 126 937/15 МПК 7 А 61К 31/616 Способ получения таблеток дротаверина / Гаврилов А. С., Тренихин Г. А. Решение о выдаче от 07.04.04.

14. Гаврилов А. С., Илюхина Р. В., Исаева И. В., Люблинская Л. А. Препарат для лечения атеросклероза «Алиприл» // Хим. фарм. ж. — 2001. — Т. 35- № 7. — С. 5356.

15. Гаврилов А. С., Залукина И. В. Сублингвальные таблетки нитроглицерина «Нитрокардин» // Хим. фарм. ж. — 2001. — Т. 35- № 5. — С. 54- 56.

16. Гаврилов А. С., Виноходова Е. В., Залукина И. В. Разработка технологии производства стабильного при хранении комплексного противовоспалительного жаропонижающего средства «Антигрипп» // Хим. фарм. ж. — 2002. — Т. 36- № 3.-48−51.

17. Гаврилов А. С., Залукина И. В., Петров А. Ю Применение метода математического планирования для задачи оптимизации состава красителей и пигментов в дражированной оболочке таблеток // Хим. фарм. ж. — 2002. — Т. 33- № 4.-44- 47.

18. Гаврилов А. С., Залукина И. В., Конева Л. А., Бахарев В. П., Петров А. Ю. Экспресс метод оценки цвета таблеток // Хим. фарм. ж. — 2003. — Т. 37- № 5. -С. 54- 56.

19. Гаврилов А, С., Гусельникова Е. В., Конева Л. А., Бахарев В. П., Петров А. Ю Разработка метода получения и тестирования полимерных пленок с целью оптимизации пленочного покрытия таблеток // Хим. фарм. ж. — 2003. — Т. 37- № 6.-С. 11−13.

20. Гаврилов А. С., Ивакин А. Ф., Зырянов В. В., Петров А. Ю. Масляно-поливитаминный препарат // Хим. фарм. ж. — 2002. — Т. 36- № 9. — С. 52- 54.

21. Гаврилов А. С., Щеголев А. А., Гусельникова Е. В., Ларионов Л. П., Бреднева Н. Д. Адаптагенное действие препарата чаги // Хим. фарм. ж. — 2003. — Т. 37- № 2.-С. 54−56.

22. Гаврилов А. С., Конева Л. А., Петров А. Ю. Оптимизация способа получения таблеток бромкамфоры рацемической // Хим. фарм. ж. — 2003. — Т. 37- № 9. — С. 52- 54.

23. Гаврилов А. С., Щеголев А. А., Ларионов Л. П. Новые лечебно-профилактические препараты родиолы розовой // Хим. фарм. ж. — 2003. — Т. 37- № 12.-С. 18−22.

24. Гаврилов А. С., Гусельникова Е. В., Петров А. Ю. Технология получения таблеток активированного угля// Хим. фарм. ж. — 2004. — Т. 38- № 1. — С. 58- 60.

25. Гаврилов А. С. Сублингвальные таблетки нитроглицерина «Нитрокардин» // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (7- 2−6 апр.- 2001; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2001. — С. 688.

26. Гаврилов А. С., Илюхина Р. В., Исаева И. В., Люблинская Л. А. Новый гиполипидемический препарат «Алиприл» // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (7- 2−6 апр.- 2001; Москва). — М.:ГЭОТАР «Медицина», 2001.-С. 194.

27. Ивакин А. Ф., Гаврилов А. С. Таблетки «Холензим» растворимые в кишечнике // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). -М.-.ГЭОТАР «Медицина», 2002. — С. 171.

28. Ивакин.А.Ф., Гаврилов А. С. Суспензия кристаллического ликопина и БАД на его основе // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. -С. 171.

29. Виноходова Е. В, Гаврилов А. С. Противовоспалительное жаропонижающее средство // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). — М/.ГЭОТАР «Медицина», 2002. — С. 594.

30. Виноходова Е. В., Гаврилов А. С. Драже прополиса // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). — М/.ГЭОТАР «Медицина», 2002. — С. 595.

31. Гаврилов А. С., Виноходова Е. В. Усовершенствование состава и технологии покрытия таблеток ацетилфталилцеллюлозой // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). — М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002.-С. 597.

32. Гаврилов А. С., Фардеева Г. Г. Разработка состава и технологии покрытия таблеток оболочкой из водных растворов, резистентной к действию желудочного сока // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). — М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. — С. 597.

33. Фардеева Г. Г, Гаврилов А. С. Оптимизированный способ производства панкреатина // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). — М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. — С. 712.

