Эффективность вакцинотерапии в комбинации с химиотерапией в лечении диссеминированной меланомы кожи

Актуальность проблемы.

У больных диссеминированной меланомой кожи наблюдается крайне плохой прогноз течения заболевания: до последнего времени ни один из вариантов лечения не показал свою эффективность в отношении увеличения общей продолжительности жизни у этой категории пациентов. Между тем, доля этих пациентов среди всех больных злокачественными новообразованиями стабильно увеличивается. В 2009 г. в России зарегистрировано 8013 новых больных меланомой кожи, [4] в то же время в 2010 заболело 8416 человек [8]. С 2004 по 2009 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 10% [4].

С 2004 но 2009 гг. заболеваемость меланомой кожи в России увеличилась на 8,8% у мужчин и на 2,5% у женщин, причем на Ш-1У стадии (местнораспространенная и диссеминированная меланома) заболевание выявляется у 28,6% [4]. Высокая запущенность означает, что среди выявленных пациентов значительная часть являются неизлечимыми или станут таковыми в ближайшее время (косвенно отражается показателем летальности на первом году наблюдения, который в 2009 году составил 14,4%) [4].

Исключительно плохой прогноз у больных с распространенными стадиями заболевания (медиана общей продолжительности жизни при диссеминированной меланоме колеблется около 12 мес., 5-ти летняя общая выживаемость не превышает 5−15% по разным источникам) и отсутствие эффективных методов лечения заставляют нас искать новые подходы к лечению этого заболевания. До сих пор наиболее распространенным вариантом лечения диссеминированой меланомы остается химиотерапия с включением в схему дакарбазина. В последнее время в мире появляются препараты, способные продлить жизнь больным диссеминированной меланомой, некоторые из которых имеют исключительно иммунный механизм действия (анти-СТЬА4, анти-РВ1), другие же блокируют продукты 8 мутантных генов (ВЯАР, МЕК). Эти препараты все еще не зарегистрированы для применения во многих странах, в том числе и в России, потому пока невозможно заявить об изменении стандарта лечения диссеминированной меланомы.

Помимо невысокой эффективности серьёзной проблемой является переносимость полихимиотерапии (ПХТ), которая часто оставляет желать лучшего. Высокая частота гематологических (Ш-1У степени) и негематологических нежелательных явлений нередко ограничивает возможности ее длительного применения. Поиск эффективного и хорошо переносимого лекарственного препарата для лечения больных злокачественными опухолями в отсутствие такового бесспорно является аргументом в пользу актуальности темы данной работы.

Исследуемый режим подразумевает воздействие на иммунную систему пациента: индукционная полихимиотерапия позволяет добиться стабилизации заболевания или эффекта у пациентов с относительно чувствительными к химиотерапии формами диссеминированной меланомы и медленным течением заболевания — т. е. выделить популяцию пациентов, у которых иммунотерапия может иметь эффектс другой стороны уменьшение опухолевой массы, высвобождение опухолевых антигенов и элиминация Т-регуляторных клеток — особой популяции Т-лимфоцитов, которые вместо того, что бы разрушать опухоль, напротив, защищают ее от всех попыток вызвать иммунитет против нее, также должны способствовать повышению эффективности иммунотерапии.

Иммунологический мониторинг линейных маркеров и состава • субпопуляций лимфоцитов периферической крови больных позволит уже более тонко выделить подгруппы пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от иммунотерапии.

Цель исследования Основная цель работы:

Улучшение результатов лечения и качества жизни больных диссеминированной меланомой кожи в результате использования вакцинотерапии в сочетании с химиотерапией по сравнению со стандартным режимом лечения Задачи:

1. Оценить выживаемость без прогрессирования в группах больных, получающих химиотерапию и иммунохимиотерапию.

2. Оценить фенотип иммунокомпетентных клеток (в том числе долю Т-регуляторных клеток) у больных распространенной меланомой кожи в процессе химиои химиоиммунотерапии.

