Клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV-HIV-коинфекции

Актуальность темы

В последние 10 лет HGV-инфекция становится ведущей среди всех вирусных гепатитов в виду высокой частоты хронизации, возможных исходов: в циррози гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) (Ивашкин В.Т., 1997; Сологуб Т. В., 1997; Соринсон С. Н., 1998; Блохина Н. П., 2002; Еналеева Д. Ш., Фазылов В. Х., Созинов A.C., 2003 и др.).

По данным многочисленных авторов частота инфицированности HCV-инфекцией превышает 3% населения планеты, представляет собой вирусную пандемию и 4−5 раз превышает число инфицированных вирусом HIV (Бобко-ва М.Р., 2002; Lavanchy D., Memahon В., 2000; Rondot-Thoraval F., 2000). Хотя пути трансмиссии обоих вирусов одинаковы, процент одновременного инфицирования вирусами HCV и HIV колеблется значительно от 15 до 90% в зависимости от пути инфицирования. Наиболее высокие проценты коинфи-цирования регистрируются при парентеральном пути заражения у потребителей инъекционных наркотиков (Шахгильдян И.В., 2003;: Кравченко A.B., 2003; Покровский В. В-,.2004).

Клинический спектр вирусного гепатита С гетерогенный, часто включает асимптомные и субклинические формы болезни. Однако, при наличии неблагоприятных кофакторов в виде ВИЧинфекции, течение болезни может приобретать более агрессивный характер. Установлено, что коинфицирова-ние вирусами HCV и ШУ в-значительной степени утяжеляет течение вирусного гепатита С и ускоряет процессы, фиброзирования печени и развития цирроза (AlloryY., 2000; Winnock. M-, 2004 и др.). В типичном случае длительность течения HCV-инфекции достигает 30 лет и более, в то время как у больных коинфекцией с ВИЧ этот срок сокращается более чем в 2 раза (Soriano V., 2002; Gregory Dore, Joe Sasadeusz, 2005). Согласно данным испанских исследователей, риск исхода хронического гепатита С в цирроз у пациентов со смешанной-инфекцией был в 3,5 раза выше, чем у больных с моноинфекцией HCV (Soto В., Sanchez-Quijano A., Rodrigo L. et al., 1997). В исследованиях Di Martino и др. (2002) у больных циррозом печени, инфицированных HCV и HIV, был выше риск декомпенсации и смерти, чем у ВИЧ-негативных пациентов.

Влияние HCV на течение ВИЧ-инфекции до настоящего времени является дискутабельным- (Кравченко A.B., 2002).Отдельные авторы полагают, что наличие хронического гепатита С не отражается отрицательно на. течении ВИЧ-инфекции (Zilberberg Н., Stanislas Pol, Valerie Thiers et al., 2000). Вместе, с тем большинство исследователей считают, что частота развития. СПИДа и: летального исхода, обусловленного так называемыми «СПИД-индикаторными» заболеваниями, существенно выше у лиц со смешанной инфекцией (Hayashi N., Mita Е., 1999; Piroth L., Duong M., Qnantin С. et al., 1998; Маурицио Боначини, 2004). Более того, у больных смешанной инфекцией увеличение числа СБ4-лимфоцитов после начала высокоактивной ан-тиретровирусной терапии менее значимо, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией (GreubG., Lebergerber В., Battegay М: et al., 2000). Вирусные*гепатиты также влияют на течение ВИЧ-инфекции, приводя в частности, к уменьшению1 количества Т-хелперов/индукторов (Кожевникова Г. М!, Ющук Н. Д., 1998; Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. и др.,.2001). Иммуно-супрессия, связанная с ВИЧ-инфекцией не может не сказываться на течение и клинические проявления HCV-инфекции. Точно также состояние печени не может не отражаться на функциональных показателях иммунитета и эффективности лечения ВИЧ-инфекции (Бобкова М.Р., 2002; Волчкова Е. В., 2004).

Многими учеными доказано, что в формировании различных вариантов течения и исходов HCV инфекции важная роль принадлежит состоянию иммунной системы пациента. Однако до настоящего времени нет единого мнения о механизмах специфического иммунного ответа не только при коин-фекции, но и моноинфекции HCV. Следует отметить, что существуют некоторые противоречия в вопросах, связанных с корреляцией спектра. антител, и определением стадии или прогноза заболевания.

Выше изложенное послужило основанием для выполнения настоящей работы.

Цель исследования — выявление клинико-биохимических и иммунологических особенностей течения хронического вирусного гепатита С при HCVмонои HCV-HIV-коинфекции.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-биохимические особенности течения — хронического вирусного гепатита С при HCVмоно и HCV-HIV-коинфекции.

2. Изучить диагностическую значимость анти-HCV антител различной специфичности IgM и IgG классов в динамике при HCV-моно и 1ICV-HIVкоинфекции у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3. Проанализировать значимость использования количественных показателей спектра анти-HCV IgG как циркулирующих в свободном, так и в связанном (в форме циркулирующих иммунных комплексов) — виде для диагностики и оценки состояния гуморального иммунитета больных хроническим вирусным гепатитом С.

Научная новизна. Впервые на основе расширенного спектра методов определения специфических анти-HCV IgM и IgG антител даны сравнительные характеристики клинико-биохимических и иммунологических показателей в периоды обострениями ремиссии у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Доказанашозможность у больных хроническим вирусным гепатитом С при HCV-HIV коинфицировании формирования ремиссии, процесса только на основании клинико-биохимических показателей, при сохранении иммунологической активности.