34. Фардеева Г. Г, Гаврилов А. С. Таблетки «Нанкренорм» // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8- 8−12 апр.- 2002; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2002. — С. 712.

35. Гаврилов А. С., Конева JI.A. Метод грануляции раствором стеариновой кислоты // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9- 8−12 апр.- 2003; Москва). — М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. — С. 300.

36. Гаврилов А. С., Гусельникова Е. В. Метод грануляции порошком связующего // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9- 8−12 апр.- 2003; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. — С. 301.

37. Гусельникова Е. В., Гаврилов А. С. Метод грануляции лабильных субстанций // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9- 8−12 апр.- 2003; Москва). -М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. — С. 302.

38. Гусельникова Е. В., Гаврилов А. С., Тренихин Г. А. Диабетическое питаниесахарозаменитель «Сдадис» // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (9- 8−12 апр.- 2003; Москва). — М.:ГЭОТАР «Медицина», 2003. — С. 303.

39. Гаврилов А. С., Виноходова Е. В., Петров А. Ю. «Нитрокардин» — таблетки нитроглицерина сублингвальные // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Тез. докл. Мат.межвузовск. научн,-практ. конф. (2000; Пермь). — Пермь: Изд. Пермской ГФА, 2000. — С. 146.

40. Гаврилов А. С., Виноходова Е. В., Петров А. Ю. Разработка состава и технологии покрытия таблеток оболочкой, резистентной к действию желудочного сока, из водных растворов // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Тез. докл. Мат.межвузовск. научн.- практ. конф. (2000; Пермь). — Пермь: Изд. Пермской ГФА, 2000.-С. 149.

41. Залукина И. В., Гаврилов А. С., Петров А. Ю. Преимущество суспензионного метода окраски таблеток // Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов: Мат. научнопракт. конф. (27 июня 2002: Новокузнецк). -Новокузнецк: Изд. НПУ, 2002. — С 199.

42. Гусельникова Е. В., Гаврилов А. С., Петров А. Ю. Изучение механо-химических свойств пленочной оболочки Kollicoat МАЕ-100-Р таблеток // Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов: Мат. научно-практ. конф. (27 июня 2002: Новокузнецк). — Новокузнецк: Изд. НПУ, 2002. — С 197.

43. Гаврилов А. С., Гусельникова Е. В., Петров А. Ю. Применение офисного сканера в задаче стандартизации цвета таблеток // Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов: Мат. научнопракт. конф. (27 июня 2002: Новокузнецк). — Новокузнецк: Изд. НПУ, 2002. — С. 153.

44. Гаврилов А. С., Щеголев А. А., Бреднева Н. Д., Ларионов Л. П., Петров А. Ю. Адаптивное действие препарата чаги на модели радиационного облучения // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Мат. научнопракт. конф. (20 июля 2001: Ессентуки). — Ессентуки: Центр информатики и информации ЮНЕСКО, 2001. — С. 167−174.

45. Гаврилов А. С., Щеголев А. А., Бреднева Н. Д., Ларионов Л. П., Петров А. Ю. Перспектива создания и применения препарата родиолы розовой при облучении // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Мат. научнопракт. конф. (20 июля 2001: Ессентуки). -Ессентуки: Центр информатики и информации ЮНЕСКО, 2001. — С. 174−184.

46. Гаврилов А. С., Илюхина Р. В., Исаева И. В., Петров А. Ю. Разработка состава и технологии производства гипохолестеринемического средства // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Мат. научнопракт. конф. (20 июля 2001: Ессентуки). — Ессентуки: Центр информатики и информации ЮНЕСКО, 2001. — С. 185−197.

47. Гаврилов А. С. О перспективах отечественной фармацевтической промышленности и некоторых предложениях по ее развитию // Активная государственная инновационная политика — основа возрождения России: Мат. второй окружной конф. (2- 31 окт.-1 нояб. 2002 г). — Екатеринбург: Изд. УГТУ, 2002. -С. 252.

48. Феофилова Е. П., Киселева А. И., Гаврилов А. С., Ивакин А. Ф. Способ получения ликопинсодержащей биомассы // Биотехнология: Тез. докл. междунар. конгресса (20−23 ноябр.- 2002; Москва). — М.:Медицина, 2002. С 247.

49. Гаврилов А. С., Матушкина С. А., Петров А. Ю. Способ экстракции ликопина из биомассы Blakeslea trispora // Биотехнология: Тез. докл. междунар. конгресса (20−23 ноябр.- 2002; Москва). -М.Медицина, 2002. С. 248.