3. Выявить группу больных, у которых на фоне комбинированного лечения возникает наиболее благоприятное сочетание для формирования иммунного ответа регуляторных и цитотоксических Т-клеток.

4. Проследить связь между изменением субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (в том числе снижением доли Т-регуляторных клеток), возникновением специфического иммунного ответа и развитием клинического ответа на лечение или большей продолжительностью жизни без прогрессирования.

5. Оценить качество жизни больных диссеминированной меланомой кожи, получающих химиоиммунотерапию и полихимиотерапию.

Научная новизна.

Впервые изучена комбинация специфической иммунотерапии вакцинами на основе аутологичных дендритных клеток и полихимотерапии по схеме СТ) у больных меланомой кожи, проведено сравнение их эффективности в отношении влияния на продолжительность жизни без прогрессирования в рандомизированном контролируемом исследованиивпервые изучена динамика маркеров фенотипа лимфоцитов периферической крови у больных на фоне иммунохимиотерапии и прослежена связь с эффектом лечения, продолжительностью жизни без прогрессированиявыделены клинические, биохимические и лабораторные характеристики больных, которые могут получить наибольшую пользу от иммунотерапии.

Научно-нрактическая значимость.

Определен безопасный и эффективный режим химиоиммунотерапии, который способен улучшить непосредственные клинические и иммунологические результаты лечения у больных диссеминированной меланомойопределены характеристики пациентов, среди которых целесообразно изучать эффективность иммунологических препаратов.

Апробация диссертационного материала.

Апробация работы состоялась на расширенной конференции Научно-исследовательского института клинического онкологии, Института экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического центра им. Н. Н. Блохина, кафедры онкологии лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова, лаборатории генной терапии Института биологии гена РАМН.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Некоторые положения были представлены на международных конгрессах: CIMT Annual Meeting Towards Next-Generation Cancer Immunotherapy 2012, Майнц, Германия, конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», 2011 г., 2012 г, Ежегодном съезде Европейского онкологического общества (ESMO Annual Meeting 2012, Вена, Австрия).

Структура и объем работы.

Выводы.

1. Выявлена и охарактеризована группа пациентов, у которых применение дендритноклеточной вакцины может иметь преимущества перед стандартной полихимиотерапией: у пациентов с минимальными проявлениями заболевания, медленным течением болезни, нормальными биохимическими показателями.

2. У больных со стабильным течением болезни без симптомов нет преимуществ от продолжения полихимиотерапии: выживаемость без прогрессирования в группе полихимиотерапии составила 21,1 нед. (95% ДИ 17,9−24,4), а в группе дендритноклеточной вакцины — 36,1 нед. (95% ДИ 19,7−52,6).

3. Анализ иммунофенотипа лимфоцитов периферической крови не выявил сколько-нибудь значимой роли регуляторных клеток С04+С025ЫС0127,™/" у больных диссеминированнои меланомои в отношении влияния на течение болезни.

4. Исходно высокий уровень активированных Т-хелперов СИ4+СВ25+ и его повышение в процессе лечения является благоприятным прогностическим фактором ответа на лечение: отношение рисков составило 0,22 (95% ДИ от 0,08 до 0,63) в пользу прогрессирования при снижении СБ4+СЭ25+ на 10% и более.

5. Исходно повышенный уровень маркера Б100 и его повышение в процессе лечения является фактором неблагоприятного прогноза в отношении успеха лечения (как иммуно-, так и химиотерапии): у больных с повышенным уровнем 8100 достоверно быстрее наступает прогрессирование заболевания на фоне лечения (Р <0,05).

6. У пациентов, получающих иммунотерапию дендритноклеточной вакциной, показатели качества жизни (физические функции, социальная активность, утомляемость, одышка) достоверно лучше, чем у пациентов продолжающих полихимиотерапию (Р < 0,05 для всех сравнений).