Впервые использована модификация метода иммуноблотинга для количественной оценки уровня специфических анти-HCV IgM и IgG антител как в свободном виде, так и в виде специфических циркулирующих иммунных комплексов.

На основании современных иммунологических методик охарактеризовано состояние гуморального иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С в динамике заболевания. Доказано длительное сохранение функционального полноценного гуморального иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С при моноинфицировании.

Впервые даны качественные и: количественные характеристики состояния гуморального иммунитета к различным антигенам вируса гепатита С при HIV-формируемом иммунодефиците.

Практическая значимость. Апробированы и внедрены комплексные клинико-биохимические и иммунологические методики оценки фаз обострения и ремиссии у больных хроническим вирусным гепатитом С при HCV-монои HCV-HIV-коинфицировании.

Модифицированы и рекомендованы к практическому применению, ме—тоды количественной оценки уровня специфических анти-HCV антител на основе использования иммуноблотинга третьего поколения.

Оценены иммуногенность (способность к выработке специфических: антител) и антигенность (способность взаимодействовать со специфическимиантителами: с формированием циркулирующих иммунных комплексов) основных структурных и неструктурных антигенов вируса гепатита С.

Доказаны высокие: иммуногенные и антигенные потенции у coreи NS3″ антигенов вируса гепатита С.

Доказана возможность ошибочной оценки, в диагностике фаз обострения на фоне иммунодефицита у больных хроническим вирусным гепатитом С при HCV-HIV-коинфицировании.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-лабораторные сдвиги при хроническом вирусном гепатите С в периоды обострений однотипны в группах HCV-моно и HCV-HIV-коинфицированных больных и характеризуются признаками поражения гепа-тоцитов на фоне стимуляции образования IgM и IgG классов антител ко всем изучаемым структурным и неструктурным антигенам вириона.

2. Клинико-биохимическая ремиссия хронического вирусного гепатита С часто, особенно в группах с длительным течением заболевания и у НСУ-НГУ-коинфицированных больных, формировалась без развития сопутствующей иммунологической ремиссии.

3. Модифицированные методы количественного учета выраженности реакций иммуноблотинга позволили охарактеризовать не только степень им-муногенности отдельных белковых компонентов вируса гепатита С, но и .их активность в формировании специфических циркулирующих иммунных комплексов.

4. Развитие иммунодефицита у больных хроническим вирусным гепатитом С при НСУ-ШУ-коинфицировании сочетается с подавлением иммунного ответа^ проявляющегося: не только в способности к образованию сывороточных антител, но и участию последних в образовании циркулирующих, иммунных комплексов.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в: практическую деятельность гепатологического отделения Городской инфекционной клинической больницы г. КазаниРЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ, в учебном процессе кафедры инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии ФА 3 и СР.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и. обсуждены на: V Российской научно-практической конференции: Гепатит В-. С и Д (Москва, 2003), на Ш съезде иммунологов-и аллергологов СНГ (Сочи, 2000), УШ съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (С-Петербург, 2002)-Научно-практической конференции с международным участием по инфекционным болезням (Харьков, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ.

Выводы.

1. Клинико-лабораторные сдвиги в период обострения хронического вирусного гепатита С не различались по выраженности в группах HCV-моноинфицированных и HCV-HTV-коинфицированных больных (до стадии развития иммунодефицита).

2. Иммунологически период обострения хронического вирусного гепатита С, сопровождающийся репликацией вируса и высокой частотой анти-HCV IgM антительного ответа, характеризовался кроме того, стимуляцией IgG гуморального иммунного ответа в основном на неструктурные белки вируса. — '.

3. Клинико-биохимическая ремиссия часто, особенно в группе HCV-HIV-коинфицированных больных, не сопровождалась соответствующей иммунологической ремиссией. •.

4. Хроническое течение вирусного гепатита С длительное время не приводит, к снижению выраженности гуморального иммунного ответа.

5. Количественные характеристики уровня образования специфических анти-HCV сывороточных антител класса IgG свидетельствовали о том, что неструктурный NS3 и core вирусные белки обладали наибольшей имму-ногенностью. ••.

6. Специфические анти-HCV антитела класса IgG образуют с антигенами вируса иммунные комплексы, циркулирующие в крови, что может иметь патогенетическое значение во взаимоотношении хозяин — вирус.

7. Формирование специфических анти-HCV циркулирующих иммунных комплексов не нарушается даже при снижении уровня сывороточных анти-HCV антител.

8. Развитие иммунодефицита у больных хронического вирусного гепатита С при HCV-HIV-коинфицировании сочетается с подавлением иммунного ответа, проявляющегося не только в способности к образованию сывороточных антител, но и участию последних в образовании циркулирующих иммунных комплексов.

Практические рекомендации.

1. Фазу обострения хронического вирусного гепатита С от острого вирусного гепатита С отличает высокая частота обнаружения специфических 1§ 0 антител к неструктурным белкам вируса.

2. У больных хроническим вирусным гепатитом С при НСУ-ШУ коин-фекции фазу ремиссии следует оценивать преимущественно по клинико-биохимическим признакам.

3. Количественное определение анти-№ 3, -N84 иN85 специфических антител, циркулирующих как в свободном, так и в связанном виде в ЦИК, способно достаточно точно охарактеризовать состояние гуморального иммунитета больных хроническим вирусным гепатитом С. -. •.