50. Гаврилов А. С., Матушкина С. А., Петров А. Ю. Стабильный ликопинсодержащий препарат // // Биотехнология: Тез. докл. междунар. конгресса (20−23 ноябр.- 2002; Москва). — М. :Медицина, 2002. С. 248.

Заключение

.

Таблетированный порошок чаги «Бетулан» обладает экоиммунофармакореабилитационными свойствами, что проявляется в уменьшении эконагрузки организма работающих в зоне источника экотоксиканта, снижении индекса лейкоцитарной интоксикации, нормализации красной и белой крови, устранении Тклеточного дисбаланса иммунной системы.

Данные проведенного исследования подтверждают, что препарат чаги может быть рекомендован для осуществления профилактических и лечебных мероприятий при экозависимой патологии, вызываемой неорганическими соединениями ванадия, титана, марганца и хрома.

6.2. Разработка таблетироваиной лекарственной формы родиолы розовой.

Родиола розовая (Rhodiola rosea L., золотой корень, очиток розовый) применяется в традиционной медицине в виде настойки, брикета измельченного порошка корня и новогаленовых препаратов «Розавин» [Ramazanov Z., 1998] и «Родозин» .

Химический состав сырья сложен. Выявлены вещества различных классов: фенольные соединения, фенолоспирты и их гликозиды, салидрозиды (родиолозиды) около 1%, флавоноиды (кверцетин, гиперозид, кемферол и др.), антрагликозиды, дубильные вещества группы пирогаллола, эфирное масло, содержащее коричный альдегид и цитраль, органические кислоты, липиды, до 10 различных микроэлементов, содержащих большое количество марганца и другие соединения [Ramazanov Z., 1998].

Актуальность настоящей работы подтверждается сообщениями о кардиопротекторном [Маимескулова Л.А., 1998] и антиаритмическом [Маимескулова Л.А., 1997] действии экстракта родиолы розовой при стрессовых ситуациях [Ramazanov Z., 1998] и переохлаждении. Защитный эффект препаратов R. rosea, вероятно, связан с увеличением в уровне эндогенных опиоидных пептидов [Маслов Л.Н., 1997;. Маслов Л. Н., 1998] и снижением стресс-индуцируемого накопления высокого уровня ц-АМФ и катехоламина.

Особенный интерес представляют данные работ об антимутагенной активности экстракта родиолы розовой. В опытах in vitro продемонстрирована высокая способность экстракта противодействовать генным мутациям [Удинцев С.Н., 1990]. Установлено, что действующие вещества экстракта родиолы розовой значительно уменьшают выход клеток с хромосомными отклонениями и микроядрами, благодаря способности повышать эффективность внутриклеточных механизмов репарации ДНК [Салихова Р.А., 1997]. Отмечается, что пероральный прием экстракта родиолы розовой улучшает параметры лейкоцитоза, иммунитета Т-клеток [Бочарова О.А., 1995], клоногенных свойств костного мозга [Удинцев С.Н., 1990].

Известные методы получения лекарственных препаратов Родиолы розовой предусматривают экстракцию биологически активных веществ спиртом с последующей переработкой. Эффективность настоек определяется растворимостью биологически активных веществ в спирте и особенностями технологии экстракции. Однако присутствие в препарате большого количества этанола может часто давать побочные явления. Поэтому для повышения эффективности препаратов необходим поиск новых способов переработки растительного сырья. Одним из них может быть метод мокрого размола и криогенной сушки. Получаемый при этом мелкодисперсный порошок с размером частиц менее 100 мкм [Щеголев А.А., 1993] обладает повышенной экстрактивной способностью и, следовательно, биодоступностью.

Задачей настоящей работы было разработать эффективную и удобную для потребителя лекарственную форму родиолы розовой и изучить ее адаптогенные свойства.

Материалы и методы.

Реологические свойства порошка родиолы розовой изучали с помощью прибора ВП-12А по методике [Вальтер М.Б., 1982].

Адаптогенные радиозащитные свойства препарата изучали на крысах линии Вистар массой 160−180 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.

Тонко измельченные таблетки вводили в желудок через зонд в виде 0,25% водной суспензии 1 раз в сутки ежедневно по 2 мл (0,12 мг салидрозида/кг массы тела животных) в течение 30 суток. В день облучения препарат вводили за 30−60 минут до процедуры. Указанная доза основана на данных острого и хронического эксперимента, в котором при 0,5 мг салидрозида /кг массы гибели животных не наблюдалось.

Крыс облучали 4 раза через 30 минут по 0,5 Гр (суммарная доза 2,0 Гр) с использованием цезиевой установки ИГУР-1.

