Экспрессия HER-2/neu и применение герцептина при раке молочной железы

Актуальность темы

.

Белок HER-2 является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Рак молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 обычно характеризуется резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением рецепторов эстрогенов в опухоли. Так же показана меньшая чувствительность HER-2+ опухолей к цитостатической терапии (химиотерапия, эндокринотерапия). В результате — опухоли с HER-2+ статусом имеют более агрессивное течение, резистентность к проводимой терапии и снижение общей и безрецидивной выживаемости даже при ранней стадии болезни.

В клинической практике успешно используется Герцептин (Трастузу-маб) — рекомбинантное гуманизированное анти-р185нвк" 2 моноклональное антитело, которое высоко избирательно связывается с внеклеточным доменом рецептора HER-2/neu. Показано, что при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток человека, которые имеют гиперэкспрессию HER-2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия, Герцептин способен вызывать выраженную реакцию антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки, с гиперэкспрессией HER-2. Для Герцептина показана также антиангиогенная активность. Герцептин зарегистрирован для клинического применения в России, США и других странах мира.

Установлено, что Герцептин эффективен при самостоятельном применении. Однако наиболее впечатляющими являются результаты его клинического применения в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Показана высокая эффективность комбинации Герцептина с Паклитакселом, Доце-такселом при местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы. Между тем, некоторые новые высокоэффективные режимы химиотерапии и эндокринотерапии в комбинации с Герцептином пока не изучены. Проблемой является комбинация Герцептина с Доксорубицином, который широко применяется при лечении метастатического рака молочной железы и в адъювантных режимах после операции. Комбинация Герцептина с Доксорубицином повышает риск развития тяжелой сердечной недостаточности. В связи с этим необходимой представляется разработка новых лечебных режимов химиотерапии без использования антрациклинов для лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

С учетом доказанной высокой эффективности Герцептина при диссе-минированном раке молочной железы оправданным является изучение эффективности и безопасности Герцептина в адъювантном режиме при ранних стадиях инвазивного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

К настоящему времени не опубликованы исследования по изучению влияния Герцептина на иммунологические показатели.

Цели и задачи исследования.

Цели исследования.

Дать анализ эффективности применения Герцептина в адъювантной терапии и при метастазах у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Изучить побочные эффекты Герцептина при самостоятельном использовании и в комбинации с цитостатическими препаратами. Определить влияние Герцептина на иммунологические показатели у больных раком молочной железы.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность Герцептина после завершения стандартной адъювантной терапии у больных I-IIIA стадиями рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

2. Разработать новые режимы I-II линии химиотерапии в сочетании с Герцептином для лечения больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

3. Дать анализ побочных эффектов Герцептина при его длительном самостоятельном применении, а также комбинации Герцептина с различными режимами химиотерапии.

4. Изучить влияние Герцептина на иммунологические показатели у больных ранними стадиями инвазивного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые проведен анализ эффективности и безопасности применения Герцептина в течение 12−24 мес. в дополнение к стандартному адъювантному лечению у больных I-IIIA стадиями рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Разработаны новые эффективные режимы комбинации Герцептина с химиотерапией, без включения антрациклинов, при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Впервые изучено влияние Герцептина не иммунологические показатели у больных ранними стадиями инвазивного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.

выводы.

1. При раке молочной железы I-IIIA стадии гиперэкспрессия HER-2 («3+» при иммуногистохимическом определении или «2+» и FISH*) отмечена у 19% больных (анализ 1897 случаев).

2. Среди больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 гистологический вариант опухоли соответствовал инфильтративному прото-ковому раку в 87% случаев- 60,8% больных имели метастазы в регионарные лимфатические узлы- 60,7% больных — отсутствие гормональных рецепторов.

3. В сравнительном исследовании по изучению эффективности Герцептина в дополнение к химиотерапии, лучевой терапии, эндокринотерапии после операции (102 больных) установлено, что терапия Герцептином в течение > 1 года после завершения адъювантного лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 снижает риск развития отдаленных метастазов на 68% (HR=0,32, ДИ 95%, 0.11−0.94, р=0.039). 2-летняя безрецидивная выживаемость при лечении Герцептином составила 91,8% по сравнению с группой наблюдения (78%).

4. Первая инфузия Герцептина в 22,9% случаев сопровождалась развитием инфузионной реакции I-II ст, которая легко купируется и не препятствует дальнейшему лечению, другие побочные эффекты были минимальными (неврологические расстройства, изменение ногтей).

5. Терапия Герцептином после завершения адъювантного лечения (химиотерапия с включением антрациклинов) не сопровождалась развитием III-IV степени кардиологической токсичности, бессимптомное снижение ФВЛЖ выявлено только у 1 больной.

6. Эффективность химиотерапии, не содержащей антрациклины, Винорельбин + Гемцитабин, Винорельбин + Капецитабин в комбинации с Герцептином в I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 составляет 79,9% (полная ремиссия — 13,3%, частичная ремиссия — 40,0%, длительная стабилизация > 6 мес. — 26,6%) Медиана длительности эффекта 11+ мес. Признаков кардиотоксичности не отмечено.

7. Эффективность химиотерапии, не содержащей антрациклины, Гемцитабин + Винорельбин, Паклитаксел + Карбоплатин, Винорельбин + Капецитабин в комбинации с Герцептином во II линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 составляет 61,4% (полная ремиссия — 7,7%, частичная ремиссия — 30,7%, длительная стабилизация > 6 мес. — 23%). Медиана длительности эффекта — 8,8+ мес. Признаков кардиотоксичности не отмечено.

8. Эффективность комбинации Эпирубицин + Циклофосфан + Герцептин в I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 составила 88,8%, при медиане длительности эффекта 9,3+ мес., однако в 22,2% случаев лечение сопровождалось бессимптомным снижением ФВЛЖ.

9. Установлено, что Герцептин оказывает влияние на противоопухолевый иммунитет, он уменьшает количество Т — регуляторных клеток — супрес-соров с фенотипом CD4+/CD25+.