В процессе исследований оценивали общее состояние экспериментальных животных, показатели периферической крови и клеточности костного мозга, состояние биохимических процессов, иммунологического статуса организма. Для оценки состояния гемопоэза в динамике экстремальных воздействий в периферической крови животных определяли содержание эритроцитов и лейкоцитов пробирочным методом с подсчетом в камере Горяева [Меньшиков В.В., 1987]. Результаты выражали соответственно системе СИ в терра на литр (Т/л)-для эритроцитов и в гига на литр (Г/л) — для лейкоцитов [Пипперт Г., 1980].

Гемоглобин определяли гемоглобинцианидным методом с помощью стандартных наборов (НПО «Биохимреактив»). Фотометрирование проводили на фотометре фотоэлектрическом КФК-3 при длине волны 540 нм. Концентрацию выражали в граммах на литр (г/л).

Подсчет ретикулоцитов проводили на мазках крови с применением в качестве красителя бриллианткрезилблау [Кост Е.А., 1995]. При этом определяли количество ретикулоцитов на 1000 эритроцитов под иммерсионным объективом (микроскоп БИОЛАМ ЛОМО С-12) и выражали в процентах.

Для подсчета лейкоцитарной формулы делали мазок периферической крови на предметном стекле, фиксировали его в течение 10 минут в метаноле, а затем окрашивали по Романовскому [Меньшиков В.В., 1987].

Клеточность костного мозга определяли пробирочным методом [Кост Е.А., 1995; Меньшиков В. В., 1987] с подсчетом в камере Горяева. Общее количество миелокариоцитов выражали в млн. клеток на 100 г веса животного.

Концентрацию аминокислот в плазме крови определяли на автоматическом анализаторе А-339М методом ионообменной хроматографии. В качестве внутреннего стандарта использовали норлейцин.

Обработку результатов проводили с использованием критериев Стыодента и Вилкоксона-Манна-Уитни в пакете статистических программ «Statistica v.6.0».

Результаты.

В связи с тем, что таблетки являются наиболее дешевой и удобной для употребления лекарственной формой, была поставлена задача разработать состав и технологию получения таблеток, содержащих порошок корневищ и корней родиолы розовой.

Исследования проводили с препаратом микронизированного порошка родиолы розовой, измельченного до размера частиц менее 100 мкм, стандартизированного по требованиям ГФ XI с. 364. Изучение его реологических свойств показало, что порошок обладает недостаточной сыпучестью (менее 0,30 г/с), что делает процесс прессования таблеток без предварительной грануляции практически невозможным.

В опытах исследовали влияние различных наполнителей (сахарная пудра, крахмал, аскорбиновая кислота), связующих веществ (растворы крахмального клейстера, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы), скользящих веществ (крахмал, тальк, стеарат кальция) на процесс таблетирования.

Установлено, что введение в состав таблеток 9% аскорбиновой кислоты и более 20% сахарной пудры позволяет получать с использованием промышленного оборудования таблетки, однородные по внешнему виду и стабильные при хранении в течение 2-х лет.

Указанные наполнители позволяют улучшить вкус препарата, а также расширить спектр его применения в качестве витаминосного и антиокислительного средстваусилить его кардиопротекторные свойства, учитывая способность аскорбиновой кислоты блокировать механизм свободнорадикального окисления холестерина — причину образования бляшек и зарастания артерий организма.

Много лет назад считалось, что большие дозы витамина С помогают в лечении рака и ослабляют побочное действие химиотерапии. Однако в 1985 году ученые известной американской клиники «Майо» показали, что избыток витамина С ухудшает результаты лечения всех злокачественных опухолей, и врачи стали избегать назначения аскорбиновой кислоты онкологическим больным во время проводимого курса терапии. Исследованиями американских ученых показано, что витамина С в опухолевых клетках даже больше, чем в нормальных. Это объясняется тем, что аскорбиновая кислота проникает в клетки по тем же каналам, что и глюкоза, а потребность в питании раковых клеток резко повышена. Поэтому высокие дозы аскорбиновой кислоты быстро приводят к ее накоплению в раковых клетках, блокируя действие противоопухолевых препаратов и радиотерапии.

Таким образом, в научной литературе принято, что продукты, богатые витаминами, и поливитамины безусловно полезны для онкологических больных, но следует избегать больших доз витамина С [Шлянкевич М., 2000]. Доза 50 мг аскорбиновой кислоты в составе таблеток признана нами рациональной.

Исходя из вышеизложенного, нами предложен состав таблеток «Сальвит», г: микронизированный порошок родиолы розовой- 0,25, аскорбиновая кислота -0,05, сахарная пудра — 0,15, вспомогательные вещества (крахмал, кальция стеарат) до получения таблетки массой 0,55 г. Также разработана технология получения таблеток, включающая грануляцию крахмальным клейстером, сушку, опудривание аскорбиновой кислотой, стеаратом кальция и таблетирование.

Из представленных в таблицах 50−53 данных следует, что в результате облучения в организме животных опытной и контрольной групп в течение первых трех суток происходит резкое изменение гематологических и биохимических показателей крови и клеточности костного мозга. В период от 3-х до 11 суток начинают происходить восстановительные процессы кроветворной ткани, клеточности костного мозга, скорость которых в опытной группе несколько выше, чем в контрольной. Со стороны периферических показателей красной крови статистически значимых различий в группах нет.

В костном мозге общая клеточность снижается на третьи сутки более значительно, чем в контроле, но к концу эксперимента она полностью восстанавливается в обеих группах. В периферической крови на 11-е сутки отмечается по отношению к контролю лейкоцитоз (достоверный), в то время как по отношению к исходу лейкоцитоз недостоверен. Нет различий между группами по содержанию в периферической крови различных лейкоцитов, однако на 11-е сутки количество сегментоядерных нейтрофилов в опытной группе выше исхода и контроля.

Таким образом, препарат, скорее всего, оказывает не протекторное, а стимулирующее репарацию действие, преимущественно клеток, участвующих в иммунной защите нейтрофилов (микрофаги) и лимфоцитов.

Уровень аминокислот в крови является важнейшим показателем эффективности белкового обмена. Представленные в таблице 53 данные свидетельствуют о снижении в первые 3−5 суток концентрации аминокислот в плазме, что может служить показателем активации синтеза белка и, как следствие, усиленного потребления аминокислот. Спустя 11 суток в контрольной группе животных концентрация аминокислот в плазме возрастает, что свидетельствует о катаболизме бежа, в то время как у животных, получавших родиолу, показатели нормализуются или остаются несколько сниженными, т. е. имеет место умеренная активация синтеза белка.

При многих токсических воздействиях важным проявлением патологии является снижение активности обменных процессов и, как следствие, снижение веса. В связи с этим в специальной серии опытов проводили изучение влияния препаратов родиолы розовой на белковый обмен животных. Средняя масса тела облученных крыс, получавших препараты родиолы, к 15-м суткам наблюдения составила 169,25±9,13 г в сравнении с контролем 157,33+10,34 г.

Этот факт также является доказательством адаптогенного действия родиолы розовой и препаратов на ее основе на неблагоприятные последствия облучения.

Наряду с изучением влияния препарата родиолы розовой на гематологические показатели, у облученных крыс проводили оценку некоторых показателей неспецифической резистентности организма, в частности: НСТ-тест (тест восстановления нитросинего тетразолия), PTMJI (реакция торможения миграции лейкоцитов), определение содержания лизоцима в сыворотке крови.

Данные, приведенные в таблице 50, свидетельствуют, что облучение в контрольной группе животных приводит не только к изменению количества сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови, но и сопровождается сдвигами в их фагоцитарной активности. Так, максимальное уменьшение их числа наблюдалось на пятые сутки после облучения, что характеризуется максимальным снижением НСТ-теста. На 11 сутки отмечалось повышение количества вышеуказанных клеток, повышение НСТ-теста. При последующем наблюдении на 15-е сутки вновь отмечено понижение фагоцитарной активности, из чего следует вывод, что в контрольной группе животных оба показателя характеризуются неустойчивостью и изменяются параллельно.

В опытах с назначением препарата родиолы розовой наблюдалось повышение активности фагоцитов крови. К концу эксперимента в опыте отмечалось снижение фагоцитарной активности клеток крови и снижение количества сегментоядерных нейтрофилов.

Введение

исследуемым животным препаратов, несмотря на изменение в периферической крови количества лимфоцитов, не влияет на способность последних секретировать лимфокины по PTMJI. При облучении животных наблюдается резкое повышение в крови лизоцима, которое постепенно снижается до нормы к концу эксперимента при введении препарата золотого корня. Показатель еще больше возрастает в период максимального снижения фагоцитарной активности клеток крови у животных контрольной группы, что можно рассматривать в качестве компенсаторной реакции.

Таким образом, можно предположить, что в результате облучения создаются условия для инфицирования организма микрофлорой кишечника, в то время как золотой корень повышает адаптогенные возможности специфической и неспецифической иммунной защиты организма, что косвенно подтверждает наличие бактерицидных свойств родиолы розовой [Патент РФ № 2 137 488].